纤维化范文

导语：如何才能写好一篇纤维化，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

篇1

肺纤维化就是肺组织瘢痕累累，肺泡逐渐被纤维性物质所取代，导致肺组织变硬、变厚，肺脏交换氧气进入血液的能力逐步丧失；患者不同程度地缺氧而出现呼吸困难，病情反复发作，咳咳喘喘，痛苦不堪，直至呼吸功能衰竭而死亡。其属于弥漫性肺间质疾病（简称肺间质病）范畴。如果把肺比喻一块海绵的话，氧气就是水。健康人的肺就像干净的优质海绵，有很好的吸水功能，这时的呼吸是正常的。而如果海绵里吸进了胶水，海绵就会随着胶水的凝固而变硬，此时的胶水就像肺部组织上沉积的纤维化物质，导致了呼吸困难的症状出现。

肺纤维化包括特发性和继发性两类。所谓特发性肺纤维化就是找不到病因的肺纤维化，占所有肺纤维化患者的65%，多见于40～60岁的中老年人。继发性肺纤维化包括炎症后肺纤维化、药物相关性肺纤维化、放射性肺纤维化、职业环境相关性肺纤维化以及风湿免疫性疾病导致的肺纤维化，尤其是风湿免疫性疾病导致的肺纤维化临床较常见，其中系统性硬皮病肺纤维化发生率可高达90%。

2.肺纤维化的原因

导致肺纤维化的原因很多，常见的有环境、职业、物理和化学因素等，例如石棉、矿物粉尘，化疗药物，放射损伤，有害气体吸入等。接触鸽粪、动物皮毛、发霉枯草等引起的外源性过敏性肺泡炎，也可导致肺纤维化。一些风湿免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、硬皮病等均可伴发肺纤维化。

3.肺纤维化须预防继发感染

目前西医治疗特发性肺纤维化以肾上腺皮质激素及免疫抑制剂药为主，效果不甚理想且副作用明显。此外，长期应用皮质激素可使肌体免疫力下降，使隐匿感染灶播散或诱发新的感染，而严重的继发感染又是肺纤维化致死的重要原因。近年来，一些医学专家发现中药在改善肺纤维化症状、控制病情等方面具有明确的效果，给广大患者带来了康复的希望。

4.饮食调理

肺纤维化患者的饮食要清淡、易消化，以流质或半流质为主，多吃瓜果蔬菜，多饮水，避免食用酸、麻、油炸的食物及蛋、鱼、虾等易诱发哮喘的食物。少食多餐，增加营养，提高免疫力。不吃富含脂肪的食物，如肥肉、冰淇淋等。肺纤维化的患者大多为阳虚体质，应适当吃些温补阳气的食物。《本草纲目》引《风土记》里主张：“以葱、蒜、韭、蓼、蒿、芥等辛嫩之菜，杂和而食。”除了蓼、蒿等野菜现已较少食用外，韭、蒜、葱可谓是养阳的佳蔬良药，但食用时应适度。

5.肺纤维化的诊治

该病的加重往往无诱因，而是疾病本身发展的结果，所以应关注它的早期症状，及早处理和干预，避免疾病发展。

该病最早期的症状是活动后气短。但多数病人早期没有不适，很多患者是在胸部X线或CT检查中无意被发现的。有些病人表现为逐渐加重的呼吸困难，占84%～100%。还有些病人可有咳嗽症状，一般为干咳、无痰，甚或食欲减退、体重下降、浑身乏力等；早期X线胸片可能基本正常，中晚期可出现两肺中下叶弥散性网状或结节状阴影。肺功能表现为进行性限制性通气功能障碍和弥散量减少。该病没有独自的、特异性的症状，很容易误诊，需要医生和患者提高警惕。

开胸或支气管活体组织检查是明确诊断该病的主要方法。患者不要对肺活体组织检查盲目恐惧，其只是在胸部开一个3～5厘米的小切口，取一小块肺组织进行检查，对有些病人的诊断确有决定性意义。

治疗肺纤维化，糖皮质激素是首选。免疫抑制剂的副作用较大，只适用于糖皮质激素效果不佳或联合糖皮质激素应用者。乙酰半胱氨酸对改善患者的肺活量也有作用。这些都是为了抑制肺纤维化的进展过程。对症治疗还有氧疗和抗感染等方法。

篇2

关键词：肌成纤维细胞 肺纤维化 成纤维细胞

PF早期病理特点为弥漫性肺泡炎，后期大量FB病理性增殖转型及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM） 进行性异常积聚，肺泡结构重塑。肌成纤维细胞最早由Gabbiani[1]等在组织损伤修复的研究中发现并命名，超微结构和生理功能介于平滑肌细胞和成纤维细胞之间。肺纤维化因致病因素众多，缺乏有效防治手段，针对其发病机制的研究一直是国内外研究的热点。本文主要就MF的特征及其在纤维化病理进程中的作用一综述， 进一步探讨可能发病机制，从而为PF的治疗提供新思路。

一 、肌成纤维细胞的特征

随着对肌成纤维细胞的研究深入，Sappino [2]等发现，肌成纤维细胞存在于多种正常或病理组织中，形态学特征相似，表达多种间质性标志物和胶原产物。

1.1形态学特征 FB具有嗜酸性或者嗜双色性，通常呈梭形或者星形，细胞核凝缩、常呈锯齿状，染色质散在分布、呈颗粒状，核仁一般较明显。

1.2超微结构特征 主要包括三个超微结构特征：（1）应力纤维是最主要的收缩结构，由β-/γ-肌动蛋白或α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）组成。（2）纤维连接复合体，由黏着斑蛋白、桩蛋白、张力蛋白等构成，为肌成纤维细胞特有结构，是肌成纤维细胞与细胞外基质联系和相互作用的结构基础。（3）细胞连接，如缝隙连接等，对组织收缩具有重要作用。

1.3免疫组织化学染色 α-SMA 免疫组织化学染色最早在2002年由Tomasek[3] 等提出，是鉴定肌成纤维细胞普遍认可的形态学方法。荧光显微镜或激光共聚焦扫描显微镜下进行观察，阳性信号于细胞质内呈细丝状排列。

二、 成纤维细胞分化为肌成纤维细胞

Vancheri[ 4]等的体外实验证实了TGF-β1、 IL4、 IL13和缓激肽等可诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，最为关键的是TGF-β1，它是目前认为的致纤维化作用最强的细胞因子之一，通过与相应受体结合，刺激成纤维细胞增殖并诱导其向MF转化。Hashimoto[5]等通过体外实验发现，TGF-β1诱导人类肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化呈明显的剂量依赖性。TGF-β1可能主要通过JNK 途径完成上述调节过程，即刺激人类肺成纤维细胞c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-NH2-Terminal kinase，JNK）和细胞外信号调节蛋白激酶发生磷酸化。Kuang[6]等的小鼠实验通过荧光蛋白的标记成功检测到α-SMA的表达，从另一个方面也有力证实了肌成纤维细胞可以由体内肺成纤维细胞转化而来。

对损伤修复的研究表明，机械性张力、细胞外基质和细胞因子3个因素共同影响着肌成纤维细胞的分化。第一，损伤后结缔组织所承受的机械性张力或者炎症反应引起结缔组织微环境的改变，成纤维细胞沿损伤周边区局部聚集并转化为原始肌成纤维细胞。原始肌成纤维细胞的特征性结构为应力纤维，由成熟黏着斑和由β-/γ-肌动蛋白构成。第二，通过机械性张力、细胞外基质和细胞因子共同作用，α-SMA 黏集到应力纤维上，原始肌成纤维细胞最终转变为分化型肌成纤维细胞。Choe等[7] 的气道三维模型实验证实在没有炎症参与的状态下，低强度动态张力可导致的肌成纤维细胞分化增加。人体的肺是一个弹性器官， 为了维持生理性呼吸功能，胸廓扩张对肺组织有一个持续的牵拉作用，这种张力持续作用于肺内成纤维细胞。肺纤维化进程中，多种因素的共同影响，尤其是大量细胞因子的刺激作用，会使FB 不断地增殖和转型为MF。成纤维细胞向肌成纤维细胞的具体转化机制还有待进一步研究证实。

