肿瘤药物范文

导语：如何才能写好一篇肿瘤药物，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

篇1

通讯作者：尹华伟

【关键词】 抗肿瘤药物； 综述

随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。

近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。

近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。

1 新生血管生成抑制剂

新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。

体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关 （angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2 mm，主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存；血管期的特点是局部有大量新血管形成，肿瘤呈指数性生长并向周围组织浸润。血管形成的过程受开关控制，血管形成促进因子和抑制因子的平衡改变可以激活开关。当血管形成促进因子浓度下调或抑制因子浓度上调，开关处于关闭状态；反之，开关处于开放状态导致血管形成。在血管期新血管的形成还可分为两个时相：活化相和决定相［4］。活化相包括基底膜的降解、内皮细胞迁徙和侵入邻近细胞外基质、内皮细胞的增殖、毛细血管的形成；决定相包括新形成的微血管的成熟和稳定、内皮细胞增殖的抑制。值得注意的是肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成［5］极为相似，并没有发现新的特异性物质，只是过程中缺乏严格的调控。在过去的20年里超过20种生长因子及促血管生成活性物质和数十种抗血管生成物质被发现［6］。

肿瘤血管形成受许多因素的调节，其中比较重要的调节因素是血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及它们的受体。VEGF能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管形成，也能促进肿瘤细胞的转移。因此，VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症细胞分泌，是一种作用广泛的细胞因子，其最显著的作用是促进细胞分裂，同时诱导血管的生成，因此，bFGF在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面受到关注。

人们正致力于研究和开发能破坏或抑制血管生成，有效阻止生长和转移的药物，这类药物成为TA抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。TA抑制剂治疗具有许多优势：（1）肿瘤发生时，血管形成已被启动，故有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故用药剂量小、疗效高、不良反应小；（3）内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入Ⅰ至Ⅲ期临床试验。

张前等通过鸡胚尿囊膜血管实验及RT-PCR实验，得出羟基红花黄色素A能显著抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生成（P

2 影响肿瘤细胞表面MHC表达的药物

20世纪40年代，科学家们通过近交系小鼠之间皮肤移植物的排斥现象发现了组织相容性复合物（major histocompatibility complex,MHC），这种复合物是位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基因群，分为经典的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中，MHCⅠ类和MHCⅡ类基因表达的产物，称为MHC分子或MHC抗原，具有参与抗原提呈的功能，与T细胞的激活与分化有关，并在调节特异性的免疫应答中起一定的作用。

MHC为一组编码细胞表面蛋白分子或抗原的基因组，它们分别编码和产生与免疫应答及免疫识别有关的蛋白分子。机体对外来的免疫应答中，T细胞只有在识别了抗原提呈细胞上的MHC基因编码抗原后，才能识别外来抗原产生免疫应答。另一方面，在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时，必须识别细胞表面的MHCⅠ类抗原分子后才能发挥杀伤作用，因此，MHC限制作用在肿瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ类抗原存在于所有有核细胞表面，在介导MHC限制性的杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有重要作用。由于肿瘤细胞MHCⅠ类抗原的表达很低，或其MHCⅠ类抗原的表达系统被关闭，肿瘤细胞可以借此来逃避机体免疫监督作用。

Hammeling做了一系列更加精细、更加严格的动物实验，用接种肿瘤细胞和基因转换的方法证实了小鼠MHCⅠ类抗原即H-2K特别是H-2KK抗原的表达减弱在肿瘤生长和转移中所起的重要作用。研究还发现，许多人类或其他哺乳动物的肿瘤或肿瘤细胞株存在着MHCⅠ类抗原表达缺失或表达量降低的现象，MHCⅠ类分子的异常变化可能使T细胞不识别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸。这已成为国内外肿瘤免疫方面研究的热点之一。

因而重新使肿瘤细胞再表达内源性MHCⅠ类抗原，或将外源同种MHC基因转移至肿瘤细胞中，使其高表达MHCⅠ类抗原的方法可激活机体的肿瘤排斥反应，促进机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和应答，有效激活机体抗肿瘤免疫反应。大量研究表明，将同种MHCⅠ类基因导入肿瘤细胞后，肿瘤细胞表达较高的MHCⅠ类抗原，其体内的生物学特性均有很大改变。

3 抗癌中草药

合成药物在治疗中易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求，也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点［7］。（1）实验研究表明，许多中药能减少染色体畸变、SCE（姊妹染色单体交换）和微核的发生率，有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗。（2）还有一些中药是通过细胞毒作用，即损伤肿瘤的DNA而发挥效力的。药理实验证实，莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的破坏作用，冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓等均具有良好的损伤DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化的中药，如：羊藿甙对HL60细胞有诱导分化作用，其机制可能与升高细胞内cAMP/cGMP比值有关；丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180具有较好的诱导分化作用，与维甲酸作用相仿；大蒜素对两类增殖周期相差较大的细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通过S期的细胞阻留于G2M期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，许多中药有良好的免疫增强作用，如健脾益肾冲剂、茯苓多糖、丹参、莪术、白术等［8］。

在肿瘤治疗中，常用的中医治疗法则有：活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法、软坚散结法、利湿逐水法等，尤其前三种疗法最常用，而活血化瘀法可贯穿治疗的始终。运用活血化瘀药物治疗各类肿瘤的研究已有多年，从微循环角度阐明其机理的报道也有很多。中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因之一，“血瘀证”为肿瘤的基本类型，而“血瘀证”又与微循环的关系密切。长期的临床实践也证明，运用活血化瘀药治疗各种肿瘤效果显著。现代研究也证明肿瘤患者的血液流变学表现为高凝、高粘状态，并有外周微循环障碍。许多活血化瘀药如红花、川穹、益母草、赤芍、莪术、丹参、姜黄、苏木、鸡血藤等可使血液流变学参数趋向于正常，抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，改善微循环，进而有利于抑制肿瘤细胞的转移。

4 分化诱导剂

1972年Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念。细胞凋亡（apoptosis）或程序化细胞死亡（programmed cell death,PCD）是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定由基因控制的细胞主动死亡过程［9］。近年的研究证实凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着密切的关系。部分学者认为肿瘤是由于细胞的增殖和凋亡失调所引起，诱导肿瘤细胞产生凋亡有可能成为治疗肿瘤的一种手段。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂［10］。肿瘤坏死因子（TNF）是主要药物之一。目前越来越多的抗肿瘤药物被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对于凋亡相关的基因的研究也成为抗肿瘤药物研究领域的一个热点，相应的基因治疗也成为分化诱导的重要手段。

5 端粒酶抑制剂

端粒酶是一种RNA聚合酶，能以本身RNA为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖。因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药。

6 以细胞信号转导通路中受体为靶点的抗肿瘤药物

细胞的活性受外部信号调控，外部细胞信号转导到细胞内引起一系列反应，这一过程称为信号转导。肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关［12］，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的［13］。细胞信号转导异常将导致恶性肿瘤快速增值，无限制生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲，可以从根本上防治恶性肿瘤，成为抗癌药物的研究热点之一［14］。这类药物中最活跃、进展较快的药物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基转氨酶抑制剂等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。

7 反义药物

反义寡核苷酸（AS-ODN）具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动DNA化学合成技术的出现，AS-ODN的研究已进入蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物研究较早，迄今为止已有十几种AS-ODN试用于临床。选择的反义靶点主要包括：（1）癌基因类：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；（2）宿主基因类：多药耐药基因、cyclin、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C等；（3）细胞因子类：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒类：人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因类：p53等。AS-ODN作为一种治疗药物用于抗肿瘤治疗，是目前最有可能应用于临床的基因疗法，但尚有许多问题亟待解决并进行充分评价，如：（1）提高AS-ODN在体内和细胞内的稳定性；（2）增强AS-ODN导入靶细胞的能力和效率；（3）作为药物必须合成足够量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况；（5）AS-ODN的专一性效能和非专一性作用的意义；（6）AS-ODN的作用机制；（7）AS-ODN及其代谢物的安全性、不良反应，尤其是长期毒性；（8）AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。

8 导向治疗剂

目前治疗恶性肿瘤的手段主要是抗肿瘤药物的联合化、放疗和手术。尽管其作用无可置疑但存在严重缺陷，即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强、渗透性好［16］，具有较好的肿瘤细胞导向特异性，且制备简单易行，可短期内大量制备，有很好的选择性结合与杀伤肿瘤细胞的作用，显示出较明显的临床应用前景。

9 基因治疗

关于癌变机理存在多种学说，较著名的为体细胞多次突变理论。该理论认为，机体细胞癌变至少需要经过两次以上的基因突变。当与肿瘤发生相关的基因（例如：DNA修复基因、原癌基因、抑癌基因、转移抑制基因）发生点突变、扩增、易位、重排、缺失，或者过表达等某种变异后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因则失活甚至转变为癌基因（例如突变型p53基因）［17］。随着分子肿瘤学的发展，使肿瘤本质正在阐明，同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用，针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其中包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最广泛的是p53基因治疗，一项Ⅰ期临床试验表明，局部注射携带p53的腺病毒，可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。这个实验结果为人类根治肿瘤带来了希望。

10 讨论

对传统细胞毒药物进行抗血管作用的重新研究正体现了医务工作者对自身和旧有的治疗手段的重新审视，每一次旧观念的突破都将带来临床治疗理念的革新、治疗手段的进步。纵观整个肿瘤化疗的历史：从单一化疗、辅助化疗，到新辅助化疗，再到当前多方位、多靶点的综合治疗，莫不如是。

几十年来，人类一直在抗肿瘤药物领域不停的探索着，但肿瘤发生机制的差异性、复杂性，使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来，随着科学技术的迅猛发展，尤其是伴随着对肿瘤发生机制的研究，人们在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索，如血管生成抑制剂、端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段，但毕竟为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路，标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

