靶向药物范文
时间：2023-04-01 02:40:30
导语：如何才能写好一篇靶向药物，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。
篇1
晚期胃癌的治疗一直是一个研究热点，随着靶向药物在乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤治疗中获得成功，人们对晚期胃癌的靶向药物治疗也开始进行一些有益的尝试。根据作用机制可将用于胃癌的靶向药物分为五类：(1)干扰肿瘤细胞生长，如以erbb为靶点的药物；(2)阻止细胞无限增殖，如细胞周期抑制剂；(3)促进细胞凋亡，如蛋白酶体抑制剂；(4)限制肿瘤浸润和转移，如基质金属蛋白酶抑制剂；(5)干扰血管生成药物。本文对此作一简要综述。
1 以erbb为靶点的药物
erbb家族，又称为her或egfr(表皮生长因子受体) 家族, 包括her1、her2、her3、her4共4个成员，它们均属于跨膜酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase,rtk），在细胞信号转导中发挥重要作用，参与调节细胞增殖、分化、移动、存活等。erbb家族受体结构的共同特点是整个分子具有三个结构区，即胞外配体结合区、跨膜区以及含有催化活性位点和调节性羧基末端的胞内酪氨酸激酶区。一旦特异性配体（ligand）如egf或tgfα与胞外配体结合区结合，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应，使dna合成、细胞生长和存活。目前研究主要集中在her1和her2两个靶点。
her1即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)，在胃癌细胞中表达率约为50%～63%。针对egfr靶向治疗策略有两种，一是作用于胞外配体结合区的单克隆抗体（单抗），如西妥昔单抗(cetuximab,erbitux,c225)、emd72000(matuzumab)；另一种是胞内酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,tkis），如吉非替尼(gefitinib,iressa,zd1839)、埃罗替尼(erlotinib,tarceva)。
emd72000是人源化igg1单克隆抗体，与egfr亲和力高，应用方便。有emd72000联合化疗作为一线方案，治疗晚期胃食管腺癌的i期临床研究[1]，共入组10例，其中9例egfr阳性。emd72000剂量为400mg或800mg，每周1次，连续7周，联合pfl方案(顺铂+醛氢叶酸+氟尿嘧啶)。8例可评价疗效，400mg组4例pr、1例sd和1例pd，800mg组2例均为pr，常见的不良反应为皮肤反应，其中ⅲ度或ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。
吉非替尼可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体酪氨酸激酶(egfrtk)催化区域mgatp结合位点上，截断egfr生成信号传导至细胞内，起到抗肿瘤作用，目前主要用于亚洲人群非小细胞肺癌的二线治疗。吉非替尼可明显抑制胃癌细胞中egfr的活性，诱导肿瘤细胞凋亡，而且用量越大促进凋亡的作用越大，但临床获益不明显[2]。一项包括75例晚期胃癌的二线研究发现，每天口服吉非替尼250mg或500mg，13例获得控制，其中1例达到pr，常见药物相关不良反应为腹泻、皮疹和厌食[3]。另有研究发现阿司匹林能明显增强吉非替尼在胃腺癌细胞中的作用，存在协同效应，可能与阿司匹林能诱导egfr突变有关[4]。
埃罗替尼可选择性直接抑制egfr酪氨酸激酶并减少egfr的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。体外试验证实，埃罗替尼对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌有效。在晚期胃癌方面，也有学者进行了初步研究[5]，70例患有胃癌或胃食管连接部癌的患者口服埃罗替尼，150mg/d，4周为1周期。26例胃癌患者中25例可进行疗效评价，并没有显示客观疗效，44例胃食管连接部癌患者总有效率为12%(包括1例cr)。胃癌和胃食管连接部癌的中位总生存期分别为3.5个月和6.7个月。常见的不良反应为皮疹、腹泻、疲劳和肝功损害。
her2在胃癌中表达阳性率约为15.3%～34%，her2阳性患者的中位生存期短，5年生存率低，封闭her2信号通路可能是治疗胃癌的有效途径。曲妥珠单抗（trastuzumab,herceptin)是一种针对her2的人源化单抗，能特异地作用于her2受体过度表达的肿瘤细胞。目前已经作为her2过度表达乳腺癌的一线用药，也有学者试用于胃癌的治疗。正进行的一项国际多中心随机iii期临床试验（bo18255），目的是观察曲妥珠单抗在治疗胃癌或胃食管连接部癌中的作用，相信近期会有相关报道[6]。
2 细胞周期抑制剂
机体完成一个有序的细胞周期需受到体内机制的精密调控，周期素（cyclins）、周期素依赖激酶（cyclindependent kinase,cdks）和周期素依赖激酶抑制蛋白（cyclindependent kinase inhibitors,cdkis）在细胞周期调节中起着重要作用。研究发现肿瘤细胞中多存在cdks的过度激活，cdkis能够恢复细胞调节细胞周期的功能，导致细胞停滞在g1和g2期，在某些细胞还能导致细胞凋亡[7]，因此以cdks为靶点的药物可能具有抗肿瘤活性。flavopiridol是首先用于临床的cdks抑制剂，i期临床试验中采用flavopiridol单药静注72小时治疗晚期胃癌，1例疗效达到cr，ⅱ期临床试验却未获得明显的客观疗效，因此，早期研究认为flavopiridol单药对肿瘤无效[8]。flavopiridol与细胞毒药物化疗的联合显示出一定的应用前景，shah等[9]采用flavopiridol联合依立替康和顺铂治疗晚期难治性胃癌和食管癌，7例中5例达pr，显示出较好的抗肿瘤活性。flavopiridol联合多西他赛的研究正在进行[10]，提示flavopiridol与细胞毒药物化疗的联合是人们关注的一个重点。
另有研究认为[11]，丝氨酸苏氨酸激酶（pololike kinase 1,plk1）在胃癌细胞有丝分裂中起重要作用，细胞周期蛋白b可抑制其作用，使细胞聚集在g2/m期，干扰纺锤体的形成，使细胞分裂延迟或停止，同时plk1的缺失会增加细胞凋亡，因此plk1可能是胃癌治疗的一个新的靶点。
3 促细胞凋亡药物
调节细胞凋亡的因素众多，核因子κb(nfκb)是其中之一。胃癌组织中nfκb的表达明显高于相应的正常组织，而且和肿瘤的侵犯程度相关。ps341（bortezomib,velcade）是一种蛋白酶体抑制剂，目前主要用于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗。ocean 等[12]报告了ps341联合伊立替康治疗晚期胃癌的ⅱ期临床中期研究结果，ps341 1.3mg/m2，第1、4、8、11天静滴；伊立替康125mg/m2 ，第1、8天静滴，21天为1周期。初治患者两药联合，复治患者ps341单药治疗。37例患者中29例可进行疗效评价，联合组和ps341单药组有效率分别为33%和9%，无进展生存期分别为1.8个月和1.4个月，中位总生存期分别为4.8个月和5.4个月。严重不良反应包括胃穿孔、贫血、白细胞减少等。
4 基质金属蛋白酶抑制剂
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,mmps）属锌依赖性蛋白水解酶家族，裂解组织连接蛋白，异常表达的金属蛋白酶可促进多种肿瘤的生长和扩散。胃癌中mmp2、mmp7、mmp9和mmp14均呈现过度表达，增强胃癌的侵袭力，而且mmp2是胃癌预后不良的一个独立危险因子[13]。marimastat（bb2516,ta2516）是一种口服基质金属蛋白酶抑制剂，临床前试验显示marimastat能抑制胃癌细胞的生长和腹膜浸润，应用marimastat后32%的瘤体周围纤维组织增生，26%出血减少，2例标本瘤体间质纤维明显增加[14]。对晚期胃癌和胃食管连接部肿瘤，bramhall等[15]采用marimastat和安慰剂的ⅲ期临床试验显示，中位总生存期分别是5.2个月和4.5个月（hr:1.23,p=0.07），2年生存率分别是9%和3%（hr:1.27,p=0.024）。复治患者中位总生存期延长有统计学意义（8.4个月和5.8个月，hr:1.53,p=0.045），2年生存率明显提高（18%和5%,hr:1.68,p=0.006），marimastat治疗组中位和2年无进展生存期也明显获益（hr:1.32,p=0.009）。
5 血管生成抑制剂
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,vegf）对血管网的形成起着重要作用，与肿瘤生长和转移关系密切。胃癌中也有vegf表达，其血浆浓度和胃癌的血管侵犯及淋巴结、肝脏、腹膜转移有明确的正相关性[16]。针对vegf的靶向药物主要包括细胞外单克隆抗体（如贝伐单抗）和细胞内小分子tkis。