三、肌成纤维细胞在肺纤维化中的作用

3-1 肺泡上皮损伤 上皮损伤是PF纤维形成及间质细胞增殖的核心。PF 患者的许多区域肺泡上皮灶性脱落，破坏了肺泡上皮完整性。Waghray[8]等从PF病人肺脏中分离出成纤维细胞，并和小气道上皮细胞进行共培养研究，使用TGF-β1单独刺激成纤维细胞，使其表达α-SMA，而且会分泌H2O2，可以使在其上层的小气道上皮细胞发生死亡。这些结果表明肺肌成纤维细胞与肺泡上皮细胞的损伤密切相关。

3-2 细胞外基质的异常沉积 通过分析PF 患者的肺成纤维细胞， 肌成纤维细胞在PF 来源的肺成纤维细胞占多数。实验表明，用博来霉素处理大鼠肺脏1-2周后，可以观察到肌成纤维细胞表达的前胶原mRNA水平达到一个高峰。研究还发现，肌成纤维细胞会表达金属蛋白酶组织抑制剂（tissue ihhibitor of metalloproteinase，TIMP）等。高表达的TIMP一方面能够抑制胶原纤维的降解，造成一种胶原不能被降解的微环境；另一方面能够降解基底膜， 有利于间质的成纤维细胞从基底膜缺损处向肺泡腔的迁移，这些都造成了细胞外基质的异常沉积。

3-3 加重炎症反应 肌成纤维细胞可分泌TGF-β1、单核细胞趋化因子（MCP-1）等多种细胞因子，这些细胞因子也都是炎性介质。在肺纤维化进程中，肌成纤维细胞分泌的这些细胞因子通过促进炎性细胞聚集， 强化炎症程度，形成一个正反馈的炎症反应机制。致纤维化因子TGF-β1等的高水平表达促使这些炎症反应持续存在、肺泡上皮细胞损坏增加， 贯穿于纤维化病程的整个进程之中。

3-4 降低肺的顺应性 收缩特性是肺肌成纤维细胞另一个重要特征。MF除表达成纤维细胞标志物-成纤维细胞特异蛋白之外， 还特异性表达α-SMA。研究发现稳定转染cDNA 的3T3成纤维细胞比没有转染的或者转染心肌或胞浆肌动蛋白的成纤维细胞收缩性更强， 进一步表明肌成纤维细胞收缩性的这种特性与其α-SMA的表达有关。肌成纤维细胞通过改变纤维化肺组织收缩特性，使肺顺应性下降， 临床表现为限制性呼吸困难。

四、 结语

肺纤维化是由多种原因引起弥漫性肺部炎性疾病的共同结局，临床病理特征为肺泡上皮损伤、ECM 过度沉积及肌成纤维细胞聚集。PF时， 肌成纤维细胞持续增殖，产生大量胶原纤维，造成细胞外基质的异常沉积；分泌多种炎性介质加重肺泡上皮损伤；收缩特性使肺顺应性下降。随着MF数目的增加，肺部逐渐形成成纤维灶，并且逐渐取代正常的肺组织结构，进而触发PF。到目前为止对肺纤维化的研究显示肌成纤维细胞对纤维化进程影响的程度还有待进一步评估。随着对肌成纤维细胞研究的不断深入，对肺纤维化发病机制的认识和治疗靶点的寻找也有了一些积极的进展。希望目前关于肌成纤维细胞在肺纤维化进程中的研究，可以发现相应治疗靶点，从而逆转或减缓纤维化过程、重建正常的损伤修复机能。

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关键词：腹膜后纤维化；诊断；护理

腹膜后纤维化（Retroperitoneal fibrosis，RPF）是以腹膜后纤维组织增生并导致腹膜后广泛纤维化为特征，是输尿管及临近大血管周围纤维组织大量增生的一种疾病，发病率为1/20万，多发于40～60岁，男女比例为2:1[1]。由于此病早期症状不明显，不易发现，还容易造成误诊，死亡率较高。文章通过对12例腹膜后纤维化患者进行临床治疗护理分析，提高对腹膜后纤维化的认识，加强早期诊断、治疗、护理。现报告如下。

1 临床资料

1.1  一般资料：选取2009年1月～2009年12月12例患者，其中，男8例，女4例，年龄12～75岁，平均（55±3.16）岁。从症状出现到确诊时间为0.3～14个月。肾动脉狭窄患者2例，肾后性衰竭患者2例，输尿管梗阻患者4例，肾积水患者4例；特发性腹膜后纤维化患者9例，继发性腹膜后纤维化患者3例；血清肌酐增高患者4例，血沉到35～120 mm/h患者8例。

1.2  临床表现：高血压6例，贫血3例，尿毒症2例，合并消化道恶性肿瘤2例，腹水1例，腰背痛9例，腹痛6例，下肢水肿4例，外伤后合并肠梗阻2例，厌食、恶心、呕吐4例。

2 结果

12例患者中手术治疗9例，其中输尿管单纯松解3例，回肠代输尿管2例，放置双J管内引流2例，自体肾移植2例；皮质激素治疗3例，12例患者血沉在12～35 d治疗后降至正常。术后随访0.5～10年，8例患者治疗后肾功能恢复正常，2例患者于术后1～20个月死于尿毒症，1例患者死于恶性肿瘤，1例患者死于急性心肌梗死，死亡率为33.33%，存活率为66.67%。

3 护理

3.1  心理护理：由于本病早期无特异症状和体征，在临床上导致延误诊治，增加患者的心理负担并产生恐惧。为减轻患者的忧郁，首先要为患者提供宽敞、舒适、安静的修养环境。护理人员在与患者交往过程中影响患者的感受认识，积极加强护患沟通，调动其主观能动性；从患者的实际出发，合理安排其生活制度。鼓励患者适当活动，增强患者战胜疾病的信心。适当的娱乐、阅读等可分散患者对疾病的注意力。

3.2  临床用药的护理：严格执行用药原则，执行三查七对一注意，做到明确医嘱。

3.2.1 胃肠道的护理：针对本研究药物治疗采用的是糖皮质激素泼尼松龙，这药物不仅能够大大的刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，同时抑制胃黏膜的分泌，从而在很大程度上削弱了胃肠黏膜的抵抗力，进而产生不良反应，通过晚间口服奥美啦唑片可抑制胃酸的形成，从而消除不良反应。

3.2.2 高血压的护理：由于长期应用糖皮质激素，从而导致水、钠滞留，进而引发肝脏合成血管紧张素原的增加和去甲肾上腺素对血管的收缩能力增加，这样就会导致患者出现不同程度的动脉硬化以及肾小动脉硬化症状，即高血压。所以要加强基础护理，保证测血压2次/d，保持室内安静，对于夜间不易入睡的患者可适当使用小剂量镇静剂助其入睡[2]。

3.2.3 防止肾上腺危象的护理：患者由于长期大量应用激素，导致血中药物含量增加，可引发肾上腺皮质萎缩和机能不全。所以服药的过程中在按时按量服用药物的同时，在激素减量阶段，要高度警惕肾上腺危象的发生，严密观察患者的体温、血压、病情变化，要求患者多卧床休息，不要从事体力劳动，不要有情绪的变化。

3.3  术前、术后护理：手术前要加强营养，做好术前宣教及心理护理，保证休息，多饮水，积极观察药物治疗效果，应定期做好尿常规、泌尿系造影以观察效果，同时观察药物的肝肾损害。术后认真及时观察患者的血压和脉搏，警惕内出血[3]；观察健侧肾功能，观察术后出血，及时止痛，做好伤口的预防感染。

3.4  饮食护理：按照医嘱规定饮食或定量饮食，餐次安排合理，少量多餐，平衡膳食，以清淡、易消化食物为主。食物选择多样化，应以低盐低脂低为主，少食辛辣刺激性食品，及时补充水分。饮食避免进食虾、螃蟹类食品。提倡高纤维饮食。

3.5  出院指导：做好患者在院外的健康教育，恢复后2～3个月内，不参加体力劳动，告知患者按时服药和定期复查的重要性，在医生的指导下服药。预防皮肤及呼吸道疾病。养成良好的生活习惯，保持乐观的心态，锻炼要循序渐进，逐渐增加体质，提高身体抵抗力[4]。

4 参考文献

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[2] 潘卫东,赵荣国,秦明伟,等.腹膜后纤维化的临床及影像学表现[J].中华放射学杂志,2005,39(9):974.