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篇2

关键词：大黄；当归；木香；配伍比例；Lewis肺癌；抑瘤作用

中图分类号：R285.5

文献标识码：A

文章编号：1673-7717(2008)03-0473-03

Best Compatibility Ratio of Rhubarb，Radix Angelicae，Radix Aucklandia on Anti-tumor Effect in Prescripitons for Universal Relief

WANG Wen-ping，TANG Yu，WANG Dong-mei，LU Yu-ping

(Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shengyang 110032，Liaoning，China)

Abstract：Objective：By observing the anti-tumor effect of Rhubarb， Radix Angelicae， Radix Aucklandia，which were most frequently used in treating abdominal mass in Prescripitons for Universal Relief，mixed with different ratio on those Holland lump mouse vaccinated with Lewis lung cancer， the best ratio of those three medicine was discussed. Methods：Build up the models for Holland lump mouse vaccinated with Lewis lung cancer， and divided the mice into several groups for different medicine treatment using Rhubarb， Rhubarb plus Radix Aucklandia， Rhubarb plus Radix Angelicae， and Rhubarb plus Radix Angelicae and Radix Aucklandia， respectively. By measurement of the weight of tumors， calculate percentage of the anti-tumor effect for different medicine groups. Results：In comparison with the model group， the group of Rhubarb plus Radix Aucklandia has the anti-tumor effect of 78.52% for Lewis lung cancer and spleen index is (2.349±0.58)mg/g which has statistics significance(P

Keywords：rhubarb；radix angelicae；radix aucklandia；mixing ratio；lewis lung cancer；anti-tumor effect

肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，癌症的防治与寻找有效的抗癌药物一直是医药界的热门课题。继承和发扬祖国医药学理论，挖掘古籍、古方治疗肿瘤的用药规律及频率，并结合现代中药药理学研究成果遴选出有效的抗癌药物是新药开发的一条捷径。

《普济方》收载了明朝以前近乎所有方剂，载方达61739首，是目前我国最大方书。在《普济方》中根据病名索引没有“肿瘤”之名，因此查找了与肿瘤临床症状表现相近的积聚、瘰疬、症瘕、瘀血、肿毒、痃癖、症块、症癖、毒肿、痃气、癖块和伏梁等12个古代病名。根据《普济方》数据库治疗此类疾病用药规律分析，在这些与肿瘤相类似的病名与症状名中，大黄、当归及木香应用频次最高。见图1，并且常常相结合用药。

前期实验应用均匀设计法建立了瘤重与3味中药配伍关系的回归方程，通过计算机对回归方程的优化处理，显示出大黄对抑制肿瘤可能发挥主要的作用。因此本实验按照临床常用剂量，以大黄为必选中药，分别配伍其他两味中药，进一步研究大黄、当归及木香在中医配伍理论指导下的不同配伍对肿瘤生长的影响。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药品 大黄、当归、木香由辽宁中医药大学附属医院药房一次性购入，经鉴定为正品。

1.1.2 动物 (1)清洁级雌、雄各半c57小鼠60只[许可证号：SCXK(辽)2003-0009]；6～8周，体重18-20g。由中国医科大学实验动物部提供。

1.1.3 瘤株 Lewis肺癌瘤株由中国医科大学免疫教研室提供。

1.1.4 试剂与仪器 生理盐水；台盼蓝(沈阳市新化试剂厂)；血球计数板(上海市沪江医疗器材经营部)；光学显微镜(日本olympus)；电子分析天平(Precisa XS225A)；0.5%台盼蓝溶液配制：取0.5g台盼蓝粉末，加生理盐水100mL。

1.2 方法

1.2.1 荷瘤小鼠动物模型的制备 按文献建立Lewis肺癌荷瘤小鼠模型。将冷冻保存的Lewis肺癌瘤株实施复苏后并进行腹腔内传代5天，抽取腹腔液(细胞数>95%)，用生理盐水l500r/min 5min离心清洗2次，再以生理盐水进行稀释。用0.5%台盼蓝溶液染色后于血球计数板计数，如果光镜下细胞膜不完整、破裂，台盼蓝染料进入细胞，细胞变蓝，即为坏死。取干净的计数板，置于水平的显微镜载物台上，盖上盖玻片，使两侧各空出少许。摇匀腹水细胞悬液，用移液器吸取20μL，将移液器尖轻轻置于盖玻片边缘外，让滴出的细胞悬液凭毛细管作用吸入计数室内，刚好充满计数室为宜，然后在光镜下观察，将癌瘤细胞悬液调整稀释至1×107 个/mL，活细胞率>95%，按0.2mL/只接种于小鼠左前肢腋部皮下，整个操作过程保证无菌、快速。

1.2.2 分组 随机分为模型组、大黄组、大黄当归组、大黄木香组、大黄当归木香组，每组均为12只。

1.2.3 药液制备 按实验分组的设计要求，每组用药按大黄15g，当归20g，木香10g的剂量组方。3味药均粉碎，水浸泡30min，当归先煎40min，再下大黄、木香，煎30min后滤液并浓缩至大黄当归组含2.92g/mL生药、大黄木香组含2.1g/mL生药、大黄组含1.25g/mL生药、大黄木香当归组含3.75g/mL生药。每日每只一次灌胃0.4mL/次，日灌胃量相当于成人每日口服剂量的10倍，模型组每日以等量的生理盐水灌服。

1.2.4 处理方法 小鼠接种Lewis肺癌[1-2]细胞24h后开始给药，实验周期参照并综合文献记载，于用药后第14天行颈椎脱臼处死小鼠，摘取各组小鼠的瘤块并分别称重。

1.3 统计学方法

用SPSS软件进行统计分析，对各组数据进行t检验，显著性界值定为0.05。所有数据以均数±标准差(±s)表示。

2 结 果

见表1。

抑瘤率=(对照组平均瘤重-用药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100%

脾指数=脾重(mg)/体重(g)×100%

大黄当归组对Lewis肺癌抑瘤率达到78.52%，与模型组比较，在统计学上具有显著性差异(P

3 讨 论

肿瘤的发生、发展是一个多阶段、多步骤的过程[3]，中药复方制剂治疗恶性肿瘤具有多途径、多靶点、不易产生耐药等优点，在对抗肿瘤多因素、多环节致病方面具有较大优势。所谓“药有个性之专长，方有合群之妙用”，对具有明确抑瘤作用的单味中药按中医理论如能进行有效的组方配伍，增强抑瘤作用、改善肿瘤病人的生活质量，将是非常有意义的探索。

热毒蕴结、气滞血瘀是恶性肿瘤发生、发展的主要机制[4]，刘庆等[5]筛选建国以来国内公开报道的有关中医治疗肿瘤的论文，对文献中使用的治法、方剂及中药名称进行统计分析，结果：计有治法165种，以活血法为多；方名277种，以理气类为主。《本草纲目》云大黄“下瘀血……可破症瘕积聚……泻老血留结”；大黄大苦大寒，性沉不降，用走不守，为推陈致新的良药，是具有行瘀破积、活血消、化痰降浊之功的代表药物；当归活血补血，补中有行，行中有补，历来为医家常用的血中圣药，大量临床试验表明当归用于以气滞血瘀者为证型的肿瘤治疗最宜；木香为治气之总药，统管一身上下内外诸气，为调畅气机之良药。

本实验结果提示，各配伍组均具有一定的抑瘤作用，与3种药物的药效学文献报道一致。大黄当归组的抑瘤作用最好；另一方面，大黄当归组与大黄木香组的药物虽只有一味药物的区别，但大黄当归组的抑瘤作用远优于大黄木香组。现代药理学研究表明，大黄、当归和木香通过不同的作用环节对肿瘤细胞的生长均具有抑制作用。当归对肿瘤细胞周期阻滞发生在DNA合成前期，从而产生了对肿瘤细胞增殖的抑制，有诱导癌细胞凋亡的作用[6-7]。当归多糖对红细胞免疫有促进和调节作用，能够促进荷瘤小鼠淋巴细胞增殖反应及NK细胞对靶细胞的杀伤作用[8]。木香含有单紫杉烯、木香烯内脂等10多种化学成分，其中木香烯内脂对鼻咽癌细胞有细胞毒作用。大黄当归组脾指数为(2.349±0.58)mg/g，大黄木香组脾指数为(0.607±0.29)mg/g，显示大黄当归组的免疫功能状态要优于大黄木香组。机体自身的抗癌能力、对癌细胞的免疫抑制力被认为是抗癌“正气”。“正气存内，邪不可干”，“正气虚则成岩”，肿瘤的生长是一个损伤正气的过程，而正气亏虚，肿瘤更易迅速生长、扩散，扶助正气、培补本元是中医治疗癌症的根本方法之一，正所谓 “扶正即可以祛邪”。大量临床观察和动物实验表明，肿瘤的发生、发展和机体的免疫功能低下有很大关系[9]。当归多糖[8]增强机体免疫功能的作用已被确定。但是木香未见有关促进机体免疫功能的报道。在促进小鼠免疫功能方面的差异被认为是两组药物抑瘤作用不同的主要原因。脾指数大黄当归组>大黄木香当归组>大黄组>大黄木香组，与抑瘤作用强度的趋势大黄当归组>大黄木香当归组>大黄组>大黄木香组基本一致，因此可以认为各组小鼠免疫功能状态的不同是本实验各组抑瘤作用不同的主要原因之一。

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篇3

核转录因子κB (nuclear factorkappa B， NFκB)通过调控多种基因的表达，参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程[1，2]。在静息状态下，NFκB在胞浆内与其抑制因子IκBs结合形成复合物，处于非活化状态；当细胞受到各种细胞内外刺激因素的作用时，IκBs被IκB磷酸化激酶复合物（IKK）磷酸化后，与泛素蛋白结合，后经蛋白酶体降解，使得NFκB释放出来，并进一步转位到细胞核内，处于活化状态[3]。近年来，随着分子生物学技术的发展，在研究NFκB通路如何影响肿瘤细胞凋亡及如何决定其凋亡相关元件的表达增强或抑制方面已取得一定进展，而针对这些机制研究出新型的分子靶点药物也为肿瘤防治开辟了一条新的途径[4]。本文对NFκB相关的药物研究及其作为分子靶点在药物筛选中的应用等方面作一简要的综述。