贝伐单抗(bevacizumab)是一种抗vegf的重组人源化单克隆抗体，对vegf的识别和结合有高度特异性，与vegf结合可阻止或减弱vegf与血管内皮细胞受体（flt1和kdr）的结合，从而抑制内皮细胞增生和新生血管形成，起到抗肿瘤作用。shah等[17]报道了贝伐单抗联合伊立替康和顺铂治疗胃癌及贲门癌的ⅱ期临床研究结果，共入组47例，贝伐单抗15mg/kg，第1天，伊立替康65mg/m2，第1、8天，顺铂30mg/m2，第1、8天，3周为1周期。结果中位疾病进展时间为8.3个月，中位生存期为12.3月，34例可评价疗效，rr为65%。研究还发现与伊立替康和顺铂相关的不良反应无明显增加，与贝伐单抗相关的不良反应主要有2例胃穿孔、13例高血压、2例出血。shah认为加用贝伐单抗后，伊立替康联合顺铂治疗胃癌的有效率和生存期都明显改善。
细胞内小分子tkis包括：（1）专门作用于vegf受体的药物，如ptk787、zk222584和su5416；（2）同时抑制vegf受体和其他酪氨酸激酶受体的药物，如zd6474，aee788，su6668和su11248。初步临床试验显示，zd6474具有抗胃癌活性，特别是伴有腹膜转移的未分化癌，呈剂量依赖性，并且可以通过测定乏氧诱导基因（如igfbp3、adm、angptl4、plod2等）对zd6474进行药效学分析[18]。su6668在鼠移植人胃癌模型tmk1中的研究显示[19]，能明显抑制胃癌的腹膜转移。
另外，血管形成素1（angiopoietin1,ang1)在胃癌的发生和血管形成中也起着重要作用，以ang1为靶点的药物可能会对胃癌的治疗有一定帮助[20]。
6 结语
肿瘤的靶向治疗是目前的一个研究热点，靶向药物因特异性强、毒性低而倍受关注。基于胃癌的临床和生物学特性，人们在胃癌的靶向治疗方面做了大量工作，还在探索胃癌治疗的新靶点，如组蛋白脱乙酰基酶、伴侣蛋白等，某些针对这些靶点的药物也已经出现并在进行临床前试验。同时，不同作用靶点药物联合的研究也在进行。目前胃癌的靶向药物的研究尚处在起始阶段，大多都缺乏大样本随机试验的证实，与细胞毒化疗药物的联合模式也值得进一步探索，随着研究的深入，靶向药物有望在胃癌的治疗中占有一席之地。
【参考文献】
［1］ trarbach t,schleucher n,wber d,et al.phase one study of the humanized anti epidermal growth factor receptor(egfr) antibody emd72000(matuzumab) in combination with cisplatin,5fluorouracil and leucovorin(pfl) in patients(pts) with advanced esophagogastric (eg) adenocarcinoma[j].proc am soc clin oncol,2005, 24:abstr3156.
[2] rojo f,tabernero j,albanell j,et al.pharmacodynamic studies of gefitinib in tumor biopsy specimens from patients with advanced gastric carcinoma[j].j clin oncol,2006,24(26):43094316.
[3] doi t,koizumi w,siena s,et al.efficacy,tolerability and pharmacokinetics of gefitinib(zd1839) in pretreated patients with metastatic gastric cancer[j].proc am soc clin oncol,2003, 22:abstr1036.
[4] becker jc,mullertidow c,stolte m,et al.acetylsalicylic acid enhances antiproli ferative effects of the egfr inhibitor gefitinib in the absence of activating mutations in gastric cancer[j].int j oncol,2006,29(3):615623.
[5] dragovich t, mccoy s, urba sg, et al. swog 0127 phase ⅱ trial of erlotinib in gej and gastric adenocarcinomas[j].proc gastrointest am soc clin oncol symp,2005,107: abstr 49.
[6] lordick f,peschel c, siewert jr.antibodybased targeted therapy for gastric cancer[j].gastric cancer,2005,8(4):206208.
[7] shapiro gj,harper jw.anticancer drug targets cell cycle and checkpoint control[j].j clin invest,1999,104(12):16451653.
[8] schwartz gk, ilson d, saltz l,et al.phase ⅱ study of the cyclindependent kinase inhibitor flavopiridol administered to patients with advanced gastric carcinoma[j].j clin oncol,2001,19（7）:19851992.
[9] shah ma, kortmansky j, gonen m,et al.phase i study of weekly irinotecan (cpt), cisplatin (cis) and flavopiridol (f)[j]. proc am soc clin oncol,2004,23:319 (abstr 4027).
[10]fornier mn, rathkopf d, shah m, et al. phase ⅰ dosefinding study of weekly (w) docetaxel (t) followed by flavopiridol (f) for patientswith metastatic solid tumors[j]. ann oncol ,2004,15(suppl 3):103(abstr 386pd).
[11]chen xh,lan b,qu y,et al. inhibitory effect of pololike kinase 1 depletion on mitosis and apoptosis of gastric cancer cells[j].world j gastroenterol,2006,12(1):2935.
[12]ocean aj,schnollsussman f,chen x,et al.phase ⅱ study of ps341 (velcade, bortezomib) with or without irinotecan in patients(pts) with advanced gastric adenocarcinomas(aga)[j].gastrointestinal cancers symposium,2005,2:abstr 31.
[13]kubben fj,sier cf,van duiji w,et al.matrix metalloproteinase2 is a consistent prognostic factor in gastric cancer[j].br j cancer,2006,94(7):10351040.
[14]tierney gm, griffin nr, stuart rc, et al. a pilot study of the safety and effects of the matrix metalloproteinase inhibitor marimastat in gastric cancer[j].eur j cancer,1999,35（4）:563568.
[15]bramhall sr, hallissey mt, whiting j,et al.marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer:a randomized trial[j]. br j cancer,2002,86(12):18641870.
[16]mcmahon g.vegf receptor signaling in tumor angiogenesis[j]. oncologist, 2000,5(suppl 1):310.
[17]shah ma,ramanathan rk,ilson d,et al.multicenter phase ⅱ study of irinotecan,cisplatin,and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[j]. j clin oncol, 2006,24(33):52015206.
[18]arao t,yanagihara k,takigahira m,et al.zd6474 inhibits tumor growth and intraperitoneal dissemination in a highly metastatic orthotopic gastric cancer model[j].int j cancer,2006,118(2):483489.