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CTGF是新近发现的一组对成纤维细胞、表皮细胞的生长具有调节作用的多肽因子，其具有趋化细胞，促细胞粘附，增生和细胞外基质（ECM）合成作用，与肝纤维化的发生、发展具有十分密切的关系。本文就CTGF近年来的相关研究进展与肝纤维化的关系作一综述。

1CTGF的情况

CTGF是一种富含胱氨酸的分泌多肽，分子量为36kD（非还原型）-38kD（还原型），由349个氨基酸组成。人类的CTGF（hCTGF）基因定位于染色体的6q23.1，含有5个外显子和4个内含子，CTGFmRNA半衰期很短（10-15min）。其中外显子与蛋白质的解码、表达有关[4]。CTGF最初是由bradham于1991年从培养的人脐静脉内皮细胞分离出来的[5]。后来在各种成纤维细胞、内皮细胞、软骨细胞、癌细胞及平滑肌细胞中检测到。Chen等应用免疫荧光及Western杂交技术证实CTGF由细胞高尔基体分泌，在内涵体中降解[6]。CTGF可以与相应的受体结合，从而发挥其生物学活性。

2CTGF的生物学活性

CTGF属于即刻早期基因，此基因和肾、肺、肝、动脉粥样硬化、皮肤瘢痕等出现纤维化等情况有很大的关系。

2.1促进细胞增殖，合成胶原CTGF能增加培养的NRK成纤维细胞胶原Ⅰ粘连蛋白和25-inteyeinmRNA水平。CTGF不能诱导NRK成纤维细胞悬浮生长，却CTGF通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶p27kipi引起pRb超磷酸化，释放可调控cyclin A基因转录的E2F，升高cyclin A水平，使细胞由G1晚期进入S期，调节TGBF-β的有丝分裂活性[11]。

2.2介导细胞黏附CTGF具有ECM相关的信号蛋白属性，它调节细胞黏附，迁移，增殖，分化和存活的所有功能均能通过细胞与基质间特别是整合素受体间相互作用来实现[13]。

2.3促进血管形成重组CTGF（rCTGF）可在组织血管形成的多个环节发挥作用。

2.4CTGF促进细胞的修复生长CTGF是创作时促进结缔组织各种细胞修复生长的主要因子，可以启动一系列介导组织创伤修复和再生的生物学过程[15]。如由各种结缔组织细胞导致的细胞外基质的再生。创伤处炎症细胞的趋化，纤维对创伤的填充等，是创伤处组织进行修复再生过程的主要调节因子[16]。

2.5CTGF的促纤维化作用Igarashi等利用原位杂交技术发现在系统性硬化症患者硬化损害区的成纤维细胞中检测到CTGFmRNA表达，硬化期成纤维细胞中CTGFmRNA表达较炎症期明显增高，可促进细胞的迁徙，增殖及产生基质的作用，促进纤维化的进程[17]。

3CTGF的诱导与信号传递

Smads家族是TGF-B1家族信号传递通路中的胞质递质。Holmes等[29]观察到转染了Smad3和Smad4的成纤维细胞CTGF的表达升高，而转染Smad2和Smad4却不能潜在地通过TGF-BI诱导CTGF的表达。

4CTGF与肝纤维化

Abou、Shady等为弄清CTGF在纤维性肝病中的作用，比较分析10例正常肝组织和16例硬化的肝组织经Northern blot分析显示肝硬化中CTGF、TGF-β1mRNA的表达比对照组分别高6.5%和7.8%（P

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RIF的发病机理包括：①致纤维化的细胞因子表达上调；②血管活性物质；③单核/巨噬细胞等炎症细胞的浸润；④上皮细胞间充质细胞转变（EMT）；⑤由于ECM降解酶系统受抑制而导致纤维化形成等。

1.1致RIF因子

1.1.1转化生长因子（TGF-β）TGF-β是最关键的促RIF生长因子，肾固有细胞及炎细胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身，又可以旁分泌方式作用于间质的成纤维细胞，促其增殖并产生大量ECM。缺血、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化压力可刺激其分泌。TGF-β在纤维化过程中的作用：①增加ECM蛋白的合成，包括蛋白多糖、胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN；②减少基质金属蛋白酶（MMPs）表达及促纤溶酶原激活物抑制物（PAI）和组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）的合成，减少ECM的降解；③增强细胞表面的ECM受体-整合素的表达，使细胞与基质黏附增强，促使ECM沉积；④刺激成纤维细胞增生，并有趋化作用。实验表明，TGF-β启动肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化（EMT），从而最终导致慢性肾功能衰竭［1］。

1.1.2结缔组织生长因子（CTGF）CTGF是TGF-β的下游效应物质，CTGF在TGF-β诱导下，可由成纤维细胞等细胞合成分泌。它具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、促进细胞增生和ECM合成等作用，并参与机体组织的创伤修复［2］。

1.1.3单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）MCP-1是特异性的单核/巨噬细胞趋化因子，在进行性的器官纤维化中起重要作用，并通过其同源受体CCR2调节RIF的发生［3］。欧阳春等［4］建立RIF动物模型，随大鼠病程进展，肾小管间质MCP-1表达增多，MCP-1可能通过介导巨噬细胞浸润参与RIF。

1.1.4肿瘤坏死因子-α（TNF-α）TNF-α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间质，并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加，加剧肾间质的免疫炎症反应，引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。李荟等［5］研究肾小管和肿瘤坏死因子与肾间质纤维化的关系，结果发现损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的TNF-α，它通过促进肾间质成纤维细胞的增殖而促进RIF。

1.2血管活性物质

1.2.1血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）AngⅡ具有促生长效应，通过促进TGF-β、CTGF、血小板衍生生长因子（PDGF）等的释放来促进间质细胞等增生、ECM堆积，从而导致RIF的发生发展。AngⅡ也可促进多种前炎性细胞因子及其他多种细胞因子的表达，如核因子κB（NF-κB）、TNF-α、IL-6、MCP-1等，进而对机体损伤修复、免疫调节及细胞分化等重要生理和病理过程具有广泛的调节效应。应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ的1型受体（AT1R）拮抗剂可控制蛋白尿、细胞增殖、炎症细胞浸润等，从而减轻RIF［6］。

1.2.2内皮素-1（ET-1）ET-1的主要作用为缩血管，减少肾血流量，降低肾小球滤过率，上调TGF-β表达，放大间质炎症反应，刺激ECM合成，降低胶原酶活性。有研究发现ET-1还可抑制系膜细胞基质金属蛋白酶（MMP-2）的合成与活化，降低ECM降解，从而加重肾损伤，损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的ET-1，ET-1通过ETR的作用，促使肾成纤维细胞的增殖，从而促进RIF。

1.3炎症细胞浸润

1.3.1单核巨噬细胞在肾间质纤维化早期，间质中有明显的单核巨噬细胞（MC／MP）聚集，肾小管上皮细胞通过表达MCP-1和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）在MC／MP浸润增生中起了重要的调控作用。肾小管变性与肾间质MC／MP的聚集高度相关，它通过分泌TGF-β、PDGF、IL-1等细胞因子和促增殖因子直接促进固有的成纤维细胞增殖活化，促使ECM合成增多，抑制ECM降解，导致RIF。

1.3.2肥大细胞在肾切除动物模型实验中发现，肥大细胞可通过促进TGF-β、IL-8等多种细胞因子的表达诱导间质成纤维细胞增殖和ECM生成，从而促进RIF的发生。

1.4上皮细胞间充质细胞转变

已发现在RIF过程中，肾小管基膜被破坏的同时常常伴有肾小管上皮细胞向肌纤维母细胞样细胞转分化，此种现象被称为“上皮细胞间充质细胞转变（EMT）”，继之出现间质区ECM大量产生和沉积，导致间质区扩展加宽，肾小管萎缩，形成间质纤维化病损。

1.5ECM降解酶系统

基质金属蛋白酶（MMPs）/组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）与ECM成分关系密切。RIF过程中，TIMP增加使MMPs活性受限，ECM降解减少，MMPs/TIMP失衡是RIF进展的重要因素。缺氧、高糖等多种原因皆可引起MMPs/TIMP的变化，导致ECM生成与降解失衡。另外，纤溶酶原激活物／纤溶酶原激活抑制物（PAs／PAIs），PAs及其抑制剂PAIs是介导纤溶与抗纤溶平衡并参与调节ECM代谢的关键酶系。