1 NFκB活性激活剂与抑制剂

近年来，国内外药物研发机构、制药公司已经针对NFκB展开了广泛的药物研究，发现了一系列作用于NFκB通路的化合物，主要可以分为两大类，一类为NFκB活性的激活剂；另一类为NFκB活性的抑制剂。

NFκB活性激活剂可以增强机体的免疫能力，维持机体内环境的稳定。并且，研究发现NFκB的活化也可能有助于促进某些肿瘤细胞的凋亡[5]。具有激活NFκB活性的因素有肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL1）、蓖麻毒素、扶正抑瘤颗粒（FYK）、血管紧张素II（AII）、细菌脂多糖（LPS)、神经生长因子、病毒、氧自由基、物理化学因子等。另外，柔红霉素（Daunorubicin）、长春新碱(Vincristine)、阿霉素（Doxorubicin）、表阿霉素等多种应用于临床的化疗药物均可以激活NFκB。TNFα、IFNα、IFNβ、IL2、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和促红细胞生长素(EPO)是已被批准用于临床肿瘤治疗的7种细胞因子，而它们当中的前6种也被证明与NFκB的信号传导通路有关[6]。

1.1 NFκB活性抑制剂

机体的诸多病理性改变都是由于NFκB的非正常活化所导致的。同时，肿瘤多药耐药性组织中NFκB的表达和活性异常增高，而NFκB的抑制因子IκBα的表达水平明显下降。因此，针对NFκB活性抑制剂的研究具有重要意义[7]。NFκB活性抑制剂可在不同环节阻断NFκB激活，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。例如，通过诱导IκBα mRNA合成，IκBα表达增多，可抑制NFκB的核转位。抑制26S等蛋白酶体的功能可以减少IκB的降解，从而阻止NFκB通路的激活。此外，抑制IκB磷酸化激酶（IKK）的形成及活性可以阻止下一步的IκB磷酸化，进而抑制NFκB的转位活化。针对IKKγ亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO与IKK的结合，从而抑制NFκB的活化和靶基因的表达[8]。反义脱氧寡核苷酸（Antisense oligodeoxyribonucleotide，ASODN）或反义寡核苷酸通过碱基配对，选择性与构成NFκB成员的基因或mRNA结合，最终抑制NFκB成员的转录或翻译过程。

目前一些NFκB活性抑制剂已经被应用于临床肿瘤的化学治疗中。例如，三氧化二砷用于治疗慢性髓细胞性淋巴瘤，实验证实其具有抑制NFκB活性的功能。研究人员还在继续进行三氧化二砷临床实验，评价其治疗其他血液病和实体瘤的效果。沙利度胺（Thalidomide）是目前应用于临床的另一种NFκB抑制剂，它可能是通过抑制IκB激酶的活性来发挥抑制NFκB活性的作用。

蛋白酶体抑制剂Bortezomib (PS341) 已经完成临床试验并被美国食品药品管理局（FDA）批准作为治疗骨髓瘤的药物[9，10]。该药物不仅可单独用于治疗肿瘤；还能增强其他化疗药物的抗肿瘤活性，并且不增加化疗药物毒副作用。随着研究的不断深入，有望在不久的将来研究开发出更多、更有效、更特异的NFκB活性抑制剂，并应用于临床。

2 NFκB抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用

实验发现NFκB高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物及电离射线有较高耐受性，而抑制NFκB活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡[11]。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NFκB活化，从而抑制NFκB介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录，这也可能是其产生预防肿瘤疾病效应的机制之一。这些预防性化合物包括：绿茶多酚类、辣椒素（Capsaicin）、槲黄素 (Quercetin)、羟基维生素D3 （Dihydroxy vitamin D3）、白藜芦醇（Resveratrol）、拓朴异构酶Ⅰ抑制剂β拉帕醌（βlapachone）、舒林酸（Sulindac）、沙利度胺加（Celecoxib）等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效[12，13]。

除了前面所提到的大多数化学治疗药物能激活NFκB，例如，柔红霉素，长春新碱等；泰素(Taxol，人工半合成紫杉醇 Paclitaxel)、足叶乙甙(Etoposide)等化合物也能激活NFκB。当NFκB抑制剂与这些化疗药物或者放射治疗联合应用时，NFκB抑制剂可降低肿瘤细胞对肿瘤治疗的耐药性，增强放化疗的治疗效果，同时能减轻抗肿瘤治疗引起的毒副作用。因此，抑制NFκB的活性能起到预防和辅助治疗肿瘤的双重效果。另外，有些肿瘤预防性的化合物不仅能抑制NFκB的活性，而且自身还能诱导凋亡，有助于增强常规肿瘤放、化疗的疗效[1， 1416]。吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）被认为是目前最有效的NFκB活性抑制剂，同时，PDTC还能有效地抑制TNFα诱导NFκB活化的作用，增强TNFα的抗肿瘤活性。

3 NFκB与药物筛选

由于NFκB的广泛生理功能，尤其与免疫应答和肿瘤的发生发展关系密切，并且在肿瘤的治疗中，NFκB的抑制剂能起到很好的辅助常规放、化疗的作用，因此，NFκB成为备受人们关注的药物作用靶点。通过报告基因与转染技术，多种检测方法已经建成并用于筛选作用于NFκB通路的化合物。Moon等[17]将pNFκBSEAPNPT质粒转染入人角化细胞株HaCaT中，该转染细胞能在NFκB活化的情况下诱导分泌型胚胎碱性磷酸酶（SEAP）报告基因的表达，同时转染质粒中还包含有新霉素磷酸转移酶（NPT）基因作为选择性标记。通过检测SEAP荧光底物的变化可以确定SEAP报告基因的表达水平，进而间接反映NFκB的活性变化。该细胞检测系统可被应用于人皮肤细胞NFκB活性的量化检测，并且能应用于各种天然与合成化合物的筛选，发现治疗皮肤病的抗炎药物。同理，本文作者应用NiFtySEAP/HEK293转染细胞结合定量的TNFα，建立了可同时筛选NFκB促进剂与抑制剂的药物筛选体系，用于抗肿瘤化合物与免疫调节剂的筛选[18]。最近，Leung 等[19]向肝癌细胞（HepG2 ）转入荧光素酶报告基因pBIIXluc（包含有两个衔接的重复NFκB结合位点）和pRLTK质粒载体。通过双荧光素酶报告基因检测系统来检测细胞培养上清中萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶的活性，从而反映NFκB的转录活性。利用该检测系统，研究人员从中草药冬凌草（Isodon rubescens）中发现了一些对NFκB转录活性具有抑制作用的二萜类化合物，冬凌草甲素（Oridonin），冬凌草乙素(Ponicidin)，信阳冬凌草甲素(Xindongnin A)，以及信阳冬凌草乙素(Xindongnin B)。

为了直接检测反映NFκB活性的报告分子，王付龙等[19]建立了NFκB反应性不稳定增强型绿色荧光蛋白（d2EGFP）报告系统，作为筛选NFκB拮抗药物及研究其相关信号传导途径的工具。实验表明，NFκB反应性d2EGFP报告系统可特异、灵敏、动态地反映和监测NFκB的活性变化。另有报道将构建的能表达IκBEGFP融合蛋白的基因重组体pIκBαEGFP转染人白血病细胞株HL60后，通过定性与定量的方法，观察不同刺激物作用该细胞后荧光强度的变化，直接了解IκBαEGFP蛋白的降解情况，从而间接判断经刺激剂作用后细胞内NFκB的活化状态，可用于筛选NFκB诱导剂[21]。

当然，以NFκB作为靶点进行药物筛选也存在一定局限性。实验表明，某些细胞中NFκB活性的抑制并不足以诱导肿瘤细胞的凋亡或者增强抗肿瘤药物介导的肿瘤细胞的细胞毒作用。另外，某些实验也证实，NFκB的活化是启动凋亡所必需的，例如新必斯(Sindbis)病毒感染的细胞凋亡，Fas诱导的细胞死亡，以及对于氧化应激、缺血等情况下的相应细胞反应，甚至对于某些细胞毒性药物所诱导的细胞凋亡的启动均需要有NFκB的活化。这些特性都提示以NFκB为抗肿瘤药物筛选的靶点需要充分考虑NFκB细胞特异性的抗凋亡或者是促凋亡功能才能使相关的研究工作有更好的针对性和实用价值。

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4 小结与展望

在多种细胞中，由于基因突变、慢性炎症等因素所致的NFκB异常活化可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、加速肿瘤细胞转移、提高肿瘤细胞对放、化疗的抗性，最终促进肿瘤的发生与发展。因此，NFκB活性抑制剂将有助于肿瘤的防治。然而，NFκB活性的广泛、持续阻断在发挥抗肿瘤作用的同时，也会影响到正常的免疫功能，甚至导致免疫缺陷以及健康细胞的凋亡。因此，有必要在深入了解不同种类细胞中NFκB活化通路的差异及其在某些疾病发生中所发挥作用的基础上，合理设计具有靶细胞特异性、NFκB和IKK等蛋白亚单位特异性的NFκB抑制剂，实现抗肿瘤和调控正常细胞功能之间的精细平衡，从而达到有效治疗效果，减少药物的毒副作用。例如，IKKβ是内在免疫反应中介导NFκB活化的必要因素，而IKKα则是非必要的；因此，IKKα特异性的抑制剂则可能选择性的抑制NFκB在一些肿瘤中的活化，而并不影响机体免疫系统[22]。

总之，在以NFκB为靶的药物研究过程中，应结合NFκB信号传导通路的各个环节综合考虑，进行有针对性、特异性的药物作用靶点和相关药物研究，开发出高效低毒的抗肿瘤新药[23]。