[19]tokuyama j, kubota t, saikawa y,et al.tyrosine kinase inhibitor su6668 inhibits peritoneal dissemination of gastric cancer via supresionof tumor angiogenesis[j]. anticancer res, 2005,25:1722.
篇2
然而，遗憾的是，以传统化疗为主的全身治疗对肝癌的疗效很差，迄今为止，几乎所有问世的化疗药物都应用于肝癌，但有效率很低，几乎没有超过20%。而且，从延长病人的生存期而言，尚没有一种传统的化疗药物有确凿的证据表明能延长肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌本身对化疗药物比较不敏感，不像血液系统肿瘤那样对化疗药物敏感。原因之二是传统的化疗药物选择性差，只要是增生快的组织都容易受到化疗药物的损害。因此，寻找肝癌特异性的治疗靶点成为当前研究的热点。如果找到了肝癌特异性的治疗靶点，针对这个靶点的治疗就会成为特异性的治疗，只对肝癌细胞有杀伤力，而对正常的组织影响不大。这样的治疗方法，就是分子靶向治疗。
分子靶向治疗通常是针对肿瘤生长的关键分子，而该分子是决定肿瘤生物学行为的关键分子。例如这些分子或决定肿瘤的增殖，或决定肿瘤的血管形成，或决定肿瘤的转移等等。此外，这些关键分子还要具备癌组织特异性表达的特性，即这些分子在肿瘤组织表达很高，而在正常组织内表达很少，如果抑制了该分子，对正常组织的功能影响不大。例如，用单克隆抗体或化学合成的小分子化合物特异性地抑制该分子，就能够抑制肝癌的增殖，引起肿瘤细胞的死亡，抑制肿瘤的转移，同时对人体的毒性不大。
目前分子靶向治疗已经开始应用于肝癌的治疗。有些药物已经被批准用于肝癌的治疗，例如，针对癌细胞增殖的信号Raf和肿瘤血管内皮生长因子受体VEGF R2的多靶点药物索拉非尼已经在欧洲、美国和我国上市，并批准为肝癌的治疗药物。已经进行的III期临床试验显示，对晚期的肝癌能够延长病人的生存期。其他的分子靶向药物，如针对和癌细胞增生有密切关系的表皮生长因子受体的小分子化合物酪氨酸激酶抑制剂（埃罗替尼）以及针对肿瘤血管形成的血管内皮生长因子VEGF的单克隆抗体已经进入II期临床试验，初步结果显示对肝癌有效。
篇3
关键词 肺动脉高压 靶向药物 治疗进展
中图分类号：R972.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）15-0009-05
Advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension*
ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***
（Cardiology Department， Shanghai Zhongshan Hospital， Fudan University；
Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension （PAH） is defined as a change of the structure and/or function of pulmonary vascular bed caused by a variety of reasons resulting in a clinical syndrome characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance and finally leading to the expansion of right ventricular， heart failure， and even death. The prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension has been significantly improved along with the recent emerging of targeted drugs. The advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension are summarized in this review.
KEY WORDS pulmonary arterial hypertension； targeted drugs； therapy advances
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类以肺动脉渐进性闭塞导致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）逐渐升高进而发生右心室衰竭的一种恶性肺血管疾病[1]。肺动脉高压的病理生理学特征为由血管重构、血管收缩和细胞增生所致的进行性肺血管阻力升高。主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右心房扩张。肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄、闭塞、扭曲变形，呈丛状改变。肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞[2]。肺动脉高压患者预后差，死亡率高[3]。肺动脉高压的发病机制非常复杂，目前还未系统掌握，但至少与以下细胞分子有关，包括前列环素（PGI2）合成酶活性降低致使前列环素I2水平下降、内皮素-1（ET-1）水平升高、磷酸二酯酶-5（PDE-5）过度表达[4]。近年来，针对上述途径的一些新型靶向药物的研制和临床试验取得令人振奋的成果，丰富了肺动脉高压药物治疗手段，改善了患者预后。现就肺动脉高压新型靶向药物治疗的进展进行综述。
前列环素及其类似物
花生四烯酸代谢产物前列环素I2主要是由血管内皮细胞产生的强效肺血管扩张剂，主要靶目标是前列腺素I受体，前列腺素I受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，进而使靶细胞环磷酸腺苷含量升高，并同时发挥抗血小板聚集、抗增生和免疫调节作用。肺动脉高压患者前列环素合成酶活性和前列环素水平均降低，从而导致血管收缩和抗增殖能力下降[5]。
依前列醇
依前列醇（epoprostenol）是最早发现的前列环素I2类药物的静脉注射液，于1997年第一个被批准用于治疗肺动脉高压的前列环素类似物。Homma [6]研究证实依前列醇具有剂量相关性的降低肺血管阻力的作用，对于重度肺动脉高压患者的疗效是比较好的。McLanghlin等[7]随访162例诊断为肺动脉高压且应用依前列醇治疗的患者，平均36.3个月。用依前列醇治疗的观察组的生存率明显高于对照组，但该药的缺点是半衰期短，仅有3～6 min，只能持续静脉注射给药，一般从小剂量开始，随后根据药物的不良反应及患者的耐受性缓慢上调，直至适合患者的稳态剂量；且该药在常温下性质不稳定，需要每天进行配液，并且要使用冰袋保持低温，患者不论在任何时候均需要携带便携式输液泵，也造成治疗上的不便。这些都是影响该药普遍使用的局限性。
曲前列环素
曲前列环素（treprostinil）是一种化学性质稳定，半衰期较长的前列环素类似物，它可经皮下、静脉、吸入或口服等多种途径给药。曲前列环素在室温下可经微输液泵皮下给药。在一项12周的随机对照试验中，曲前列环素可改善6 min步行距离、患者症状、生活质量评分和肺血流动力学等指标，且其疗效呈剂量依赖性。持续静脉滴注的曲前列环素仅在美国获批，与依前列醇相比其优势主要是减少了药物更替时间（依前列醇每12～24 h，曲前列环素每48 h更换1次）。当患者出现临床恶化时可停用曲前列环素而改用依前列醇[8]。2002年FDA首先批准了皮下注射曲前列环素可用于治疗WHO功能分级II～IV级的肺动脉高压患者，2005年基于与皮下注射的生物等效性批准了曲前列环素的静脉用药。2009年批准了吸入曲前列环素可用于治疗WHO功能III级的肺动脉高压患者的适应证。最近的研究结果表明口服曲前列环素有改善6 min步行距离和生活质量的作用[9]。由于曲前列环素具有较好的安全性和较易管理的优势，故其已成为治疗肺动脉高压的一线治疗药物。
伊洛前列素