1.6其他

研究表明，PDGF、表皮生长因子（EGF）、NF-κB、IL-1、IL-10、蛋白尿、前列腺素等与RIF也有密切关系。

2中药治疗

2.1单味药及其有效成分提取物的研究

临床研究已证实大黄、丹参、川芎、黄芪、桃仁、苦参、灯盏花、绞股蓝等对预防及拮抗RIF有明显的作用，故不再一一阐述。

2.1.1三七苏白海等［7］将单侧输尿管梗死（UUO）大鼠随机分为假手术组、手术组和三七总皂苷治疗组，结果手术组呈进行性RIF，肾小管上皮细胞及间质α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达明显增加。治疗组RIF减轻，肾小管上皮细胞增殖细胞核抗原（PCNA）表达明显增加，α-SMA表达明显减少，间质PCNA、α-SMA表达明显减少（P<0.05）。证明三七总皂苷通过阻断EMT而抑制RIF的进展。

2.1.2红花唐蓉等［8］将48只大鼠随机分为正常对照组、假手术组、手术对照组、手术未治疗组、红花提取液治疗组、依那普利治疗组。结果发现红花提取液治疗组、依那普利治疗组治疗后肾小球滤过率（GFR）有所恢复，与手术未治疗组比较，差异无统计学意义（P<0.05）；病理结果显示手术未治疗组和手术治疗组均可见灶性肾小管萎缩，间质纤维组织增生，但前两者较重。CK-18免疫组化染色显示，手术治疗组阳性染色的比值较对照组及手术治疗组高（P<0.05）；测肾小管直径结果显示，红花及依那普利治疗组与手术治疗组相比差异有统计学意义（P<0.05）；FN表达分析结果显示，红花提取液治疗组、依那普利治疗组较手术对照组和手术未治疗组低（P<0.05）；结果表明红花通过阻止RIF，可延缓慢性肾脏疾病的进程。

2.1.3冬虫夏草闵亚丽等［9］将RIF大鼠模型随机分为假手术组、模型组、虫草治疗组，手术后第9d处死各组大鼠，结果表明模型组TGF-β1、α-SMA、Ⅳ型胶原的表达及肾小管间质损伤指数明显高于假手术组（P<0.01），而虫草治疗组明显低于模型组（P<0.01）。证明冬虫夏草可能通过下调TGF-β1，抑制肾小管上皮细胞、成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，防治RIF。

2.1.4青蒿米绪华等［10］将雄性Wistar大鼠80只随机分为假手术组、UUO模型组、青蒿琥酯小剂量组、大剂量组和科素亚组，结果UUO模型组和各治疗组中，术后3d肾间质即出现CTGF和α-SMA表达，术后14d表达最高；不同剂量青蒿琥酯组和科素亚组CTGF和α-SMA表达均低于UUO模型组，且大剂量组疗效优于小剂量组，而与科索亚组相似。证明青蒿琥酯可以降低肾间质中CTGF和α-SMA的表达。

2.1.5银杏叶李绍梅等［11］将UUO大鼠分别给予银杏叶［300mg/（kg·d）］、依那普利［10mg/（kg·d）］、银杏叶联合依那普利治疗，结果银杏叶和依那普利均可抑制肾间质的α-SMA、TGF-β1表达，减少胶原蛋白含量，与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05）。证明银杏叶和依那普利可通过抑制肾小管上皮细胞转分化，从而减轻UUO术后肾组织间质纤维化。

2.1.6其他甘草酸可使马兜铃酸刺激RTEC分泌和释放ET-1、Ang水平下降，从而发挥肾小管间质保护作用［12］；雷公藤对多种类型的肾衰竭均有一定程度的降低尿蛋白作用，可能通过抑制肾小球系膜细胞的增多来阻抑RIF进展［13］。

2.2中药复方的研究

2.2.1肾衰泄浊汤（生黄芪、生大黄、丹参、生牡蛎等）晏子友等［14］采用UUO动物模型，术后7d观察梗死肾组织病理改变，发现中药高剂量组和苯那普利组较模型组小鼠肾组织肝细胞生长因子（HGF）蛋白表达增强，TGF-β1蛋白表达减弱，而I、Ⅲ、Ⅳ型胶原、FN生成减少，两组比较差异无统计学意义，而HGF表达与TGF-β1表达呈明显负相关。证明肾衰泄浊汤可能是通过诱导HGF蛋白表达，抑制TGF-β1表达，抑制I、Ⅲ、Ⅳ型胶原及FN等ECM的过度沉积，加强肾保护作用，对抗RIF。

2.2.2温阳活血方（桃仁、红花、肉苁蓉、仙灵脾、牡丹皮等）李均等［15］将UUO大鼠模型随机分为假手术组、UUO模型组、蒙诺治疗组、温阳活血方治疗组、肉苁蓉治疗组和桃仁治疗组。结果表明假手术组肾小管上皮细胞、肾间质细胞胞浆TGF-β1有较弱的表达，模型组呈强阳性表达，温阳活血方治疗组病理改变较模型组纤维化程度减轻，且TGF-β1的阳性表达较模型组显著减弱，β2微球蛋白（β2-MG）排出减少，与模型组比较差异有统计学意义（P<0.05）。证明温阳活血方可能通过抑制TGF-β1的表达，从而减少β2-MG的排出，减轻肾小管上皮细胞的损害，保护肾小管功能，减缓RIF的进展。

2.2.3芪红合剂（黄芪、红花、大黄、水蛭等）张宏等［16］采用UUO动物模型，以ACEI为阳性对照，结果芪红合剂能降低血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，显著抑制PAI-1、FN的表达，减轻RIF程度。证明芪红合剂有早期防治RIF的作用。

2.2.4和络泄浊方（当归、川芎、赤芍、白术、制大黄等）

于俊生等［17］用UUO造大鼠RIF模型，术后5w取术侧肾脏组织用免疫组织化学方法检测各组大鼠Ⅳ型胶原、FN及TGF-β1的表达。发现和络泄浊方可明显减轻纤维化时Ⅳ型胶原、FN的沉积，下调TGF-β1的表达，改善肾小管间质的病理损伤。证明和络泄浊方可明显减少ECM的沉积，有显著的抗纤维化作用。

2.2.5金蝉补肾汤（黄芪、山茱萸、黄精、蝉花、莪术等）杜兰屏等［18］以金蝉补肾汤为治疗组，以科素亚与中药保肾康为对照组治疗慢性间质性肾炎病例72例，两组患者均治疗前2w开始低蛋白饮食，金蝉补肾汤治疗组用药前后比较，患者24h尿蛋白定量下降（P<0.05），肌酐和尿素氮明显下降（P<0.01），尿渗透压明显提高（P<0.05），血红蛋白和红细胞明显升高（P<0.01）；对照组用药前后比较，24h尿蛋白定量显示下降明显（P<0.05），而血常规指标比较差异无统计学意义。治疗组以尿β2-MG降低及6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）升高尤其显著（P<0.05）。对照组以血、尿β2-MG降低及纤溶酶原激活物/纤溶酶原抑制物（tpA/PAI）升高尤其显著（P<0.01，P<0.001）。证明金蝉补肾汤通过保护肾间质微血管而减少肾小管间质慢性损伤，是延缓RIF、治疗慢性间质性肾炎的有效方剂。

篇6

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，发病率约为5/10万，近年来有增高趋势。统计资料显示其5年生存率低于50%，现有的治疗手段并没有使患者的生存率有所改善。因此对现有治疗方法进行回顾与总结，积极探索新的治疗途径已成为IPF治疗亟待解决的问题。

1 治疗现状

目前IPF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。激素能够抑制炎症及免疫过程，对肺泡炎为主要的病变的IPF患者可能有效，但在广泛间质纤维化期则失去作用。进一步研究激素治疗IPF的机制，发现其可减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）等细胞因子，还可下调大鼠肺成纤维细胞TGF-β1mRNA的表达并抑制其活性[1]。但是，临床资料显示仅少于30%的患者激素治疗有效[2]，加之长期应用激素和/或免疫抑制剂存在的明显副作用，所以对IPF患者是否用激素作为常规治疗尚存有争议。有人主张应对所有患者进行激素或辅以免疫抑制治疗，这样至少对一部分患者可达到延缓肺纤维化进展的目的。而有些学者则建议对IPF患者，尤其是老年患者，不宜常规用激素治疗。Izumi等[3]日本222名IPF患者进行了10年随访，发现未经治疗的患者组的生存质量及其限与激素治疗的患者组相比并无明显差异。到目前为止，只有两项前瞻的、随机的临床研究用于评价激素和/或免疫抑制剂长期治疗IPF患者的疗效，虽然联合使用强的松与硫唑嘌呤对患者的生存期及临床症状有一定的改善[4]，但联合使用强的松与环磷酰胺却没有观察到同样的结果[5]。专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识：①现有的治疗措施对IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。②当今用于治疗IPF的药物大多存在有严重的副作用。③目前对IPF尚无有效的治疗方法[6]。因此，IPF的治疗仍然是临床医师面临的一个严峻的课题。