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篇4

肿瘤疼痛已成为肿瘤病人治疗和生存的又一障碍，由于疼痛而引起病人出现的心情抑郁，食欲减退，睡眠障碍将严重摧毁病人的生存意志，降低了免疫功能致使病人不愿耐受肿瘤的其他治疗造成肿瘤病人求存意识及生存质量下降，导致早期死亡。因此合理使用疼痛药物治疗癌症患者，成为癌症治疗过程中重要的环节。

一 非 类 固 醇 类 抗 炎 药 物 （ non-steroi dal anti-in- flammatory drugs， NSAIDs ） 及 非 NSAIDs （ non- NSAIDs） 类镇痛剂

NSAIDs（布洛芬、双氯芬酸钠等） 曾是临床应用最多的镇痛剂， 但该药服用后产生的副反应，如：消化性溃疡， 阻断血小板凝集， 肝、肾功能减退等， 严重影响了其广泛的应用范围。为此， 人们试图探究出NSAIDs 的作用机制， 以求减少其副作用， 最大限度地为病人服务[1]。

既往人们普遍认为， NSAIDs 是通过抑制 COX-1（ 环氧酶-1， 又称前列腺素合成酶） 和COX -2（ 环氧酶-2） ， 减少前列腺素的合成， 降低神经末梢对缓激肽和其他疼痛介质的敏感性而发挥镇痛作用。但近年来的研究发现， COX-1 和 COX-2 的作用机制完全不同。 COX -2 是一种炎性反应递质，NSAIDs 与其结合后会降低其作用效价， 阻断炎症反应，产生镇痛作用 。而 COX-1 是一种维持肾脏及肝脏组织内环境稳态的重要递质， NSAIDs 与其结合后会降低其生物效能， 破坏内环境的稳态， 导致多种副作用的出现。因此，能与 COX-2 特异作用的镇痛药物是理想的选择，如故目前可应用的非NSAIDs 类镇痛剂的种类还较少， 适应证也还十分局限，主要应用于癌症引起的慢性疼痛[1]。

二 阿片类镇痛剂（ opioidsgesics）

1.阿片类镇痛剂包括阿片受体激动剂（ 吗啡、哌替啶、芬太尼等） 和阿片受体阻断剂（ 纳络酮、纳屈酮等） 两大类， 是目前治疗慢性疼痛的常用药物。文献报道应用阿片类镇痛剂可以使 41% ～100% 慢性非肿瘤性病人的疼痛完全缓解， 但长期应用阿片类制剂有可能导致呼吸抑制、镇静、恶心、呕吐、便秘、头晕认知功能减退等副反应及药物耐受性、依赖性及成瘾性， 大大限制了其临床应用。既往认为阿片类镇痛剂是通过中枢神经系统内的内源性阿片（ L、J、D）受体发挥作用， 它主要位于脊髓胶质区、导水管周围灰质、中缝核、丘脑核、边缘系统、纹状体及下丘脑等部位。近年来研究证实， 阿片类镇痛剂还与 N-甲基- D-天冬氨酸 （ N -met hyl-D -aspart at e， N MDA ） 受体及兴奋性氨基酸（ excitatory amino acidreceptors， EAA） 受体结合， 其中NMDA受体与其药物耐受性的形成有关， EAA受体与反复应用吗啡所致的痛觉8过敏有关。将来可望研制一种NMDA / EAA受体拮抗剂的复合物，以减少阿片类镇痛剂的副反应和药物耐受性， 更好地发挥其镇痛作用。近年来研究还发现， 在脊髓后根初级传入神经元（ primary affer-ent neurons， PANs） 的中枢及外周两端均有阿片受体的表达， 这与组织损伤及炎性刺激所导致的疼痛有关， 在局部应用阿片类制剂同样有镇痛作用， 而且避免了在中枢应用阿片类制剂时的某些副作用。因此， 近年来人们对应用阿片类制剂治疗慢性疼痛的观点有所改变： 1 应用阿片类制剂治疗慢性疼痛导致的成瘾性是很低的； o耐受性并不影响长期应用阿片类制剂； ？ 其副作用如迟滞、恶心会逐渐消失， 便秘可予饮食及药物调整； ？ 阿片类制剂在中枢神经系统及周围神经系统均有镇痛作用， 局部应用较全身应用能减少副反应和药物耐受性。在此基础上， 1997年由美国疼痛医学研究院 （ the American Academy of Pain Medicine ， AAPM ） 和美国疼痛学会（ the American Pain Society ， APS ） 共同提出了正规应用阿片类制剂的用药指南。但是， 阐明阿片类制剂镇痛作用的分子机制与研制特异性受体阻断剂是目前研究的重点和广泛应用阿片类镇痛剂的前提[2]

2.曲马多属于非肽类镇痛药，它的空间结构类似非肽的部分结构也可与阿片受体特异性结合激动受体产生生物效应。曲马多镇痛作用机理近似吗啡有强的镇痛作用，但无吗啡严重副作用无耐受性和身体依赖性，无便秘呼吸抑制和欣等作用或作用甚弱，适用于中轻度癌症疼痛，口服50-100mg/次，每日剂量不超过400mg[1]。

三 其他药物

人们就尝试应用抗抑郁剂 （ 以三环类抗抑郁剂为主），治疗慢性疼痛， 其后相关研究报道很多， 进一步明确了不同抗抑郁剂的镇痛适应症， 其中镇痛疗效肯定的抗抑郁剂有： 应用二环类的曲唑酮治疗慢性腰背部疼痛， 三环类的阿米替林治疗肌纤维痛、中枢性疼痛。近年来人们尝试应用新型抗癫疒药 C-氨基丁酸（ GABA） 受体激动剂加巴喷丁（ Gabapentin ） 治疗疼痛[2]。

上述的各类药物均具有各自的镇痛效果，但也具有不同程度地毒副作用。为了更好地减轻癌痛病人的痛苦，研究者们近年来开始从分子结构、作用受体、分子靶向等多方面研究疼痛的发生及过程，希望在未来的日子里为癌症治疗开辟新的道理。

参考文献

篇5

延缓转移

美国安进公司在大会上推出新研发的单克隆抗体新药狄诺塞麦。临床试验证实,这种药物可有效延缓晚期前列腺癌患者发生骨转移的时间。

现阶段,预防或延缓前列腺癌患者发生骨转移的药物主要依靠瑞士诺华公司生产的二磷酸盐类药物唑来磷酸。在针对1900名患者展开的对比试验中,相比唑来磷酸,狄诺塞麦可将患者发生骨转移的时间平均延缓3.6个月。

同时,狄诺塞麦经临床试验证实,可有效遏制骨髓癌的生长。

前列腺癌发展至晚期时,一般会出现癌细胞骨转移情况,超过80%的晚期患者有骨转移现象,常见骨转移病灶可见于颌骨、椎体、肋骨、颅骨等处。

在会议上,安进公司指出,不仅对于前列腺癌,狄诺塞麦还可对乳腺癌、多发性骨髓癌以及其他实体肿瘤产生相同效用。

在美国,狄诺塞麦上周获得食品和药物管理局批准,以普罗利亚注射液的名称上市,但现阶段只规定用于治疗绝经期妇女骨质疏松症。

激发免疫

美国百时美施贵宝公司在会议上推出一种尚处于试验阶段的新药,称可有效延长皮肤癌患者的生命,对皮肤癌中死亡率最高的黑素癌尤其有效。

黑素癌属恶性癌症,源于皮肤、粘膜、眼和中枢神经系统色素沉着区域的黑素细胞癌变,是过去30年间患者人数增长最快的一种癌症。现阶段,全球尚无针对黑素癌的有效疗法,美国全年约6000人死于黑素癌,年新增病例2.5万例。

经由静脉注射,百时美施贵宝公司推出的单克隆抗体药物易普利姆玛将晚期黑素癌患者的生命大大延长,其中24%的患者生命延长超过2年。与传统治疗原理不同,易普利姆玛并非直接杀死癌细胞,而是激发人体免疫系统中号称病毒杀手的T细胞,由T细胞杀死癌变细胞。

美国加利福尼亚州安格尔医疗研究学院黑素癌专家史蒂芬・奥戴说,这一药物的问世是人类对抗癌症的一个里程碑,促动人体免疫系统对癌变细胞作出反应是未来抗癌防癌的新方向。

“对于人类癌症免疫学来说,这是一个让人激动的进步,”奥戴说。

收缩肿瘤

由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼经临床验证可有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌患者的恶性肿瘤大小。

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型,占所有肺癌患者的80%至85%,其中部分患者伴随有基因突变。基因突变型非小细胞肺癌患者群主要为非吸烟者和已戒烟者。国际卫生组织统计,现阶段,全球每年新增确诊肺癌患者1200万人,每年因肺癌死12800万人。

韩国首尔大学医学院医生庞永觉(音译)在会议上说,一期临床试验证实,克里唑蒂尼对90%的晚期基因突变型非小细胞肺癌患者产生效果,其中57%的患者口服药物8周后肿瘤明显收缩。

篇6

关键词 受体 多肽载体 肿瘤 靶向治疗 丙戊酸

中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）01-0069-06

Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates

SUN Lichun*， David H. Coy

（Department of Medicine， Peptide Research Laboratories， Tulane University Health Sciences Center， New Orleans， LA 70112， USA）

ABSTRACT Conventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors （GPCRs） are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins， with their cognate ligands being peptides. Therefore， these peptides， especially their long-acting analogs， can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.