伊洛前列素（iloprost）是一种吸入的直接肺血管扩张剂，由于其具有较高的肺内选择性，因而全身不良反应较少。在证明对WHO功能分级Ⅲ级或Ⅳ级肺动脉高压和不能行手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者单药治疗以及与波生坦联合治疗均可有效改善6 min步行距离后，于2004年作为第一个吸入性前列环素类似物被FDA批准应用于临床。Olschewski等[10]观察63例PAH患者长期应用伊洛前列素的疗效，2年生存率改善至87%，其中40例特发性PAH患者2年生存率达到91%（预计生存率仅为63%），而且不良反应较轻，耐受性良好。北京安贞医院观察了25例PAH患者，随访3年结果证实吸入伊洛前列素可降低肺动脉压力、肺血管阻力，改善心功能，提高生活质量[11]。雾化吸入和/或静脉泵入伊洛前列素已成为我国肺动脉高压导致右心衰竭患者首选抢救药物之一。但到目前为止，吸入性伊洛前列素还未进行过与静脉给药依前列醇或静脉给药曲前列环素的比较研究。伊洛前列素需要通过专用的雾化器给药，由于其半衰期较短，故需每天多次吸入（6～9次）才能达到临床疗效。如同吸入性曲前列环素一样，咳嗽是最常见的不良反应。对不适合静脉给予前列环素类似物的患者可给予吸入性伊洛前列素。
贝前列环素
贝前列环素（beraprost）是第一个化学性质稳定且口服有活性的前列环素类似物，半衰期较短（35～40 min），口服后迅速吸收，尤其在空腹情况下吸收更迅速。在ALPHABET随机对照研究中[12]，130位肺动脉高压患者随机分成口服贝前列环素组和安慰剂组，12周后治疗组的6 min步行距离明显改善，但NYHA心功能分级和血流动力学改变却无统计学差异；且其运动耐量的改善只能维持3～6个月。目前，口服贝前列环素只在韩国和日本批准上市。
内皮素受体拮抗剂
血管内皮素同功异构体内皮素1（endothelin-1， ET-1）是一种强有力的血管收缩剂，并可促进肺动脉平滑肌细胞增生，从而加速肺动脉高压的进展。肺动脉高压患者循环血液中内皮素1含量增高，而且增高的内皮素1水平与特发性肺动脉高压患者的肺血管阻力相关[13]。大部分内皮素1可与2个受体即内皮素A和内皮素B受体相结合。激活仅存在于平滑肌细胞中的内皮素A受体可诱导血管收缩和细胞增生。当激活平滑肌细胞中的内皮素B受体时虽可诱导血管收缩，但同时激活存在于内皮细胞中的内皮素B受体则可通过增加前列环素和一氧化氮水平引起血管扩张和清除内皮素1的作用。
波生坦
波生坦（bosentan）是一种广泛使用的非选择性内皮素受体拮抗剂，于2002年被FDA批准可用于治疗肺动脉高压，波生坦是纽约心脏协会（NYHA）或WHO FC II、III和IV级PAH患者的初始治疗药，但单独治疗FC IV级PAH患者尚存争议[14-15]。2008年公布的随机双盲对照实验（EARLY实验）中[16]，研究对象为12岁及以上WHO FC II的肺动脉高压患者，随机给予波生坦和安慰剂，分别测试肺血管阻力和6 min步行距离，结果显示相比于对照组肺血管阻力降低（P
安立生坦
安立生坦（ambrisentan）是一种口服的、高选择性内皮素A受体拮抗剂，其对内皮素A和内皮素B受体选择性的比率是77∶1[18]。关于安立生坦有两项随机双盲安慰剂对照的研究ARIES1（北美）和ARIES2（西欧），二者除研究剂量不同外（ARIES1是5 mg、10 mg，ARIES2是2.5 mg、5 mg）其他方面大体相同。通过对64例特发性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压、食欲抑制剂相关性肺动脉高压、HIV感染相关性肺动脉高压患者进行的为期12周的治疗发现，与安慰剂组相比，安立生坦组的6 min步行距离平均增加36.1 m（P
西他生坦
西他生坦（sitasentan）于2006年11月6日获得欧盟的许可（100 mg、每日1次口服），在英国首次上市。目前主要用于特发性肺动脉高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压及结缔组织病相关性肺动脉高压。它显示出了较好的治疗潜力，因此西他生坦作为一个新型的高选择性内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压患者的药物治疗中备受重视[20]。Barst等[21]报道了一项有关西他生坦治疗肺动脉高压的随机双盲、安慰剂对照的多中心研究（STRIDE-1）。共245例患者接受治疗，18周后与安慰剂组相比治疗组WHO功能分级明显改善，6 min步行距离平均增加24.2 m。西他生坦口服后迅速吸收，4 h内达到血药峰浓度。最常见的不良反应是头痛、外周水肿和鼻充血，其他不良反应有眩晕、失眠、恶心、上腹部疼痛等[22]。最严重的不良反应是肝功能损害，2010年12月10日，Pfizer公司就其肺动脉高压治疗药物西他生坦发表声明称：因存在不能预测的严重肝损伤、甚至使患者因此死亡的严重副反应，将从即日起自愿自全球市场上撤出西他生坦，同时终止正在进行的所有西他生坦相关临床试验。
马西替坦
马西替坦（macitentan）是一种口服的新型组织型双重内皮素受体拮抗剂。2010年在欧洲批准用于治疗肺动脉高压。2012年III期临床试验对742名患者应用马西替坦（3 mg或10 mg，每日1次），结果表明服用马西替坦3 mg、10 mg的肺动脉高压患者与安慰剂相比，疾病恶化的可能性分别降低了30%和45%，治疗组患者活动耐量明显增加，到达临床恶化时间明显延长，且耐受性均良好[23-24]。2013年10月18日FDA批准用于治疗肺动脉高压（10 mg、qd、口服）。
替唑生坦
替唑生坦（tezosentan）也是一种新型的特异性内皮素受体拮抗剂，为Actelion公司研发，目前仍处于动物实验过程中。
磷酸二酯酶-5抑制剂
该类药是通过NO途径起到治疗作用。NO与前列环素有相似的血管扩张、抗增殖和抗血栓作用，其活性由细胞内第二信使环磷酸鸟苷介导。环磷酸鸟苷可使肺动脉扩张，但磷酸二酯酶-5同功酶可使环磷酸鸟苷迅速降解，因而磷酸二酯酶-5抑制剂可增加环磷酸鸟苷含量并延长其对肺动脉的血管扩张作用。临床研究结果表明，给予磷酸二酯酶-5抑制剂治疗磷酸二酯酶5表达增高的右心室心力衰竭患者可使收缩功能迅速得到改善[25]。FDA批准用于治疗肺动脉高压的磷酸二酯酶-5抑制剂类药物有西地那非、他达拉非和伐地那非，并且推荐在急性肺血管扩张试验呈阴性、经济承受力差的患者中使用[26]。
西地那非
西地那非（sildenafil）最初被批准用于治疗功能障碍，2005年基于SUPER-1试验结果而被FDA批准用于治疗肺动脉高压。SUPER-1试验结果表明所有不同剂量组的西地那非均可明显改善6 min步行距离和WHO功能分级，并可降低平均肺动脉压，但各剂量组之间差异无统计学意义[27]。当今FDA批准治疗肺动脉高压西地那非的剂量是20 mg、每日3次、口服。个别患者可安全地给予大剂量西地那非治疗，但不同剂量西地那非对血流动力学和长期生存率的影响有何不同仍有待观察。西地那非可作为WHO功能分级Ⅱ级和Ⅲ级患者的一线治疗，但需强调的是WHO功能分级Ⅳ级的患者不能仅给予磷酸二酯酶-5抑制剂或内皮素受体拮抗剂单药治疗，此时前列环素类似物仍然是一线首选治疗药物[28]。
他达拉非
他达拉非（tadalafil）是一种长效可逆的PDE-5强抑制药，可以显著增加一氧化氮水平和扩张肺血管。Galie等[29]对405名肺动脉高压患者16周双盲空白对照的治疗研究中，结果显示40 mg的他达拉非能显著改善患者的运动能力，生活质量及延缓其临床恶化。2009年5月已被美国FDA批准（40 mg、qd、口服）用于治疗肺动脉高压。长期服用也显示了安全、长效、不良反应少、价格低廉的优势。该类药物一定要注意不要和硝酸酯类药物合用，以免发生严重低血压[30]。但目前只证明该药对临床分类I型患者有效，而对其他类型的疗效研究仍在进行中。
伐地那非
除西地那非和他达那非之外，拜耳公司生产的伐地那非（vardenafil）作为另一口服磷酸二酯酶-5抑制剂（5 mg、qd），因其可有效降低肺血管阻力与系统血管阻力和增加心输出量成为潜在治疗肺动脉高压的药物，2011年的一项双盲随机对照试验对其治疗肺动脉高压情况进行评价，结果显示实验组6 min步行试验明显增加（P
总之，肺动脉高压是一种发病机制复杂，预后差的疾病。近年来，由于在肺动脉高压病理生理学和分子生物学等方面研究取得了较大进展，使其治疗有了很大发展。经典的靶向药物对肺动脉高压患者疗效的证据逐渐增多但仍不够充分，尚缺少长期疗效的循证医学证据；新兴的靶向药物层出不穷，但仍处于临床试验阶段，对于肺动脉高压患者疗效的证据还很匮乏。但我们相信，随着对疾病研究和对药物作用机制及特点的了解和深人、对药物联合治疗的研究及新药物的不断开发，肺动脉高压的药物治疗也一定会取得突破性的进展。
参考文献
Runo JR， Loyd JE. Primary pulmonary hypertension[J]. Lancet， 2003， 361（9368）： 1533-1544.