2 治疗进展

治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明。近年来对IPF的发病机制研究有了较大的进展。目前认为，由肺常驻细胞及浸润的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增殖，胶原等细胞外基质（ECM）合成增多，ECM在肺内过多的沉积导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原的抗纤维化药物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展，成为当今研究肺纤维化治疗的两大热点。

2.1 细胞因子拮抗剂 多种细胞因子参与肺纤维化的形成，主要有TNF-α、TNF-β、血小板源生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，这些细胞因子形成一个复杂而多变的网络，促使肺纤维化的形成。我们在体外观察到的细胞因子的功能并不完全等同于它们在体内所发挥的生物学作用，不同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同。因此，为指导用于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发。Coker等[7]提出一个筛选关键性致纤维化细胞因子的标准：①该细胞因子应能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原；②该细胞因子在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高；③该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。目前，完全符合以上3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β，它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂。

国外已将TNF-α单克隆抗体试用于临床治疗，对脓毒性休克[8]、急性移植物抗宿主病[9]及类风湿性关节炎[10]等疾病有一定疗效。由于目前使用的抗TNF单抗大都是鼠源性的、重复使用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应答（HAMA），现在已有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴细胞建立人的抗体库，为得到人源性的TNF抗体提供了条件。另外，有关TNF受体抗体及其可溶性受体也正在研究之中。

;TGF-β是迄今发现的细胞外基质沉积最强的促进剂。除了刺激成纤维细胞增殖及分泌胶原外，它还能抑制胶原的降解，用TGF-β抗体治疗博莱毒素致肺纤维化大鼠也显示出较好的疗效[11]。目前已有TGF-β1受体拮抗剂，其抗纤维化作用还有待进一步的研究。甘露糖-6-磷酸盐可与TGF-β竞争性地结合甘露糖-6-磷酸盐受体，防止TGF-β的激活，该药目前已进入临床试验阶段，以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效。

其它细胞因子如PDGF和IGF等，在肺纤维化实验动物模型的肺组织内也有不同程度的增高，而且表现出一定的促成纤维细胞增殖和分泌胶原的作用，但这些研究都尚处于体外实验水平，不完全符合Coker等指出的3个条件。随着对细胞因子研究的不断深入，必将会有更多的细胞因子拮抗剂加入到治疗肺纤维化的行列中来。

2.2 抗纤维化制剂 虽然已明确一些炎症介质参与了肺泡炎及纤维化的形成。但是，作为最有效的抗炎药-糖皮质激素似乎并没有能阻止肺泡炎向肺纤维化的发展，其治疗失败的原因可能为IPF患者在确诊时，肺内病变大多已处于纤维化期，而非活动性的肺泡炎期。这为临床使用抗纤维化药物治疗IPF提供了理论依据。秋水仙碱被认为是抗纤维化的有效药物之一，其治疗机制主要有：①可使多种酶的改变恢复正常水平，使胶原合成趋势于正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的比例也接近正常[12]。②抑制纤维化连接蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放[13]。③一定的抗炎作用。Peters等[14]总结了23例IPF患者应用秋水仙碱治疗的结果，22%患者临床表现和肺功能有了改善，39%的患者病情稳定无发展。值得注意的是这23例患者中有18例是用过激素治疗仍进行性恶化者，所以疗效还是令人满意的。Willam等[15]单用秋水仙碱治疗22例UIP（寻常型间质性肺炎）患者，并与单用强的松治疗病情相似的22例UIP患者进行了回顾性比较，结果发现两药的疗效无明显差异。但是患者对长期服用秋水仙碱表现出良好的耐受性，除轻度腹泻外，几乎没有其它副作用。鉴于以上研究的病例数较少，对秋水仙碱治疗肺纤维化的效果尚需进一步的临床观察。

γ-干扰素（INF-γ）是一种具有抗纤维化作用的细胞因子。它能抑制肺成纤维细胞增殖和合成胶原，可明显抑制博莱毒素致肺纤维化大鼠的肺纤维化进展[16]。其它对肺纤维化动物模型治疗有效的药物还有牛磺酸、烟酸、羟脯氨酸类似物和青毒胺等，所有这些药物都有待进行前瞻性的、随机的、长期随访的临床实验研究，以确定它们的临床应用价值。

3 治疗展望

细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的出现，使我们在沿袭多年的传统的激素和免疫抑制剂治疗IPF的基础上有了更多的选择余地。虽然还有许多问题亟待解决，如抗体的人源化，药物的副作用等，但毕竟我们在最终征服IPF的道路上有了一个良好的开端。以后应从以下几方面加强对IPF治疗的研究：①探讨多个细胞因子共有的细胞内信号传导途径并加以阻断。②进一步研究抗纤维化药物的作用机制，纯化其有效成分，减少副作用。③联合使用有效的细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的疗效观察。相信随着分子生物学的发展和对IPF发病机制研究的不断深入，IPF的治疗将会取得突破性的进展。

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篇7

摘 要 目的：认识特发肺纤维化的临床特点，探讨导致该病的环境因素，以引起临床医师对特发性肺纤维化的重视，提早发现和合理的治疗，以期延长患者生命。方法：分析25例特发性肺纤维化病例，均有粉尘或油烟接触史，经螺旋CT肺部检查，肺部X线及肺功能检查,结合临床特点确诊。均采用甲基强的松龙大剂量冲击疗法并联合环磷酰胺，口服罗红霉素。结果：部分病例临床症状及影像学明显改善。治疗中发现，罗红霉素有一定的抗肺纤维化作用。结论：特发性肺纤维化的发病机制尚不清楚，而接触粉尘或油烟是引起该病的因素之一，自身免疫和遗传基因对发病过程可能有一定的影响。对有粉尘或油烟接触史者要尽早脱离该环境，以减少特发性肺纤维化的发病率。

关键词 特发性肺纤维化 临床特点 粉尘 油烟

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.12.038

资料与方法

一般资料：选择2006～2007年郑州大学第一附属医院呼吸内科收治25例特发性肺纤维化病人，男18例，女7例；年龄18～60岁，平均39.5岁。均有粉尘或油烟接触史，时间1～20年，平均13.5年。

临床特点：通常起病隐袭，主要症状是干咳和劳力性气促，随着肺纤维化的发展，发作性的干咳和气促逐渐加重，进展的速度有明显的个体差异性，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病，起病后平均存活时间2.8～3.6年，常伴随食欲减退，体重减轻，消瘦无力等，体检可发现呼吸过快，>80%的病例双肺底可闻及吸气末期Velcro音，20%～50%有杵状指，晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病表现，如下肢水肿，甚至腹水或胸腔积液。主要辅助检查是X线，肺部螺旋CT和肺功能，胸片显示双肺弥漫的网格状或网格小结状湿润影，以及双下肺和外周明显。个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃样变化，随着病情的进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影，此时称为蜂窝肺，螺旋CT有利于发现早期病变，如肺内呈现不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，是诊断特发性肺纤维化的重要手段之一，肺功能表现为进行性限制性通气功能障碍和弥散量减少，实验室检查为非特异性变化，可有血沉加快，血乳酸脱氢酶增高和丙种球蛋白增高，有1%～26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变，

上述25例临床表现，胸部X线表现，肺通气及弥散功能或病理活检确诊为特发性肺纤维化。

治疗方法：大剂量甲基强的松龙3天冲击疗法，此后40mg/日,口服4周，20mg口服8周,10mg口服维持，同时联合环磷酰胺和口服罗红霉素，院外服药，每隔1个月、2个月、3个月复诊，查肺部螺旋CT、胸片、肺功能及弥散量。

结 果

有20例患病临床症状明显减轻，胸部螺旋CT及胸部X线弥漫网格状或网格小结节浸润影明显吸收，其中5例患者经治疗病情无明显改善，放弃治疗。

例1：患者，男，18岁，以采石，碎石为职业3年后，出现活动后气短6个月，静息时气短2个月伴干咳，胸部X线及肺功能和肺螺旋CT检查符合特发性肺纤维化，经正规治疗月余病情逐渐加重，出现呼吸衰竭，家人放弃治疗。

例2：患者，男，39岁，个体建材经营户，主要为沙子、水泥、石灰等，有20余年经营史，因劳力性气促6个月住院，经胸部X线及肺功能螺旋CT检查，符合特发性肺纤维化，经治疗病情改善，维持用药，定期复查。