KEY WORDS receptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA

目前治疗癌症最常用和最有效的方法就是通过手术来切除癌变组织，辅之以化疗、放疗。对不能手术的癌症患者或者癌症转移的晚期患者，放疗和化疗更是最有效的手段。然而，常规的化疗放疗药物对细胞没有选择性，不可避免对正常细胞的伤害。因此，开发对癌症的特定靶向药物或提高化疗药物对癌细胞的靶向特异性，能够大大提高对癌症的治疗效果。100多年前，Ehrlich就提出魔术子弹（magic bullet）的概念[1]。这种魔术子弹药物能够特异性地识别和杀死癌细胞而不伤害正常细胞。美国杜兰大学医学院诺贝尔奖获得者Andrew V. Schally教授发明了用多肽作为癌症化疗药物的载体，将药物传递到受体特异性的靶向部位[2-3]。多肽作为靶向载体具有很多优越性和特异性，正吸引着越来越多的关注。

药物载体

就药物载体而言，研究得比较多的主要有单克隆抗体、纳米材料、多肽、脂质体和高分子等。其中，只有多肽和单克隆抗体作为载体具有高度的靶向特异性。单克隆抗体载体具有靶向特异性高、亲和力强、稳定性好等优点。缺点是仍然存在一些待解决的问题，如抗体为大分子，肿瘤渗透力差，载药量少，药物与抗体连接比例和连接效率的不确定性，抗原的异质性影响，抗体生产成本较高，批量生产比较复杂，网状内皮系统和肝脏对抗体的非特异性吸收[4-5]。而纳米材料的好处是纳米级小分子，对小分子或多肽药物的吸附力和载药量都很强，能将大量药物快速传送到组织细胞内。但是，纳米材料也很容易被正常组织细胞吸附而难以避免副作用，同时，不清楚纳米材料对人体的毒性和在人体内的稳定性，另外，如何提高药物靶向特异性等也是问题之一。至于脂质体和高分子材料等作为药物载体更存在最基本的靶向性和特异性问题。

多肽作为载体的好处是小分子。人体内存在很多自然多肽，这些多肽容易被代谢和从体内清除，无明显副作用。多肽一般没有免疫原性，也不能穿过血脑屏障。天然多肽最大的问题是半衰期时间很短，但是通过改造修饰后会较稳定，这些经过修饰和改造后的长效多肽能够用作有效的药物载体。多肽作为靶向载体还拥有高亲和力、高靶向特异性和高稳定性等特点，而且生产工艺简单，容易工业化。多肽载体不仅能很快将所携带药物传递到特定细胞内，而且具有肿瘤渗透力。除了作为化疗药物载体外，多肽也可以广泛应用到其它方面，能够与各种其它药物分子相连，能够与siRNA、oligoDNA、oligoPNA （peptide nucleic acid）相连，也能够与单克隆抗体或者其它多肽相连，又能够与纳米材料、脂质体、多聚高分子结合，增强靶向特异性和细胞吸收[4-7]。

多肽载体靶向技术

多肽作为载体最初被应用于与放射性同位素偶联，用来进行放射治疗（radiotherapy）和造影（imaging）。应用于化疗药物的多肽载体靶向技术是由美国杜兰大学医学院教授、诺贝尔奖获得者Andrew V. Schally教授创造发明。他于1989年首次将小分子抗肿瘤药物溶肉瘤素（美法仑，melphalan）和苯丁酸氮芥（chlorambucil）分别与多肽促黄体激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）连接，构成新的LHRH受体靶向抗肿瘤复合物[2-3]。LHRH受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成员（GPCR是有近1 000个成员的庞大家族，为细胞表面受体）（图1）。自此以来，多肽作为受体靶向的抗肿瘤载体被越来越多地应用于改善化疗药物的效果，也被实验证明能够通过增强药物的靶向特异性，增强药物的靶向吸收，提高抗肿瘤效果，同时还能够改善一些小分子药物原有的难溶性等缺点。多肽载体靶向技术被誉为新一代的靶向药物开发技术[4-5，8-9]。

具体来说，多肽载体靶向技术是利用多肽作为载体，将化疗小分子药物与多肽载体相连，主要是与其N端或C端相连，构成新的受体靶向的多肽载体抗肿瘤复合物。这主要包括三部分：多肽载体、化疗药物和两者之间的连接链（linker，spacer）（图2）。因此，需要考虑三个主要方面：①对小分子药物进行筛选，了解其抗癌性能和分子结构上可能的连接点，或者对这些小分子药物进行改造或修饰，以利于连接，同时保持或提高小分子药物的活性。②筛选可能用作载体的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不适于作为药物载体，需要对之进行改造或修饰，使之更加稳定，同时要保持或提高受体亲合力和受体特异性。出于对合成效率、生产成本等因素的考量，多肽载体分子的大小也需要考虑。多肽的空间结构也可能妨碍与化疗药物的有效连接，如，环状多肽比线型多肽有更好的稳定性和选择性。③寻找特定的连接方式将多肽载体与小分子化合物进行偶联，构成新的多肽载体抗肿瘤复合物（图2）。这种新的多肽载体抗肿瘤复合物既保持原多肽载体的特性，又确保这种复合物具有一定的稳定性，能将小分子药物有效地传递到特定癌细胞部位，并高效地释放这些小分子，达到更有效的抗肿瘤效果（图3）[8，10-11]。

多肽作为受体靶向的抗肿瘤药物载体的主要依据

由于小分子药物强大的抗癌效果和极其明显的缺陷，特别是长期使用引起的严重的不良反应和癌细胞产生的耐药性，直接导致人们用各种方法来改善或提高化疗效果。现已发现一些受体、蛋白或者酶在特定肿瘤细胞或者新生肿瘤血管中异常地高表达，而在正常组织器官中不表达或者表达量很低，利用这些表达差异来把药物导向靶向癌细胞就成为可能[10，13-19]。我们这里主要讨论GPCR受体靶向性的多肽载体抗肿瘤药物（图1，2）。其中相当一部分GPCR的配体为多肽，如生长抑素（somatostatin，SST），促黄体激素释放激素（LHRH），胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂体腺苷环化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加压素（硬骨鱼紧张肽， urotensin II，UII）（表1）。与这些多肽相应的特异性受体在许多癌细胞中或者肿瘤血管中高水平地表达[11，16]，使得这些多肽可作为抗肿瘤化疗药物的载体将药物通过特定受体更有效地传递到特定靶向肿瘤细胞，达到提高抗癌效果、减少副作用的目的[4-5，20]。

另外，小分子化疗药物由于分子量小，能通过细胞膜上的离子通道或以扩散的方式进入细胞，既能进入正常细胞，也能进入癌细胞，没有选择性。而癌细胞内的多药耐药基因（multiple drug-resistant gene）也可以将这些小分子药物外排到（pump out）至胞外，导致癌细胞对这些药物的耐药性。多肽载体抗肿瘤药物是通过细胞表面特定的GPCR受体将这些小分子药物传递到细胞内。这些复合物比小分子药物本身大很多，也比天然多肽更稳定，不会被很快降解，使得进入到细胞内的小分子药物不易被耐药基因直接外排出细胞。一些实验证明多肽载体还能够把药物进一步送到细胞核内，避免耐药基因的作用[5，7，20-23]。

受体靶向多肽载体抗肿瘤药物

自从Schally教授发明多肽载体靶向技术以来，各种化疗药物被尝试与各种多肽载体连接，构成各种受体靶向的多肽载体复合物，如生长抑素（SST）复合物（如JF-10-81、AN-162、AN-238）、促黄体激素释放激素（LHRH）复合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素释放肽（GRP）复合物[27-28]、垂体腺苷环化酶激活多肽（PACAP）复合物和尾加压素（UII）复合物等等。这些新的靶向复合物也展示了更好的靶向特异性和更有效的抗肿瘤效果[20-21，27，29]。生长抑素复合物JF-10-81是由长效生长抑素衍生物和抗癌药物喜树碱（camptothecin，CPT）构成的生长抑素Ⅱ型受体（SSTR2）靶向的复合物CPT-SST。在小鼠实验模型中，JF-10-81比抗癌药物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（图3）、白血病、类癌、神经母细胞瘤、前列腺癌和宫颈癌等多种肿瘤的生长[12，30-31]。促黄体激素释放激素（LHRH）复合物AN-152和AN-207是分别由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）与LHRH载体偶联而成。这些复合物在治疗一系列的肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌等都展示了比单独的化疗药物本身有更好的抗肿瘤效果[4，21，24-26，29]。

这些新的受体靶向的多肽载体抗肿瘤药物不仅能抑制肿瘤生长，还能抑制肿瘤血管生成（angiogenesis），克服癌细胞的耐药性。一个典型例子就是通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。人非小细胞肺癌（non-SCLC）H-157细胞本身不表达人hSSTR2。而SSTR2受体靶向的多肽载体抗肿瘤药物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC肿瘤的生长。Schally教授进一步发现，虽然H-157细胞不表达人hSSTR2，但是在小鼠皮下肿瘤血管中检测到丰富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通过作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下肿瘤血管生成来抑制人non-SCLC肿瘤生长，证明AN-238具有高度的SSTR2靶向特异性[32]。这些受体靶向复合物还能够抵御癌细胞的耐药性。如类癌BON细胞表达丰富的耐药基因产物MDR1和MRP1，能够抵御CPT的抗癌作用，但是，BON细胞也表达丰富的生长抑素受体（SSTR），多肽载体药物JF-10-81通过SSTR2将药物聚集到细胞内，非常明显地增强CPT对类癌BON肿瘤的抗肿瘤效果[8]。此外，AN-215对乳腺癌和肾细胞癌[22，33]，AN-238对子宫内膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌[35-36]都能克服耐药基因的影响，展现强抗癌效果。