Lopes A， Maeda NY， Goncalves RI， et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension[J]. AM Heart J， 2000， 139（4）： 618-623.
Bishop D， Backer N， Gandhi R， et al. Pulmonary arterial hypertension： bridging the gap between efficacy， quality of life， and cost-effectiveness [EB/OL]. （2010-06-01）[2014-07-03]. http：///print/106380.
McLaughlin VV， McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation， 2006， 114（13）： 1417-1431.
Gomberg-Maitland M， Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J， 2008， 31（4）： 891-901.
Homma S. Dose-dependent reduction in pulmonary vascular resistance with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension[J]. Circ J， 2010， 74（10）： 2062-2063.
McLaughlin VV， Shillington A， Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension： the impact of epoprostenol therapy[J]. Circulation， 2002， 106（12）： 1477-1482.
O’Callaghan DS， Savale L， Montani D， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies[J]. Nat Rev Cardiol， 2011， 8（9）： 526-538.
McLaughlin VV， Benza RL， Rubin LJ， et al. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension： a randomized controlled clinical trial[J]. J Am Coll Cardiol， 2010， 55（18）： 1915-1922.
Olschewski H， Hoeper MM， Behr J， et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension[J]. Respir Med， 2010， 104（5）： 731-740.
周学中， 张维君. 吸入伊洛前列环素对肺动脉高压患者急性血流动力学的影响[J]. 交通医学， 2011， 25（5）： 483-485， 487.
Galiè N， Humbert M， Vachiéry JL， et al. Effects of beraprost sodium， an oral prostacyclin analogue， in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol， 2002， 39（9）： 1496-1502.
Rhodes CJ， Davidson A， Gibbs JS， et al. Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension [J]. Pharmacol Ther， 2009， 121（1）： 69-88.
Roberts KE， Preston IR. Safety and tolerability of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension[J]. Drug Des Dev Ther， 2009， 3： 111-118.
Schuuring MJ， Vis JC， Duffels MG， et al. Adult patients with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease： a review on advanced medical treatment with bosentan[J]. Ther Clin Risk Manag， 2010， 6： 359-366.
Galiè N， Rubin LJ， Hoeper MM， et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan （EARLY study）： a double-blind， randomised controlled trial[J]. Lancet， 2008， 371（9630）： 2093-2100.
Packer M， McMurray J， Massie BM， et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure： results of a pilot study[J]. J Card Fail， 2005， 11（1）： 12-20.
Agarwal R， Gomberg-Maitland M. Current therapeutics and practical management strategies for pulmonary arterial hypertension[J]. Am Heart J， 2011， 162（2）： 201-213.
Galiè N， Olschewski H， Oudiz RJ， et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension： results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension， randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter， efficacy （ARIES） study 1 and 2[J]. Circulation， 2008， 117（23）： 3010-3019.
Galiè N， Palazzini M， Leci E， et al. Current therapeutic approaches to pulmonary arterial hypertension[J]. Rev Esp Cardiol （Engl Ed）， 2010， 63（6）： 708-724.
Barst RJ， Langleben D， Badesch D， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan[J]. J Am Coll Cardiol， 2006， 47（10）： 2049-2056.
Waxman AB. A review of sitaxsenton sodium in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Vasc Health Risk Manag， 2007， 3（1）： 151-157.
Actelion Ltd. Phase III study initiated with actelion-1-highly potent tissue-targeting endothelin receptor antagonist-largest study ever in PAH to demonstrate morbidity/mortality benefits[EB/OL]. （2007-12-19）[2014-06-22]. http：///en/journalists/news-archive.page？newsId=1185758.
Actelion Ltd. Actelion announces half year 2011 financial results[EB/OL]. （2011-07-21）[2014-06-22]. http：///en/our-company/news-and-events/index.page？newsId=1532368.
Nagendran J， Archer SL， Soliman D， et al. Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle， and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility [J]. Circulation， 2007， 116（3）： 238-248.
胡大一， 荆志成. 规范肺动脉高压的筛查诊断与治疗[J]. 中华心血管病杂志， 2007， 35（11）： 977-978.
Archer SL， Michelakis ED. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med， 2009， 361（19）： 1864-1871.
Simonneau G， Rubin LJ， Galiè N， et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2008， 149（8）： 521-530.
Galiè N， Brundage BH， Ghofrani HA， et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation， 2009， 119（22）： 2894-2903.
Simonneau G， Rubin LJ， GalièN， et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2008， 149（8）： 521-530.