例3：患者，女，36岁，职业教师，有长期粉尘接触史，表现为劳力性气促6月，肺部螺旋CT显示双肺周边呈网格状改变及蜂窝状改变，双肺底可闻及Velcro音，肺功能及弥散量降低，经治疗病情改善良好。

例4：患者，女，56岁，家庭妇女，有油烟吸入史，40年，有劳力性气促1年，静息时无气促。查体：双肺底吸气末期壳闻及Velcro音。肺功能：肺活量降低，弥散量降低，肺部螺旋CT显示双肺周边生网格状改变。经治疗效果理想，

例5：男，60岁，职业为厨师，劳力性气促3年，加重6个月，查体：口唇发绀，呼吸急促、浅快，颈静脉怒张，双肺呼吸音低，可闻及广泛的Velcro音。肺功能：肺活量降低，弥散量降低。动脉血气分析：低氧血症。肺部螺旋CT：右侧胸腔积液，双肺弥散性网格状、蜂窝状改变。该病人病程较长，已经处在呼吸衰竭与形成肺心病阶段，经大剂量强的松龙冲击治及序贯治疗，联合环磷酰胺，口服罗红霉素，病情无改善。

以上5例患者，临床表现及影像学资料检查胸片呈双肺弥漫的网格状或网格结节状浸润影。肺功能：肺活量降低。明显低氧血症，弥散量降低，符合特发性肺纤维化特点，但有明显个体差异，病情轻重不等，治疗效果差异较大。

讨 论

特发性肺纤维化病因复杂，粉尘与油烟接触史是其致病因素之一。它严重降低患者生命生活质量，临床医师应高度重视该病的临床特点，重视病史询问和职业类别，特别对有劳力性气促患者，常规肺部螺旋CT检查，肺功能检查，弥散量检查，病排除心源性呼吸困难，及早发现可疑患者，有条件治疗的医疗单位尽早完善检查进行治疗，无条件的可转至可治疗医疗单位进行治疗，尽管特发性肺纤维化预后不理想，但作为医生的天职是及早发现病人，建议其尽早全面检查，特别是无创伤检查，如肺活量、肺部螺旋CT，结合与临床表现基本可以确诊，治疗方面，除目前国内的以激素联合环磷酰胺外，口服罗红霉素也一定的辅助治疗作用。特发性肺纤维化的发病率由于环境污染和职业类别的关系逐渐升高，对临床气促患者要常规胸部X线检查，发现异常者，进一步行肺功能和弥散量检查，同时排除肺部其他病变和心源性疾病。提高对该病临床特点的认识和掌握是及早发现该病的关键。

篇8

【关键词】 水飞蓟素 肾小管间质纤维化 肾小管上皮-间质转分化 转化生长因子-β1

【Abstract】 Objective To explore the effect of silymarin on epithelial-mesenchymal transition (EMT) in rats with tubulointerstitial fibrosis induced unilateral ureteral obstruction. Methods 56 Sprague-Dawley rats were randomly pided into three groups: operated group(n=24)， silymarin treated group（n=24）and sham-operated group(n=8).Renal tubulointerstitial fibrosis model was established via unilateral ureteral obstruction(UUO). In operated group and treated group， eight rats were killed at the 7d， 14d and 21d after operation to examine the histological changes of renal tissue， but all 8 rats in sham-operated group were only killed at 21d. Histological changes were observed in tubulointerstitial injury under microscope.The expression of transforming growth factor- beta1（TGF-β1）and α-smooth muscle action(α-SMA) in renal tissue were determined with immunohistochemical method， respectively. Results Renal interstitium injury was seen in operated group and treated group at day 7，and became aggravating after day 7. The degree of renal tubulointerstitial fibrosis in rats from treated group was lighter than that of operated group at day 7， 14， 21(P

【Key words】 Silymarin tubulointerstitial fibrosis epithelial- mesenchymal transition transforming growth factor- beta1

肾小管上皮损伤引起小管上皮-肌成纤维细胞转分化（EMT）在肾间质纤维化进程中发挥重要作用。这个过程受许多因素影响，其发展机制涉及许多方面。近年来研究表明转化生长因子-β1（TGF -β1）在EMT进程中具有重要的促进作用[1]。本文旨在探讨应用水飞蓟素能否防止肾小管间质纤维化及可能机制。现报道如下:

1 材料与方法

1.1 动物模型及分组

选用3月龄SD大鼠56只，体重200～250g，购自新乡医学院动物中心。大鼠适应环境1周后，随机分为：梗阻组（24只）、治疗组（24只）、假手术组（8只）。大鼠行氯胺酮50mg/kg麻醉，取左旁正中切口剪开腹壁，以4号手术线将左输尿管近端两处结扎。假手术组同样处理但不结扎。其中治疗组于术前30分钟开始给予水飞蓟素30mg/kg灌胃，每日一次；假手术组和梗阻组给予等量生理盐水灌胃处理。UUO大鼠于术后第7天、14天、21天随机收获8只，假手术组于第21天一次处死。取肾脏，10％多聚甲醛固定。光镜下观察肾组织的病理变化和免疫组织化学法检测肾脏TGF-β1及α-SMA的表达情况。实验过程中梗阻组第14天、21天时间点各死亡大鼠1只。

1.2 肾脏组织病理

肾组织切片进行HE染色和Masson染色，光镜下观察。在IDA-2000高清晰度数码纤维图像分析系统下计算肾小管间质纤维化相对面积。高倍镜（×200）下每张切片随机选取10个不重叠视野测定小管间质纤维化面积与同视野小管间质总面积的百分比，进行半定量评分[2]，取其平均积分为每张切片评分。评分标准：0分：无病变；1分：50％。

1.3 免疫组化

采用SABC法检测肾组织中的TGF-β1和α-SMA，操作步骤按SABC试剂盒说明书进行。光镜下组织切片呈棕黄色颗粒性沉积区域为阳性染色部位。高倍镜（×200）下在每张不包含肾小球和血管的肾小管间质区域随机选取10个不重叠的视野，应用IDA-2000高清晰度数码图像分析系统进行图像采集，经灰度变换将阳性染色区域面积与该视野总面积百分比，计算平均值作为该样本的百分比值。

1.4 统计学处理

各组数据均采用均数±标准差（

）表达，组间差异采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验法。由SPSS11.5统计软件进行统计学处理。

2 结果

2.1 肾脏组织病理改变

光镜下假手术组大鼠肾组织无病理改变。UUO术后梗阻组和治疗组大鼠肾脏病理改变均明显加重趋势。实验第7天时，梗阻组和治疗组大鼠肾间质大量炎症细胞浸润、水肿，肾小管明显扩张，部分小管内见大量细胞管型，肾小管上皮细胞胞浆疏松、浊肿和空泡变性。14天时，2组大鼠肾间质弥漫性炎症细胞浸润，间质面积进一步增宽，肾小管明显扩张，部分小管内仍见大量细胞管型，肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性，间质出现轻度纤维化。21天时，2组病变继续加重，肾间质炎细胞浸润减少，大部分肾小管脱落坏死、萎缩、消失，残余肾小管明显扩张，上皮肿胀，空泡变性， 间质纤维化明显。治疗组各观察时间点肾脏病理变化明显较梗阻组减轻（P

2.2 肾组织免疫组化变化

假手术组肾组织微量表达TGF-β1，主要位于肾小球系膜和上皮细胞，小管主要表达于远曲小管;梗阻组和治疗组肾组织表达TGF-β1随病情进展而逐渐增强，遍布皮髄质损伤的肾小管，除肾小管上皮细胞有阳性表达外，增殖的单核巨噬细胞亦有表达。各观察时间点治疗组均较梗阻组减少(P

假手术组以血管作为自身阳性内参照，肾小球、肾小管和间质细胞均未α-SMA表达。UUO大鼠术后第7天时肾间质既有大量表达，14天时表达显著增加，阳性信号弥漫分布，高峰持续至21天实验结束。各观察时间点治疗组肾脏组织均较梗阻组减少(P

2.3 相关性分析 TGF-β1表达量与肾小管间质损伤评分、α-SMA表达量均呈正相关，相关系数r=0.914、0.971，P

3 讨论

单侧输尿管梗阻（UUO）诱导肾小管间质纤维化模型主要造成肾小管损伤，伴有炎症细胞浸润，并在较短时间内发展为小管间质纤维化，是目前研究肾小管间质损伤较理想的模型之一[3]。本文采用UUO大鼠模型中的梗阻肾脏损害以小管间质为主，伴有较多的炎症细胞浸润及进行性纤维化，符合UUO模型的一般特点，表明动物模型的构建是成功的。