多肽载体抗肿瘤药物与联合治疗

为提高癌症化疗效果，减少对特定器官产生的副作用和癌细胞的耐药性，多个化疗药物联合使用已经成为常规策略[37-38]。但是，这些药物本身没有选择性，联合治疗也不能完全避免对正常细胞的伤害。我们发现一些小分子化合物本身不仅有抗癌作用，而且能作为受体激活因子进一步增强特定受体的表达[37，39-40]。受体的增加能够更快更有效地促进药物的细胞吸收。这一特点为我们提供了一种全新的联合治疗的机会，将这种小分子化合物与其激活的特定受体的靶向多肽载体抗肿瘤药物联合应用，能更有效地增强抗肿瘤效果。如已发现丙戊酸（valproic acid，VPA;已经被美国FDA批准，临床应用于治疗癫痫患者）能够通过调控组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和Notch信号来抑制肿瘤生长。VPA具有副作用小的特点，已经被广泛应用于各种癌症的联合治疗[37-38]。同时，我们发现VPA在一些癌细胞中能够激活一些GPCR受体的表达。例如VPA在肺癌、肝癌、类癌、卵巢癌和宫颈癌等癌细胞中能够抑制癌细胞生长，还能激活SSTR2的表达[23，34-36，39-40]。利用这一特点，可以预期VPA与SSTR2靶向的生长抑素载体抗肿瘤药物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]联合使用，能够更有效地增强彼此的抗肿瘤效果。动物实验也进一步证明，VPA与JF-10-81（CPT-SST）或VPA与COL-SST联合用药，比单独的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宫颈癌肿瘤生长（图4）。而且在联合用药的用药量大幅减少的情况下，既提高受体靶向的抗癌效果，又减少副作用[39-40]。我们在其它肿瘤的动物实验中也获得了类似结果（未发表）。这种联合治疗为癌症手术后或者晚期癌症的化疗提供了一种新的方式。

展望

传统的化疗对很多癌症尤其晚期癌症作用有限。提高癌症化疗效果仍然是为人们所迫切期待的事。用长效多肽作为药物载体来提高癌症化疗的靶向性和特异性是我们值得努力的方向之一。这种新一代的受体靶向抗肿瘤复合物也展示了其良好的抗肿瘤效果。目前已有多个此类药物在各级临床试验中[4-5]。世界上第一个多肽靶向药物有望在未来几年内上市。

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篇7

【摘要】 近年来，随着癌症发病率的不断升高，天然药物抗肿瘤作用日益成为研究热点。通过查阅国内公开发表的有关天然抗肿瘤药物的研究文献，对它们的研究进展作一归纳研究，表明我国在研究天然抗肿瘤药物方面做了大量的工作，但还有待进一步深入研究。

【关键词】 肿瘤； 天然抗肿瘤药

The Development of Researches on the Natural Antineoplastic

Key words：Tumor; Natural antineoplastic; Review

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，目前主要采用手术、化疗、放疗、生物治疗等综合措施，但其疗效难以令人满意。随着对癌症研究的深入，我国的医药专家根据各民族运用天然抗肿瘤药物的经验，从民族医药中研究和开发出了一批疗效确切、不良反应小的天然抗肿瘤药，为肿瘤的防治作出的应有的贡献。本文对20世纪90年代以来我国研制和各类天然抗肿瘤药物作一简要综述。

1 莪术

莪术为姜科多年生宿根草本植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.，广西莪术C.kwangsiensis S.Lee et C.F.Liang或温郁金C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的根茎，味辛、苦，性温，具有行气破血、消积止痛之功［1］。莪术对艾氏癌、L615白血病等有抑制作用，对宫颈癌、外阴癌，皮肤癌等都有效。以细胞原位凋亡TUNEL染色方法，评估莪术油对小鼠肝癌细胞凋亡的影响，发现莪术油对小鼠肝癌细胞的抑瘤率前后两次分别为51.85%和51.16%，与对照组相比差异有显著性意义［2］；据报道莪术油是通过下调细胞周期素DI的表达，抑制细胞增殖核抗原的阳性表达率而抑制肿瘤的生长。

2 红豆杉

红豆杉Taxus chinensis(Piger)Rehd，其主要抗癌活性成分是紫杉醇。1993年秋，武汉华中理工大学利用细胞培养法生产出紫杉醇，制成了新型的抗癌药物。该药具有下列特点：分子量大，为细胞毒性药物，能直接杀伤肿瘤细胞，经肝脏转化成非毒性药物，抗肿瘤作用与药物浓度呈正比；能与细胞微管蛋白结合，促进微管聚合，抑制其解聚，使细胞有丝分裂受到阻断，从而抑制肿瘤生长［3，4］。国产紫杉醇175 mg/m2对8例晚期卵巢上皮癌患者进行腹腔化疗，对其中6例进行药代动力学研究，结果腹腔用药具有药代动力学优势，不良反应主要是骨髓抑制及腹痛，但较静脉用药的不良反应小［5］；联合国产紫杉醇加顺铂治疗14例老年晚期非小细胞肺癌患者，总有效率达41.9%［6］。

3 玉竹

玉竹为百合科多年生草本植物玉竹Polygonatum odoratum (Mill) Druce的根茎，味甘，性微寒，具有养阴润燥、生津止渴之功［1］。玉竹提取物B（EB-PAOA）对肿瘤细胞株CEM的增殖上具有显著的抑制作用，并能诱导促进CEM的分化，对CEM的逆转具有一定的作用［7］。另据报道［8］EB、PAOA对体外培养的结肠癌CL-187细胞株的抑制作用显著；对S180腹腔移植的荷瘤鼠可延长其存活期，这都说明EB-PAOA具有显著的抑瘤效果。

4 斑蝥

斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥Mylabris ohalerata Pallas或黄黑小斑蝥M.cichorii Linnaeus的干燥体，味辛、性温，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散结之功［1］。斑蝥是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的主要有效成分为斑蝥素，斑蝥素能抑制Hela细胞和人食管癌、贲门癌、胃癌、乳腺癌、纤维瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤细胞的代谢。另外，斑蝥素还引起CyclinBl/P34cdc2活性下降，相对特异性地引起肺癌A549细胞周期G2/M期阻滞，同时参与G2/M期调控的p21waf1/cip1表达增强［9］。去甲斑蝥素为斑蝥素的衍生物，是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，具有较强的抑制肿瘤和良好的增加白细胞的作用，能够抑制多种肿瘤细胞的体外生长，并可明显减轻对泌尿系统的刺激作用，增强抗癌效果，主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌等［10］。

5 补骨脂

补骨脂Psoralea corylifolia L.为一年生草本植物，味辛，性温，归肾、脾经，具有补肾助阳、纳气平喘、暖脾止泻之功［1］。补骨脂主要成分是补骨脂素（PSO）和8-甲氧基补骨脂素（8-MOP），它们对Hela细胞具有诱导分化作用［11］。PSO在体内通过破坏线粒体的同时减少细胞的能量供应，抑制核酸及蛋白质的合成，降低有关酶的活性，抑制乳腺癌细胞的生长［12］。另外，还发现8-MOP对低分化型黏液表皮样癌MEC-1细胞较敏感，所以可尝试用8-MOP治疗低分化黏液表皮样癌［13］。

6 半枝莲

半枝莲Scutellaria barbata D.Don为一年或多年生草本，味辛、微苦，性凉，归肺、肝、肾经，具有清热解毒、化淤止血、利水消肿之功［1］。半枝莲的乙醇提取物可诱导人慢性髓系白血病K562细胞株凋亡，具有较强的抗增殖作用［14］。

7 月见草

月见草Oenothera biennis L.是生长于我国东北地区的野生植物，味辛、微苦，性凉，具有疏散风热、除湿止痛之功［1］。月见草油中含有多价不饱和脂肪酸（PUFA）。PUFA在组织培养中能抑制3种腹水癌的生长，对淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亚油酸与亚麻酸的作用最强，大剂量（100～200 mg/㎏）的亚油酸腹腔注射，可以完全抑制肉瘤S37的生长，并使小鼠淋巴细胞性白血病（腹水型）小鼠的存活时间延长［15］。

8 冬虫夏草

冬虫夏草Cordyceps sinensis(Bork.)Sace.属肉座菌目麦角菌虫草属植物，为虫草菌的子座与其寄主蝙蝠蛾幼虫尸体复合物，俗称虫草。味甘，性温，归肺、肾经，具有补虚损、益精气，实腠理之功［1］。虫草还具有抗肿瘤、调节免疫等作用。其醇提物可明显抑制小鼠肺部瘤克隆的形成及由此所导致的肺质量增加，其多糖（1.5 mg/㎏腹腔注射×10 d）对小鼠背部皮下接种S180细胞的生长具有明显的抑制作用［16］。

9 甘草

甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.为多年生草本，味甘，性平，具有补脾益气、养心润肺、缓急止痛、泻火解毒，调和诸药之功［1］。近年来我国学者从中药甘草残渣中分离得到一种生物活性水溶性多糖，为a-D-吡喃多糖，即甘草多糖，发现甘草多糖具有一定的抗肿瘤活性，可以延长腹水瘤小鼠的生存期，抑制实体瘤的生长［17］。

10 白花蛇舌草

白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd.为一年生草本，味微苦、微甘，性凉，具有清热、利湿、解毒、抗癌之功［1］。白花蛇舌草水溶性的多糖和亲脂提取物对S180肿瘤细胞具有显著的抑制作用，在抑瘤的同时，多糖部分具有对化学损伤的保护作用，说明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗肿瘤应用前景［18］。

11 无花果

无花果Ficus carica L.落叶灌木或小乔木，味甘，性凉，具有清肺、润燥、益胃、下乳之功［1］。无花果水提物对小鼠艾氏腹水癌（实体）、肉瘤S180和Heps肝癌及Lewis肺癌均有显著抑瘤作用，多糖提取物对小鼠移植性肿瘤S180和EAC实体瘤的生长均有显著抑制作用，抑瘤率均大于39%［19］。

12 柴胡

柴胡Bupleurum chinense DC.为多年生草本，味苦，性凉，具有解表退热、疏肝解郁、升举清阳之功［1］。柴胡或柴胡皂苷D腹腔注射和口服均有明显的抑瘤作用，并对腹水瘤细胞有升高腺苷酸环化酶活性的作用［20，21］，其提取物对入肝癌SMMC-7721细胞及小鼠移植性S180实体瘤也具有明显抑制作用［22］。