篇4
[关键词] Pim；小分子药物设计；蛋白激酶抑制剂
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）010（a）-0191-03
在不到20年的时间内，我国恶性肿瘤在死亡原因中所占的比例已经从12.6%上升至17.9%，每年新增患者数达170万，另有130余万人死于癌症[1]。肿瘤化疗技术的强毒副作用、耐药性等问题目前依然是临床肿瘤药物治疗中的主要难题。
阐明肿瘤疾病的分子机制，理解肿瘤细胞的信号转导网络，有益于设计靶向性优良的抗肿瘤药物。近几年来，随着生命科学研究的迅猛发展，基于肿瘤特异性分子设计的靶向抗肿瘤小分子合成药物越来越受到科学界的关注，其中以蛋白激酶为目的靶点的抗肿瘤小分子合成已成为全球的研究热点[2]。
1 Pim蛋白激酶研究进展
Pim激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于与钙/钙调蛋白调节激酶相关的蛋白激酶家族，已发现Pim-1、Pim-2和Pim-3三个成员。在ATP结合区域，Pim激酶家族的三个成员有60～70%的序列是一致的，它们都是原癌基因pim编码。
Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）实验过程中被发现[3]，其后被证实与细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤发生联系紧密（图1）。Aho等[4]研究发现Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112个丝氨酸，使其丧失活性，进而保护细胞不受Bad凋亡效应的影响。
Pim-1不仅有抑制凋亡的功能，研究还发现Pim-1激酶能够加速细胞周期的进程。Pim-2蛋白由于与Pim-1具有高度的同源性而具有相似功能。Bin等[5]研究发现，Pim-2的加强表达虽不能直接调控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表达，但也能使凋亡蛋白Bad第l12个丝氨酸磷酸化，阻碍Bad-Bcl-Xl的信号转导，从而逆转Bad诱导的细胞凋亡。Pim家族的新成员Pim-3研究成果相对较少，但其在功能上也与Pim-1、Pim-2相似，可以磷酸化非常多的特异性底物，在细胞周期和细胞凋亡进程中具有重要调控作用[6]，可以阻碍胰腺瘤细胞的凋亡，促进胰腺肿瘤的形成[7]。
Pim-1、Pim-2和Pim-3已经被发现在很多实体瘤和恶性血液病中过度表达。Xu等[8]研究发现，Pim-1可作为一种新的生物标记预测前列腺癌的进程；Dai等[9]研究发现，前列腺癌细胞核和细胞质中Pim-2过度表达，此外Pim-1、Pim-2激酶与酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关；Deneen[10]和Fuji[11]分别报道了Pim-3在人类肝癌细胞和肝癌细胞组织中过度表达，它可以促使Ewing家族肿瘤细胞的生长；Li等[7]发现Pim-3能够在人类胰腺癌和结肠癌中过度表达；Zheng等[12]通过检测发现，Pim-3表达可用于预测胃癌患者的预后。
上述研究显示，Pim激酶可能成为相关抗肿瘤药物的重要靶标，Pim激酶小分子抑制剂在癌症治疗方面具有一定价值。
2 Pim蛋白激酶抑制剂研究进展
目前，只有少数选择性Pim激酶抑制剂被报道，其主要以Pim-1和Pim-2为靶标。这些Pim激酶抑制剂具有截然不同的化学结构，且酶抑制活性一般在两位数的纳摩级水平，如十字孢碱有机铷络合物[13-14]、取代吡啶酮类化合物[15]、黄酮类化合物[7，16]和喹啉二酮类化合物[17]。虽然前人已经在该领域进行了一系列的研究，但发展一类具有新结构的选择性Pim激酶抑制剂同时针对Pim-1、Pim-2和Pim-3靶标仍然是一项具有挑战性的工作，而且越来越受到人们的关注，也正是由于Pim激酶作为关键的调节因素在肿瘤形成的各个方面都发挥重要作用，所以提高Pim激酶抑制剂的选择性不仅仅是基础研究的需要，更是发展新的抗肿瘤试剂的需要。在美国已有数家公司和研究所进行Pim抑制剂的研究，其中有的已经进入临床试验阶段，如咪唑并哒嗪类衍生物SGI-1776（SuperGen）[18]，即是Pim激酶的强抑制剂，正在研究用于治疗激素难治性和多西紫杉醇难治性前列腺癌。
Pim-1的基因序列已经测定，其蛋白分子结构也已经发表（PDB蛋白数据库中编号：1XWS）。对Pim激酶晶体结构中的结合位点以及其与底物的相互作用进行细致分析，弄清结合位点的相关属性，明确关键结合残基以及可能的结合区域，将促进开展基于结构的小分子药物设计或者结构改造的研究。一些课题组已经通过Pim-1的晶体结构设计了具有全新结构的选择性Pim激酶抑制剂[13-14，19-20]。Pim激酶具有唯一独特的结构（图2），在Pim激酶铰链区域有一个新构架，其中包含一个ATP结合位点和一个额外的氨基酸残基，这些在其他蛋白激酶结构中未被发现，这个残基是脯氨酸-123，由于缺乏氢键供体，它不能够与ATP形成氢键。Pim激酶结构的这个特征决定了其与Pim激酶抑制剂的结合模式[20]。
3 进一步研究的设计
当前抗肿瘤药物的较强毒副作用以及耐药性问题很难满足临床肿瘤治疗的要求。肿瘤疾病的分子机制和细胞信号转导网络领域的最新成果显示，Pim蛋白激酶与细胞增殖[21]、分化、凋亡、肿瘤发生之间关系紧密[22]，并在很多实体瘤和恶性血液病[23-24]中过度表达，因此，可以基于Pim蛋白激酶晶体结构通过计算机辅助药物设计小分子抑制剂，用于抗肿瘤活性的筛选[25-26]。以蛋白激酶为目标靶点的抗肿瘤药物合成已经成为国际热点，但目前国内还没有任何一家制药公司或科研院所发表关于Pim激酶抑制剂用于癌症治疗的报道。
本研究基于文献整合与理论分析，结合前期科研工作基础及四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室硬件条件，对靶点Pim蛋白激酶进行合理靶向小分子药物设计，结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，在药效团模型和传统药物化学设计思路指导下，优选化合物并进行化学结构优化，构建新一类小分子化合物，有效靶向抑制Pim蛋白激酶，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。通过对候选化合物库进行生物信息学和化学信息学的虚拟筛选，系统地对体外酶水平和细胞水平进行实验，用统计学工具系统回归分析所得数据，进一步研究构效关系，提炼3D药效团，最终筛选出1～2个成药性高的化合物，期望通过已有的蛋白质晶体结构设计出有活性的抗肿瘤化合物。
[参考文献]
[1] Steinmetz KA，Potter JD.Vegetables，fruit，and cancer.I.Epidemiology[J].Cancer Causes Control，1991，2（5）：325-357.
[2] Cohen P.Protein kinases─the major drug targets of the twenty-first century？[J].Nat Rev Drug Discov，2002，1（4）：309-315.
[3] Theo Cuypers H，Selten G，Quint W，et al.Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis：integration of proviruses in a distinct chromosomal region[J].Cell，1984，37（1-3）：141-150.
[4] Aho TL，Sandholm J，Peltola KJ，et al.Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site[J].FEBS Lett，2004，571（1）：43-49.
[5] Yan B，Zemskova M，Holder S，et al.The PIM-2 kinase phosphorylates BAD on serine 112 and reverses BAD-induced cell death[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45358-45367.
[6] Bachmann M，M？r？y T.The serine/threonine kinase Pim-1[J].Int J Biochem Cell Biol，2005，37（4）：726-730.
[7] Li YY，Popivanova BK，Nagai Y，et al.Pim-3，a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity，is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines[J].Cancer Res，2006， 66（13）：6741-6747.
[8] Xu Y，Zhang T，Tang H，et al.Overexpression of PIM-1 is a potential biomarker in prostate carcinoma[J].J Surg Oncol，2005，92（4）：326-330.
[9] Dai H，Li R，Wheeler T，et al.Pim-2 upregulation：biological implications associated with disease progression and perinueral invasion in prostate cancer[J].Prostate，2005，65（3）：276-286.
[10] Deneen B，Welford SM，Ho T，et al.Pim-3 proto-oncogene kinase is a common transcriptional target of divergent EWS/ETS oncoproteins[J].Mol Cell Biol，2003，23（11）：3897-3908.
[11] Fujii C，Nakamoto Y，Lu P，et al.Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines[J].Int J Cancer，2005，114（2）：209-218.
[12] Zheng HC，Tsuneyama K，Takahashi H，et al.Aberrant Pim-3 expression is involved in gastric adenoma-adenocarcinoma sequence and cancer progression[J].J Cancer Res Clin Oncol，2008，134（4）：481-488.
[13] Bregman H，Meggers E.Ruthenium half-sandwich complexes as protein kinase inhibitors：an N-succinimidyl ester for rapid derivatizations of the cyclopentadienyl moiety[J].Org Lett，2006，8（24）：5465-5468.
[14] Debreczeni JE，Bullock AN，Atilla GE，et al.Ruthenium half-sandwich complexes bound to protein kinase Pim-1[J].Angew Chem Int Ed Enql，2006，45（10）：1580-1585.