水飞蓟素是从水飞蓟植物提取的混合物，是一种黄酮醇类化合物，主要含水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟醇等。水飞蓟素作为一种传统药物广泛用于防治肝脏纤维化。它主要通过下调TGF-β1在肝内的表达，改变肝枯否细胞的功能，抑制炎症反应，有效阻止肝纤维化[4]。目前研究发现肾小管间质纤维化与肝纤维化的机制相同。那么，水飞蓟素是否也能延缓肾小管间质纤维化呢？本实验研究结果显示：同梗阻组相比， 治疗组各观察时间点肾脏病理变化明显减轻，肾小管间质纤维化程度亦减轻。提示水飞蓟素可有效减轻肾小管间质纤维化。

肾小管间质纤维化（TIF）几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路，是导致终末期肾病(ESRD)的主要病理基础[5]。肾小管间质纤维化确切机制目前尚不清楚，其中一个重要机制就是肌成纤维细胞(Myof)增多及活化。Myof 是间质中合成细胞外基质（ECM）的主要细胞，而细胞外基质的增多直接导致了TIF的进行性发展。目前Myof的来源还不完全明确，近年研究发现除了由成纤维细胞活化而来，还有相当一部分来源于肾小管上皮细胞[6]，有学者报告在肾纤维化的发生过程中，36％的新增纤维细胞来源于肾小管上皮细胞转分化[7]。α-SMA是MyoF的重要标志，可以用来观测肾脏损伤时间质纤维化的病理进程[8]。本实验研究发现，假手术组α-SMA仅表达于血管平滑肌肌层，UUO各组大鼠肾组织表达的α-SMA随病情进展而持续升高。梗阻组明显高于治疗组（P

参 考 文 献

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篇9

中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）05-0011-02

肺间质纤维化是累及肺间质及肺泡腔，引起肺泡-毛细血管功能丧失的弥漫性疾病，其主要临床表现为干咳，进行性呼吸困难，随着病程进展，晚期可出现肺动脉高压、肺源性心脏病，可最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸衰竭而死亡。除少部分患者病因明确，如吸入有机或无机粉尘、使用博来霉素等药物或与干燥综合征等结缔组织疾病及血管炎相关。本病病因复杂、发病机制尚不明确，现缺乏经循证医学验证的有效治疗药物。

笔者根据宋康教授多年的临床经验，对本病的治疗具有独特的经验。宋康，男，主任中医师，教授，博士生导师，第四批全国名老中医学术经验继承指导老师，从事呼吸专业近40年，在肺间质纤维化的治疗中积累了丰富的经验，临床治疗效果显著。

1病因病机

目前多数医家根据临床表现及病理标本，认同将肺间质纤维化归为祖国医学 “肺痹”“肺痿”范畴。肺痹病名出自《素问.五脏生成篇》 “惊，有积气在胸中，喘而虚，名曰肺痹”。肺痿首见于东汉张仲景《金匮要略.脏腑先后经络病脉证》“息张口短气者，肺痿唾沫”。描述了胸中满闷、短气而喘、咳吐痰沫之临床表现。

对于本病的病因病机，《素问.痹论篇》曰：“病久而不去者，内舍于其合也。故……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。凡痹之客五脏者，肺痹者，烦满喘而呕。”指出肺痹由外邪入里，内客于肺所致。《金匮要略.肺痿肺痈咳嗽上气病脉证》中指出：“热在上焦者，因咳为肺痿。……重亡津液，故得之。”指出阴液亏耗为肺痿的根本病因。故两者体现出了肺间质纤维化不同病程阶段的特点。肺痹指肺为邪闭，气血运行不畅，脉络瘀阻，侧重于邪实；肺痿则为肺气痿弱不振，气血不充，脉络失荣，主要侧重于本虚。肺间质纤维化早期以实证“肺痹”为主，后逐渐进展成“痹中有痿”、“痿中有痹”之虚实夹杂之证，终末期主要为“肺痿”。总体病程表现为“肺痹”至“肺痿”的演变。

宋教授根据其多年临床经验，认为本病的主要发病部位在肺，涉及脾肾两脏，其主要病理因素为“热毒”“痰浊”“瘀血”，其源头为“热毒”。“痰”“瘀”既是肺间质纤维化形成过程中的病理产物，同时又是肺间质纤维化加重的致病因素，贯穿于肺间质纤维化的各个阶段。盖肺为“娇脏”及“华盖”，喜润恶燥，不耐寒热燥湿之邪侵袭。肺间质纤维化早期，外邪袭肺，郁而化热，煎津为痰，痰热搏结，血行不畅，故发展为痰热瘀互结。热邪易伤津耗气，致使肺气阴两虚，加之患者长期服用激素，肺热叶焦不能输布津液以润泽五脏，逐渐累及脾肾。肺脾肾三者俱虚，致使气血生化乏源，气失所主，津失所化，肾不纳气，喘息症状日益明显，最终出现张口抬肩、喘促持续不解、面唇青紫、烦躁不安、形消骨立等症；或复感外邪，形成为邪气壅阻于上，肾气亏虚于下的上盛下虚之证。

2治法及用药

2.1“清化”为要，润肺并行肺纤维化主要病理因素为“热毒”“痰浊”“瘀血”，在治疗过程中注重“清化”，即清肺热、化痰、化瘀。故治疗上多用清热解毒之品、化痰散瘀之药。选用虎杖根、野荞麦根、鱼腥草、蛇舌草、半枝莲、半边莲、紫草、茜草、浙贝、甲片、石见穿、皂角刺等清热化痰、活血散瘀。其中重用虎杖根，盖其兼具清热解毒，化痰散瘀之功效，且现代药理研究表明[1]虎杖在预防和治疗肺泡炎发生发展和肺纤维化形成过程中对抗炎细胞因子有较好的调节作用，能延缓肺泡炎的发生发展及肺纤维化的形成。

肺间质纤维化患者就诊时常出现肺热津伤的临床表现，症见咳嗽声嘶、干咳少痰、口渴鼻燥，甚者痰中带咳少量血丝，舌红少津等。且苦寒药物易化燥伤阴，在清化的同时，选用润肺止咳之品，如炙百部、炙冬花、炙紫菀、川贝等以润肺降气，防止肺脏进一步亏虚。患者津亏明显者，加用石斛、北沙参、麦冬等。

2.2肃降肺气肺间质纤维化患者常表现为进行性呼吸困难，后期可出现张口抬肩，喘息不已之症。《灵枢。九针论》曰：“五脏之应天者肺，肺者五脏六腑之盖也。”肺位最高，主气司呼吸，其气宜宣宜降，方能统领气血津液滋养于五脏六腑，四肢百骸。故在治疗中根据患者病情，灵活运用降气之法以肃降肺气。若患者咳嗽少痰，阵咳频发，加用前胡、苏子、杏仁等开肺降气；若患者干咳无痰，伴有口干，可选用沙参麦冬汤加减润肺降气；若患者痰少气逆，呛咳气短，肺气浮散，选用五味子、百合、乌梅等敛肺降气。

2.3顾护脾胃宋教授认为，苦寒之药易于损伤脾胃，脾胃为气血生化之源，后天之本，若脾运不健、脾气亏虚、湿浊困脾等，可进一步损伤正气。且肺脾两者关系密切，脾土生肺金；在痰的生成中，脾为生痰之源，肺为贮痰之器。在遣方用药中，灵活运用“培土生金”之法。脾虚者，加用炒白术、茯苓、扁豆等健脾之品，以绝痰源；湿困脾胃，予平胃散加减燥湿运脾、理气和胃。古人云“善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身津液亦随气而顺矣。”故在治疗中加入少量理气药，如陈皮、佛手、八月扎等理气化痰。

2.4固本培元，兼以祛邪肺间质纤维化具有病程长，迁延难愈的特点，反复受邪后加重，进一步导致脾肾亏虚。故固本当落实到肺、脾、肾三脏，兼以祛邪，以防闭门留寇。患者肺气亏虚，卫外不固，易受外邪侵袭，治当补益肺气、固护肌表，治疗上予玉屏风散加减；若患者脾虚，伴有纳差、便溏、乏力、舌淡苔薄白、脉弱等症，予参苓白术散加减；若肾阴虚证明显者，出现腰酸、盗汗、口干、舌红少津、脉细等症，当用左归丸加减滋补肾阴；若肾阳不足之症明显者，见畏寒肢冷、小便清长、脉沉弱等，则用右归丸加减温补肾阳、纳气平喘。