13 五加皮

五加皮Acanthopanar gracilistylus W.W.Smith为落叶灌木，味苦、辛，性微温，具有祛风止痛、强筋坚骨、补气益精、行血活络之功［1］。五加皮抗肿瘤活性是一种从五加皮提取物中分离得到的分子量约64 kDa的单纯蛋白质成分。该成分对MT-2细胞增殖有抑制作用，该成分的进一步纯化将为抗肿瘤新药物的开发和中药有效成分研究提供实验依据［23］。

14 薤白

薤白Allium macrostemon Bunge为多年草本，味辛、苦，性温，具有行气，通阳、导滞之功［1］。薤白挥发油能够明显抑制体外培养的S180和H22细胞株的生长，对此两种瘤细胞有明显的细胞毒效应［24］。

15 陈皮

陈皮为芸香科植物柑橘 Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮，味辛、苦，性温，具有理气健脾、燥湿化痰之功［1］。陈皮提取物对小鼠移植性肿瘤S180和Heps均有显著的抑制作用［25］。

16 黄芪

黄芪Astragalus menbranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao为豆科多年生草木植物，味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌之功［1］。黄芪多糖可增强癌性腹水的CTL细胞的激活和扩增作用，对肿瘤细胞具有明显的杀伤作用［26］。

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17 薏苡仁

薏苡仁Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf为禾本科植物，味甘、淡，性微寒，具有利水渗湿、健脾、除痹、清热排脓之功［1］。其含有多种成分，主要含有脂肪油，油中含薏苡仁内脂，并有多种氨基酸及糖类。水醇法提取的薏苡仁内脂对体内S180及肝癌H22细胞株不但有较好的抑瘤活性，还具有良好预防癌症的作用，同时对化疗药物也有明显的增效作用［27］。

18 丹参

丹参Salvia miltiorrhiza Bge.为多年生草本植物，味苦，性微寒，具有活血调经、凉血消痈、安神之功［1］。丹参的乙醚或乙醇提取物可通过抑制肿瘤细胞增殖和DNA合成、诱导肿瘤细胞分化凋亡、影响肿瘤细胞基因表达及端粒酶活性、影响caspase蛋白和膜表面蛋白等机制，对肿瘤细胞产生杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移等作用［28］。其具有的诱导肿瘤细胞分化的作用，有希望使丹参酮成为一种拥有自主知识产权的、高效低毒的新型抗肿瘤药物。

19 灵芝

灵芝为多孔菌科植物赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr)Karsi.或紫芝Ganodera japonicum(Fr.) Lloyd的子实体或孢子，味甘、微苦，性平，具有补中益气、养心安神、止咳平喘之功［1］。灵芝提取物（主要是多糖、三萜类）能提高机体的非特异性免疫功能，增强机体体液免疫和细胞免疫功能，促进免疫细胞因子的产生，增强淋巴细胞的DNA多聚酶a活性等，达到预防癌症发生模式、初期治疗模式、后期治疗模式中产生抑瘤效果，且发现灵芝及其有效成分确无直接细胞毒作用，但可通过增强机体抗肿瘤免疫力而间接抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡，并因此发挥抗肿瘤作用［29］。

20 贝母

贝母为百合科植物暗紫贝母Fritillaria unibracteata Iiasiao et K.C.Hsia、川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don、棱砂贝母（Fritillaria delavayi Franch）等的鳞茎，味苦、甘，性微寒，具有润肺化痰、清热散结之功［1］。古代用它来治疗乳岩、乳痈、痰核和瘰疬等各种疾患，有明显的散结毒、消痈肿效果。其块茎中提取、分离出的土贝母苷甲显示强抗肿瘤活性，且组分的纯度愈高，其抗瘤活性愈强，不良反应愈弱。该苷甲是一种巨环三萜皂苷，在体内不仅可抑制几种移植性小鼠肿瘤的生长，而且可延长带瘤小鼠的生存期［30］。

从以上综述可以看出，具有抗肿瘤作用的天然药物数量不少。我国在这方面做了大量的研究工作，也取得了令国内外瞩目的成绩。但是，还有许多抗肿瘤天然药物的研究工作还停留在粗提取物（例如醇提物、水提物或有效部位）研究，因此期待我们进一步深入研究，筛选出抗肿瘤作用的有效成分，研究开发出一些像红豆杉（紫杉醇）和斑蝥（斑蝥素）这样高效、不良反应较小的药物。同时应当借鉴、开发和利用国外现有的技术，对天然抗肿瘤药物的有效成分及其结构修饰与合成进行研究，力争在较短的时间内开发出高效、低毒及拥有自主知识产权的天然抗肿瘤的药物。

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篇8

关键词：抗肿瘤药物；静脉药物配置中心（PIVAS）；合理用药

【中图分类号】R135 【文献标识码】A 【文章编号】1674-7526(2012)04-0021-01

恶性肿瘤的治疗强调综合治疗，其中抗肿瘤药物广泛应用于临床。随着恶性肿瘤的发病率增高，不断出现新的抗肿瘤药物和新的抗肿瘤药物使用方法。多种多样的抗肿瘤药物具有不同的药理作用，用药方法也多种多样，这就对抗肿瘤药物的合理用药提出了更加专业化的要求。另外，目前临床应用的抗肿瘤药物大多数是属于细胞毒性药物，具有“双刃剑”效应，不仅能够杀伤肿瘤细胞，而且对正常器官组织也有一定的损害[1]，怎样通过更加合理的用药方式使不良反应降低至最小也是抗肿瘤工作的当务之急。细胞毒性抗肿瘤药物还具有接触性或吸入性毒性，使用稍有不慎就会危害包括医务工作者在内的众多人群。本研究观察了我院自2009年开始对抗肿瘤药物在PIVAS进行集中配置以来抗肿瘤药物的用药合理性及其影响。

1 对象及方法

1.1 一般资料及观察指标：收集本院肿瘤科未设置PIVAS进行静脉药物集中配置前自2008年1月至2008年12月收治的各类需应用抗肿瘤药物的76例患者资料和设置PIVAS集中配置抗肿瘤药物之后自2009年3月至2010年12月的89例患者资料。比较两组患者常见的不良反应发生率（包括消化系统、呼吸系统、心血管、泌尿系统、神经系统、变态反应、局部组织刺激反应和骨髓抑制等）、排药差错率、药品破损率、不合理用药发生率（统计溶媒选择、载体用量、药物用法、用药顺序错误发生率）。

1.2 PIVAS配置环境：配置间空气净化级别为万级，内配备层流工作台、生物安全柜等设备，维持5-10Pa的正压，柜内空气净化级别为百级。排风设备内活性炭吸附过滤有害气体后排至室外。垂直层流生物安全柜内负压操作环境，可有效防止有毒气体的溢出，有效的保护操作者不会吸入混入有害物质的空气，并且生物安全柜的玻璃防护屏高于台面高18cm以保护操作者。定期检测设备以确保其正常使用。

1.3 人员配备：护士和药师共49人，均有较强实践操作技能和较好各方面理论基础，并且经过专业培训考核合格上岗。

1.4 工作流程：病区医嘱生成，电脑发送至配置中心，配置中心药师审方合格后打印标签（药师审方不合格可以通知医师修改医嘱），双人核对后拆包装贴标签，护士核对后配置，出仓送入成品间药师核对、装箱运送至病区。

1.5 药师审方：药师审方应根据化疗药物的药理、药动学调整联合化疗药物的给药顺序。依据药理学限定某些化疗药物给药时阔，按要求规范溶媒的选择，发现不合理配伍的医嘱，及时通知医生原因并提出合理性建议；另外药师需监督药品配置相关操作，如依据药物稳定性决定配制和放置条件，以及根据患者情况和药物特性提供参考的给药浓度、滴注速度等，对需避光的药品及时避光处理配置好的药品病提示护士需采取避光输注，对输液器有特殊需要的，配发专用输液器，以便降低人为因素产生的不合理用药发生率。

1.6 抗肿瘤药物的储存：专柜存放抗肿瘤药物，用醒目红色标示。不同药物根据其性质要求不同，选择对应的储存温度和环境。输注前取化疗药物时应检查包装是否有破损，若发生药物渗漏，必须按照相关的化疗药物渗漏处理方法程序处理。

1.7 药物配置程序：配制前准备：配制化疗药物的护理人员洗手、戴口罩、穿无纤维防渗透隔离衣、穿鞋套、再次洗手、戴聚乙烯手套，配置前检查核对药品，计算用量。提前1 h打开生物安全柜风机运作或保持其连续工作状态。工作前后用75％酒精擦拭工作台面。

2 结果

应用PIVAS集中配制抗肿瘤药物之前，76例患者发生各类不良反应共51例（67.1%），而集中配制抗肿瘤药物之后，89例患者发生各类不良反应共43例（48.3 %）；平均排药差错率从集中配制抗肿瘤药物之前的0.031%降至之后的0.012%；平均破损率从之前的0.021%降至之后的0.003%；不合理用药总发生率从之前的0.11%降至之后的0.03%。

3 讨论

本文针对抗肿瘤药物的配制，对我院设置PIVAS前后的相关变化进行了比较，针对本院开展PIVAS集中配制抗肿瘤药物以来的各方面影响，讨论如下：

众所周知，抗肿瘤药物既能治疗肿瘤，也会对患者产生毒副作用，而不合理的用药既不会治疗肿瘤，其对患者的毒副作用也不会有丝毫减轻，增毒减效后果严重[2]。我院设置PIVAS对抗肿瘤药物集中配置之前，采用的都是科室护士自主配置方法，由于护士对化疗药物的药理、药动学等药学知识的欠缺，因此只能根据医生医嘱执行而不能把关化疗药物的合理应用。而PIVAS的应用充分发挥了药师的重要作用，使其与临床工作紧密结合在一起，增加了用药合理性[3]。以往药师只在药房接受处方并按方发药，并不接触临床实际情况不能判断用药合理性，未能充分体现出药师的价值。而在PIVAS药师需对医嘱审方分析，把关化疗药物联合应用的顺序、限定给药时间、溶媒选择、配伍禁忌等不合理用药情况。药师能将不合理之处报告于医生，提出合理性建议，大大降低毒副反应发生并提高了药效，本文体现在患者不良反应发生率的降低。药师还能够为病区护士提供相关知识，根据患者情况和药物特性提供给药浓度、滴注速度等方面的个体化措施，从而减少输液产生的局部组织刺激等不良反应的发生。