[15] Cheney IW，Yan S，Appleby T，et al.Identification and structure-activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase[J].Bioorg Med Chem Lett，2007，17（6）：1679-1683.
[16] Holder S，Lilly M，Brown parative molecular field analysis of flavonoid inhibitors of the Pim-1 kinase[J].Bioorg Med Chem，2007， 15（19）：6463-6473.
[17] Tong Y，Stewart KD，Thomas S，et al.Isoxazolo[3，4-b] quinoline-3，4 （1H，9H）-diones as unique，potent and selective inhibitors for Pim-1 and Pim-2 kinases：Chemistry，biological activities，and molecular modeling[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（19）：5206-5208.
[18] Arunesh GM，Shanthi E，Krishna MH，et al.Small molecule inhibitor of Pim-1 kinase： July 2009 to February 2013 patent update.[J].Expert Opin Ther Pat，2014，24（1）：5-17.
[19] Pogacic V，Bullock AN，Fedorov O，et al.Structural analysis identifies imidazo[1，2-b] pyridazines as Pim kinase inhibitors with in vitro antileukemic activity[J].Cancer Res，2007，67（14）：6916-6924.
[20] Jacobs MD，Black J，Futer O，et al.Pim-1 ligand-bound structures reveal the mechanism of serine/threonine kinase inhibition by LY294002[J].J Biol Chem，2005，280（14）：13728-13734.
[21] Beharry Z，Mahajan S，Zemskova M，et al.The Pim protein kinases regulate energy metabolism and cell growth[J].Proc Nati Acad Sci U S A，2011，108（2）：528-533.
[22] Narlik-Grassow M，Blanco-Aparicio C，Cecilia Y，et al.Conditional transgenic expression of Pim1 kinase in prostate Induces inflammation-dependent neoplasia[J].PLoS One，2013，8（4）：e60277.
[23] Aguirre E，Renner O，Narlik-Grassow M，et al.Genetic modeling of Pim proteins in cancer：proviral tagging and cooperation with oncogenes，tumor suppressor genes，and carcinogens[J].Front Oncol，2014，（4）109.
[24] Liang C，Li YY.Use of regulators and inhibitors of Pim-1，a serine/threonine kinase，for tumour therapy（Review）[J].Mol Med Rep，2014， 9（6）：2051-2060.
[25] Ogawa N，Yuki H，Tanaka A.Insights from Pim1 structure for anti-cancer drug design[J].Expert Opin Drug Discov，2012，7（12）：1177-1192.
篇5
【关键词】靶向性；抗心律失常药物（Antiarrhythmic Drug）
【中图分类号】R969.3 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0086-03
心律失常指起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导等任一项异常所引起的心脏节律的异常。其中心房颤动（简称房颤）是临床最常见的快速性心律失常，可发生于有或者无器质性心脏病患者，发病随年龄的增加而增加，对生命和健康构成威胁，可显著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中的发生率。2012年欧洲心脏病学会心房颤动治疗指南将其分为5类，首次诊断的房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤、永久性房颤。房颤的治疗5项原则：抗凝治疗、预防血栓栓塞形成、缓解症状、基础治疗和诱发因素控制心室率，恢复并维持窦性心律即控制节律。非药物治疗有手术、射频、电击除颤等治疗手段，但因为其操作有难度易于复发以及并发症等原因，药物仍为一线治疗的首选。本文就近年来有关新型靶向性抗心律失常药物的作用机制、分类、构效关系及研究新进展的部分文献资料综述如下：
1 靶向性抗心律失常药物的构效关系
现有的靶向性抗心律失常药物的结构具有多样性，这可能与该类药物作用于多类型的离子通道有关。
1.1 甲磺酰胺基是阻断Ikr所需要的药效基团。在化合物结构中引入甲磺酰胺基对于提高靶向活性和消除负性肌力至关重要。许多靶向性药物具有甲磺酰胺基并且具有相似的医学生物学特征，若以乙磺酰胺基或三氟甲磺酰胺基取代甲磺酰胺基化合物的靶向性是下降的。但由于不同化合物的靶点结合部位不同，引入更多的甲磺酰胺基并不一定都增强靶向活性，只有在化合物的适当部位引入甲磺酰胺基才对Ikr离子阻滞有意义。
1.2 复合型靶向性药物结构更具有多样性。可以从下途径设计复合型靶向性药物：（1）.以现有靶向性药物为先导物进行结构改造，如以胺碘酮的结构为基础，发现该药的结构类似物也具有多重作用机制。如决奈达隆（Sanofi-Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA），SSR149744C（Sanofi -Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA）和ATI - 2042 （Aryx Therapeutics， Fremont， California， USA）等胺碘酮族化合物。（2）.在靶向性药物结构的基础上，模拟其他离子通道阻滞剂的结构特征，对于开发复合型靶向性药物也有一定的意义，如钙拮抗剂维拉帕米类似物，通过模拟其结构特征，在靶向活性中成功引入了钙拮抗活性。（3）.具有手性的靶向性药物，其对映体的药效学和药动学特征一般都会存在差异，如d，l-索他洛尔，能同时阻滞Ikr和β受体，而d-选择性较高，可阻断Ikr却无β受体阻滞作用，因此研究靶向性药物时应注意其具有手性的药物，其不同的对映体及消旋体的作用机制可能不同，深入研究这些异构体的结构差异将有助于了解药物的作用靶位，从而为药物的设计研究提供有益的帮助。
1.3 Iks阻滞剂结构的共性：（1）、有一个或几个被亲水基团隔开的芳环；（2）、有间隔的6个键的2个氢键接受体；（3）、有苯磺酰基基团1-R-4-烷基-苯基（R为任意基团）。（4）、具有Iks阻滞活性的化合物具有2个苯酰氨基，对Iks有较好的活性和选择性。（5）、对于分子的极性氮原子，适当延长其取代支链烷基能增强活性，且其立体选择性对活性影响不大，但与苯环连接的杂环若为异脲和唑，则无活性。