3典型病例

李某，女性，60岁，患者反复咳嗽咳痰伴气急数年，2年前外院诊断为肺纤维化，服用美卓乐16 mg qd联合N-乙酰半胱氨酸治疗。初诊时患者胸闷气急明显，咳嗽咳痰，咳痰色白量多，双下肢浮肿，舌淡苔白腻，脉滑。肺部CT示：两肺散在斑片及蜂窝状改变。肺功能示弥散量重度减少。患者气急明显，当以治标为先，治疗上予宣肺降气，利水消肿，清热化痰。具体方药如下：前胡9 g，苏子15 g，枇杷叶9 g，杏仁9 g，蝉衣6 g，鲜芦根45 g，冬瓜子9 g，生米仁45 g，虎杖根30 g，金荞麦30 g，石见穿9 g，皂角刺9 g，浙贝15 g，甲片3 g，半枝莲15 g，半边莲15 g，鱼腥草30 g，地肤子9 g，陈皮9 g，姜半夏9 g，茯苓皮30 g，桑白皮9 g，大腹皮9 g，联合美卓乐16 mg qd、舒利迭50/500 ug 1吸 bid、阿奇霉素片 250 mg qd治疗，临时予利尿剂消肿。2周后患者水肿消退，胸闷气急明显好转，停用茯苓皮、桑白皮、大腹皮。患者病情稳定，2月后美卓乐减量至8 mg qd，并逐渐加用补益之品，如黄芪、白术等培土生金。患者每周坚持复诊，肺功能评估示肺弥散量稳定在40%左右。

参考文献：

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【关键词】特发性肺纤维化；临床表现；诊断；治疗

文章编号：1009-5519（2007）16-2405-02 中图分类号：R5 文献标识码：A

特发性肺纤维化（idiopalhia pulmonary fibrosis，IPF）是一组原因不明的间质性肺疾病，以弥漫性肺泡炎和肺间质纤维化为特征，近年来发病率及病死率逐年增高。我院共收治42例患者，报道如下。

1 临床资料

1.1 病例选择：本病例为2000年1月~2006年12月我院的住院患者42例，其中男20例，女22例，发病年龄30~75岁，平均42岁，患病至就诊时间3个月~5年，所有患者均符合中华医学会呼吸分会IPF诊断标准[1]。

1.2临床表现：42例均有活动后呼吸困难（100%），咳嗽、咳痰36例（86%），发热12例（30%），紫绀20例（48%），关节痛6例（14%），杵状指36例（86%），两下肺Velcro音40例（95%）。

1.3 胸部影像学：42例患者X线胸片示双肺广泛网织条索样改变，以中下肺野为著，伴有不同程度的蜂窝样改变，20例在蜂窝样阴影之间出现栗粒样小斑点阴影，斑点大小为1~4 mm，且有融合现象。30例行高分辨胸部CT（HRCT）检查，均可见网状结节影，并有蜂窝状改变，病变多分布于两中下肺野外带，4例胸膜肥厚。

1.4 实验室检查：血白细胞计数5.0~10.0×109/L 9例，10.0~15.0×109/L 12例，血沉检查42例，平均32 mm/h，类风湿因子（RF）阳性6例，12例患者乳酸脱氢酶升高。

1.5 血气分析：动脉血气分析，42例患者均有低氧血症，其中32例PaO2

1.6 肺功能：肺功能测定呈限制性通气功能障碍35例，混合性通气功能障碍7例，弥散功能测定40例，均有轻至中度弥散功能障碍。支气管肺泡灌洗液检查：中性粒细胞百分比升高，占90%，淋巴细胞百分比降低。

1.7 治疗及转归：42例中急性2例，因就诊已属晚期仅给对症及抢救治疗,1~2个月后死亡。慢性40例，激素+环磷酰胺治疗16例，激素+环胞霉素+中药丹参，银杏制剂治疗8例，治疗6个月~1年，跟踪观察5年，10例存活，激素+富露施（N-乙酰半胱氨酸）+胸腺肽α1治疗16例，用药6个月~2年，（激素6~12月，富露施8周，胸腺肽α1（迈普新）1．6 mg皮下注射，每周2次，6月后改为每周1次，维持1~2年），跟踪2~3年，存活14例，2例死亡。初步观察，后一方案疗效较好，因例数有限，有待进一步观察。

2 讨论

本病多为隐袭发病，呈慢性过程，尽管确诊率在提高，慢性患者误诊率仍较高，往往被误诊为慢性支气管炎、支气管肺炎、肺结核、支气管肺泡癌等，根据我们的经验提出以下几点有助于本病早期诊断。（1）进行性呼吸困难加爆裂性音，以两下肺野为著，具有表浅性和干裂性特点，持续时间长而固定，短期内不会消失，而且不受治疗的影响，多出现杵状指，本组占86%。（2）胸部X线或CT呈弥漫分布的纤维条索或网状阴影，以两肺中下野为著，在网状阴影之间可见粟粒状或结节状阴影及蜂窝状改变，HRCT比常规CT在早期病灶诊断上更准确。（3）肺功能呈限制性通气功能障碍为主伴弥散功能减退。（4）血气分析示低氧血症及呼吸性碱中毒。（5）支气管肺泡灌洗液检查中性粒细胞升高，可同结节病等鉴别。（6）在确定特发性肺纤维化时，尚需排除一些已知原因导致的肺纤维化。（7）我们认为根据诊断标准、临床表现、影像学、血气及肺功能改变已经可以诊断本病，如有条件，应做纤支镜检查肺活检，可以进一步明确诊断，也有利于病理分型，进一步指导临床治疗。

IPF发生的机制至今仍不清楚，能特异性治疗IPF的方法相当有限。肾上腺皮质激素及免疫抑制剂仍是主要的治疗药物，因肺纤维化发生的基础是炎症和组织损伤，早期激素治疗可阻止肺泡炎的发展，预防新的纤维化形成，被称为传统的抗炎治疗。随着对IPF发病机制的研究，现认为IPF发病过程中炎症相对较轻，而纤维化占主导地位，无论是糖皮质激素还是免疫抑制剂的疗效都不令人满意，根据最近文献报导[2]，皮质激素+环磷酰胺均不能延长患者的生存时间，因此我们选用皮质激素+富露施+胸腺肽α1（迈普新）治疗，皮质激素的作用已经明确，而富露施即N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前最具活力的抗氧化药物，其作用有：（1）它可以在细胞内生成半胱氨酸，从而促进谷胱甘肽（GSH）的生成，因此具有抗氧化作用。（2）NAC可以减轻吸烟导致的中性粒细胞（PMN）、巨噬细胞（AM）、成纤维母细胞及上皮细胞的异常。（3）NAC还可以抑制雪茄烟导致的大鼠分泌细胞增生，并抑制次氯酸（HOCL）介导的α1-蛋白酶抑制因子的灭活，从而改善体内氧化―还原系统。胸腺肽α1（Tα1）是人工合成的高纯度乙酰化的小分子多肽[3]，是胸腺肽第V组分中最具免疫活性的成分，它可增强NK细胞、TH1细胞的数量与功能，诱导T细胞的分化成熟，调节成熟T细胞的多种功能，从而调节胸腺依赖性免疫应答，提高细胞免疫和体液免疫功能，使机体免疫系统得以平衡。同时，Tα1可以促进机体产生α干扰素（INF-α）。在有丝分裂原刺激的外周血淋巴细胞或大单核细胞中，Tα1可以增强高亲和性白细胞介素2（IL-2）受体的表达，提高IL-2的水平。与此同时，国内外研究表明[4]，肺内成纤维细胞（FB）向肌成纤维细胞（MFB）转化是肺纤维化（PF）发生的关键因素，许多因子参与了这一过程。γ干扰素（INF-γ）是一种抗纤维化的细胞因子，能对抗肺损伤因子的作用，从而阻滞PF的发生，因此我们认为Tα1可以激活体内INF-α的产生，这种内源性INF-α比外源性具有更好的适应性，因此皮质激素、富露施、Tα1三者有机组合具有抗炎、抗肺损伤、抗纤维化的作用，在我们临床实践中也取得了较好的治疗效果，值得进一步推广。

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