PIVAS严格的工作流程做到了反复核查核对，并且严格的配置环境使得药品均在万级操作间和百级操作台进行，大大降低了排药错误和药品破损发生。另外，过去一直在开放式操作间进行抗肿瘤药物的配置操作，不仅增加输液污染发生，而且无法对医护人员实施有效的防护[4]。而PIVAS药物配置人员均经过专门培训，防护服、目镜、防护衣等的使用，以及生物安全柜的阻隔均能有效隔离操作时出现的肉眼看不见的有毒性微粒气溶胶或气雾，防止通过接触、呼吸而进入人体造成医护人员职业危害。

综上所述，利用PIVAS对抗肿瘤药物集中配置能够减少应用抗肿瘤药物患者的不良反应，并且不仅降低排药差错率和药品破损率，减少不合理用药现象，而且对医护工作人员具有有效的保护作用。

参考文献

[1] 安永恒，丁爱萍，梁军.肿瘤合理用药［M］.第1版.北京：人民卫生出版社，2005，64-114。

篇9

关键词：抗肿瘤药物；不良反应；合理用药

目前我国肿瘤患者的发病率呈现逐年升高趋势，抗肿瘤药物对肿瘤细胞有巨大杀伤力，但在杀灭癌细胞的同时，也会给机体带来一些明显的副作 用[1]，因此应用抗肿瘤药物所致的不良反应也较为常见。本文通过对我院51例患者应用抗肿瘤药物所致不良反应情况进行调查分析，旨在进一步提高临床合理应用抗肿瘤药物水平。

1资料与方法

1.1一般资料 采用回顾性分析研究的方式，对我院2012年1月～2013年9月间发现的51例应用抗肿瘤药物所致不良反应患者的临床资料进行分析，其中男性患者27例，女性患者24例，年龄13～84岁，平均年龄（58.4±3.7）岁。所患疾病：乳腺癌18例，肺癌13例，胃癌9例，宫颈癌5例，食管癌3例，其他3例。

1.2方法 将搜集到的患者用药信息包括：引起不良反应发生的药物名称、给药途径以及累及系统/器官的分布录入EXCELL表格，然后对数据进行统计分析。

2结果

2.1本次调查的51例抗肿瘤药物所致的引起不良反应中，药物共涉及6个种类，其中辅助治疗药物引起的不良反应所占比例最大，占33.3%，其次为抗代谢类药物、抗肿瘤类抗生素、植物类中成药、烷化剂以及抗肿瘤类激素，见表1。

2.2给药途径 静脉滴注抗肿瘤类药物所致的不良反应所占比例最高，占80.4%，而皮下肌肉注射所占的比例最低，占3.9%，见表2。

2.3累及系统分布 不良反应累及神经系统所占的比例最高，占39.2%，其次是造血系统、消化系统、皮肤及附件、循环系统、呼吸系统等，见表3。

3讨论

抗肿瘤药物具有提高肿瘤患者治愈率，改善患者生存质量的效果，目前在肿瘤患者治疗中的临床应用越来越广泛，但用药治疗过程中的不良反应也较为常见，不仅影响到了临床治疗效果，还给患者带来了一定的痛苦，同时增加了患者的经济负担，因此了解抗肿瘤药物不良反应的特点，提高合理用药水平对于降低不良反应发生率具有重要意义。

本次调查结果表明：在引起不良反应的药物中，辅助治疗药物及抗代谢药物所占的比例较高，这与李纳新[2]的报道一致，这可能是由于这2类药物在临床使用的比例较高有关。从给药途径可以看出，静脉给药所致的不良反应占绝大多数，抗肿瘤药物的注射剂型的品种多于口服剂型，因而临床上肿瘤化疗较多采取静脉给药方式[3]。而在不良反应累及系统/器官的分布中可以看出，不良反应主要集中在神经系统、造血系统和消化系统，这与王强[4]报道一致。

在临床实际用药过程中，医院应加强对临床医师加强ADR知识的宣传和教育，增强医师的合理用药意识，深入了解抗肿瘤药物的特性，如药动学特点、药物间的相互作用、配伍禁忌、是否具有特异性毒性等[5]，根据患者具体情况合理选择用药。同时，应加强对药物使用过程中不良反应的监测，尤其在给药30 min，应及时处置，以避免严重ADR发生[6]。

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篇10

急性肿瘤病人术前术后均需用化疗，化疗药物属细胞毒药，绝大多数需要静脉给药，很少口服剂型。静脉用药一旦渗漏到血管周围软组织中，轻则肿胀剧痛，重则可引起皮肤缺血性坏死，甚至功能障碍。给病人带来不必要的身心痛苦和经济负担。因此，给病人上化疗药前要有前瞻性，认真选择血管，操作轻、稳、准，操作完后加强巡视，正确观察渗漏并熟悉其发生发展规律，使药物渗漏降低到最低值。

1　临床资料

我院成立肿瘤科一年来，共接受近百例化疗病人。本组病例选择29例，男26例，女3例，年龄14～72岁，平均46岁，肝癌15例，肺癌3例，结肠癌6例，鼻咽癌2例，白血病2例，胆管癌1例。发生化疗药渗漏者12例，轻度者8例，重度者4例，通过精心护理，达到预期疗效。

2　抗肿瘤药物外渗的原因

据文献报导药物外渗有机体本身的因素，也有药物自身的因素。机体因素、病人长期反复静脉穿刺穿刺部位的血管损伤、充盈性差；穿刺损伤部位血小板数量多，病人输注药物时间长耐受性差，表现为不合作。药物自身因素：象CTX、ADR、Prm、PDD等PH值低，可导至静脉炎，引起血管通透性增加，造成药物外渗。有些药物如ADR、CTX、5-Fu、mmc、PDD和高浓度VCR等有过敏反应，亦与外渗有关。

3　组织损伤的机理

(1)直接毒性作用。化疗药物渗漏至皮下软组织内与机体组织细胞的DNA结合或干扰其功能，造成组织细胞尤其是代谢活跃的皮肤基底细细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等死亡。

(2)间接作用。化疗药物如DNRVCR等的强刺激作甩局部产生非炎症性水肿，组织细胞与毛细血管间距离扩大，造成氧弥散障碍、继而组织细胞缺氧、变性和坏死。

4　临床观察

临床上药物渗漏部位即注射局部，早期表现为局部肿胀、红斑，呈持续性刺痛、烧灼痛或剧痛。晚期受损血管沿静脉走向呈条索样红线状肿胀，手触其血管，感觉变硬，进一步发展局部淋巴结可见肿大，伴发热。处理不当会继发坏死，呈紫黑色或起水疱，疱皮破裂即形成溃疡，往往形成口小底稍大的溃疡。严重者坏死可达直皮下层和肌肉组织。

5　处理

(1)加强心理护理；患者对化疗药物往往一知半解，加上长期慢消耗及肿瘤扩散，局部痛，病情较为复杂，尤其经过一段时间化疗后，药物副反应较重，静脉穿刺日益困难，个别病人病情出现反复，病人备受痛苦，情绪极不稳定，病人更容易陷入紧张、悲观之中，往往不愿继续治疗。首先应稳定患者的情绪，这些情绪可能抑制机体的免疫功能，影响癌细胞的免疫认识和监视，促使病情恶化。告之患者通过及时处理、防止化疗病房中死气沉沉，肿瘤化疗过程中要要开展有益活动，定期给病人进行健康教育等，同时，请已治愈的病人现身说法，交流体会，并且主动帮助患者解决力所能及的生活小事，注意心里疏导，消除患有不必要的忧郁而影响疗效。

(2)发现渗漏后立即终止输注，并回抽药液，通过原路静脉注入解毒剂，常用的解毒剂用5％碳酸氢钠、维生素C、1％普鲁卡因、地塞米松等。

(3)拔除穿刺针后，局部贴敷去皮的土豆片，土豆属蔬菜类，去皮后切成mm厚备用。新鲜土豆片贴局部，每2小时翻转另面，用4小时弃之。土豆有清热、止痛、消肿之功用。局部肿胀明显者，可用50％的硫酸镁外敷，切忌热敷或理疗。用热敷使局部温度增高，代谢加快，耗氧量增加，会加速组织坏死。冷敷(4-6°)乃至冰敷并抬高患肢亦十分重要。

(4)局部溃疡、焦痂时给予素高捷眼膏涂抹，每日3-4次，对皮下组织坏死者取醋酸泼尼松、维生素B1、10％普鲁卡因，根据坏死部位大小行穴位封闭，每周2次，4次为一个疗程，坏死伤口按外科换药处理理。

6　预防及护理

(1)操作前戴口罩、手套，在固定的通用的台面操作。配药时，避免气雾产生，对于冷冻真空干燥粉末，应小心注入溶解剂，勿使粉末溅出。床边给药，避免溢漏，操作完毕应用大量清水清洗双手。

(2)正确选择静脉。避免选用皮下组织少的部位如手背、足背、腕、踝关节处，对糖尿病、动脉硬化者尽量不用下肢静脉；同一静脉勿反复穿刺。

(3)提高穿刺成功率。针头大部分进入血管内且固定牢靠。促持静脉通畅，经常巡视病人，尤其对老年人、儿童、血管硬化者多加巡回。

(4)引路注射及化疗后冲洗。化疗药应用前用等渗液50ml左右引路，确认无渗漏时再上化疗药，结束时用50ml等渗液冲管。

(5)拔针要轻巧。采用先拔出针头再按压穿刺点方法比先按压穿刺点再拔针法，病人感觉局部疼痛前者轻，后者重。

参 考 文 献

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