2 靶向性抗心律失常药物的分类
迄今的证据表明，触发因素和适当的基质改变以维持折返和电活动的持久异常，并引起收缩结构重塑是房颤的特征性改变，现代分子和细胞技术极大的促进了对基质细胞离子通道异常导致房颤的理解，同时高通量筛选技术发展，大大促进药物的最佳靶点的研究进展和新型靶向性抗心律失常药物的合成。国内尚无新型靶向性抗心律失常药物的统一分类，按其作用机制可大致分类如下：（1）、选择性作用于心房肌的药物，如维纳卡兰；（2）、选择性作用于缺血心肌的药物，如HMRl883和HMRl098/clamikalant等化合物；（3）、选择性抑制自律性升高的药物，如Ivabradine；（4）、选择性调节钙通道的药物，如JTV519；（5）、选择性作用于缝隙连接的药物，如Rotigaptide。
3 靶向性抗心律失常药物的作用机制
传统的抗心律失常药作用于心肌细胞不同的离子通道，通过改变心肌细胞的动作电位时程、不应期和电传导特性，或通过影响自律性心肌细胞的4相自动除极发挥作用。这些药物多数同时对多种离子通道、多种心肌组织部位均有治疗作用而选择性较低，例如用于治疗房性心律失常的药物，可能存在明显的致室性心律失常的作用。因此，临床需要治疗更加有效并且安全性高的药物，从而使特异性的作用于心脏某个靶点的药物应运而生。已经证实心肌细胞存在许多离子通道，如某一离子的特定通道，和一种以上离子的共用通道。同时，目前很少有单独作用于一种离子通道的药物，不同的抗心律失常药物的作用部位存在交集，这就使不同药物合用时，对离子通道的阻断致效应往往产生复杂的电学结果，致心律失常的风险也随之增加。另一方面，针对房性心律失常的药物往往对心室肌也存在作用，如目前最有效的胺碘酮类药物，由于其阻断钾通道的效应，使心房不应期延长，在治疗房颤的同时，也使心室不应期延长，QT间期延长，进而导致间断扭转性室速。
3.1 新型靶向性抗心律失常药物的作用靶点主要集中在七个方面：（1）、特异性的乙酰胆碱调节的K+抑制；（2）、作用于异常Ca2+电流；（3）、缝隙连接调节；（4）、Na+/Ca2+交换抑制；（5）、心肌扩张或心肌缺血诱发的ATP敏感性K+电流离子；（6）、作用于兰尼碱受体Ⅱ；（7）、靶向L型钙离子通道基因。
3.1.1 房颤反复发作导致心房有效不应期进行性缩短，有效不应期的离散度增加和传导速度减慢，主要是通过L型钙通道失活（短效）和减少L型钙通道表达（长效），进而减少L型钙内流（ICa，L）的效应来实现的，该效应可以缩短动作电位平台期，缩短动作电位时程和有效不应期。同时，房颤时，内向Ca2+电流增加，可触发快速心房电活动。另有报道，房颤的电变化还包括减少外向钾电流（瞬时外向Ito和持续外向IKsus），以及超速激活延迟整流IKur，增加内向整流电流，减少依赖ATP的钾电流（IKATP），增加或减少乙酰胆碱（ACh）激活钾电流（IKACh）。这些变化有可能改变静息膜电位和动作电位复极，减轻心房不应期的缩短。
3.1.2 作用于Ikur通道
许多离子通道参与心房肌细胞动作电位。最重要的复极化钾电流是所谓的瞬时外向电流Ito，参与心肌细胞早期复极，超快激活钾电流Ikur，在复极早期和复极化平台期发挥作用，最后是快、慢激活的延迟整流钾电流Ikr和Iks，在平台期和复极化末期仍保持活性【1】。除此以外，其他钾电流如IK1，IKAch（基于Kir3.1/3 .4异四聚）和IKATP也均参与动作电位。对复极化钾电流的阻断可导致动作电位时程的延长，并提高细胞不应期，这些电流因此也被作为开发抗心律失常药物的新靶点【2】。在这些离子通道中，超快激活的延迟整流钾电流IKur仅存在于人类心房肌，在心室肌上没有表达。IKur由Kv1.5通道所表达，直接针对Kv1.5 mRNA的反义寡核苷酸可以明显减少心房肌上的IKur密度。由于功能性IKur在心房肌上的选择性，Kv1.5通道将成为开发新的心房选择性的抗心律失常药物的靶点。已有研究显示Kv1.5通道阻断剂能够治疗房颤，50μM 4-氨基吡啶，阻断Kv1.5通道，可以延长分离的心房肌细胞动作电位时程66%【3】。 在人的心房中有着重要的作用而心室中没有。Ikur抑制剂可延迟心房的复极化和RP而不影响心室组织，因此不存在致心室心律失常的风险。
3.1.3 作用于ATP敏感的K通道
ATP敏感的K通道由一个钾内流通道（kir6.1 or kir 6.2）和一个规则亚基（磺酰脲类受体，SVR1、SVR2A and SVR2B ）。研究发现Kir6.2/ SVR2A结合体优先表达于心肌细胞膜表面，因此，一些针对心肌纤维膜ATP敏感的K通道的药物已经开始研发，如新型HMR1883（或其钠盐1098）或者HMR1402既是选择性阻断ATP敏感的K通道。这类药物减弱了心脏电生理特性上的缺血改变并且能预防恶性心律失常。由于ATP敏感的K通道只有在ATP水平下降时才能被激活，因此这类药物仅能特异性的作用于缺血组织，而对正常组织影响微乎其微【4，5，6】。心肌缺血情况下，ATP敏感的K通道的激活促进了钾离子的流出，缩短了APD，由于在复级中的异质性，还产生了一个反折性心律失常的内环。实际上，非选择性ATP敏感的K通道阻断剂（如格列本脲）也可以防止缺血性心律失常，但这 柯氏骨折手法复位、石膏托外固定54例疗效分析 58例脊柱骨折病例的临床特点分析 静脉滴注头孢哌酮―舒巴坦钠后饮酒致双硫仑样反应 河南省某县艾滋病病毒感染者和艾滋病病人（HIV/AIDS）状况调查分析 分析隐形义齿修复失败原因 产科营养餐膳食满意度调查分析 探讨妇女慢性宫颈炎的病因分析与预防策略 单侧外固定架治疗复杂性肱骨下段骨折16例体会 腹腔镜下改良式子宫全切术术式探讨 介入栓塞子宫动脉用于中孕引产中胎盘低置状态的分析 探讨呼吸系统疾病的心理社会因素与诊治措施 经尿道前列腺电切治疗良性前列腺增生症临床分析 城市新区男女居民超重显著分化与控制中年男性超重率攀高的对策 2011年乌鲁木齐市手足口病病原监测分析
3.1.4 作用于RyRⅡ
心脏正常功能由心肌细胞的收缩与舒张来完成，而心肌细胞的收缩与 Ca2+的释放密不可分。在心肌细胞的肌浆网中存在 Ca2+释放通道――兰尼碱受体Ⅱ （ ryanodine receptor type Ⅱ， RyRⅡ）， 开放的 RyRⅡ是胞内 Ca2+释放通道【8】。RyRⅡ主要参与心肌机械收缩过程，它也受很多因素的影响。RyRⅡ功能失调导致Ca2+渗漏是心力衰竭和致死性心律失常的发病基础， 也是心脏猝死的重要病理基础。由各种原因造成 RyRⅡ的基因突变、表达异常或功能异常均可引起心律失常。在静息时表现正常的 RyRⅡ在运动或精神应激的情况下常出现功能障碍， 这是发生致死性心律失常重要的机制。RyRⅡ通道异常可造成 RyRⅡ异常激活， 自律细胞发生早后除极 （ Early after depolarization， EAD）及迟后除极（ Delayed after depolarization， DAD）， 进而触发心律失常，如室性心动过速，房颤等，甚至有猝死危险【9，10】。有研究表明，β受体阻滞剂如普奈洛尔，钙通道阻滞剂如维拉帕米等对RyRⅡ都有抑制作用。近年来，一类选择性的作用于RyRⅡ的药物为心律失常的治疗提供了新途径。JTV519可以增加钙通道稳定蛋白 （calstabin2）与RyRⅡ的亲和力，使RyRⅡ稳定在关闭状态，防止SR泄露钙离子，抑制心律失常的发生【7，11】。 目前的研究显示：钙离子转运调节剂，通过增强钙调蛋白与RyRⅡ的结合，阻滞二者的解离，使RyRⅡ通道处于关闭状态，减少钙离子从肌浆网释放，达到抗心律失常作用。JTV519即是一种钙离子转运调节剂，动物实验显示其可通过减慢肺静脉电位的频率达到预防房颤发生的作用。
3.1.5 作用于晚钠电流
正常的心肌电生理活动中，晚钠电流对动作电位的影响作用不大。但在病理情况下，如遗传性离子通道病，离子通道在病理条件下发生重构等，钠通道快速开放后不完全性失活增强，即引起晚钠电流的增强，表现为动作电位期间钠离子流不断向细胞内流入，内向电流加大，使动作电位延长，从而导致心律失常。由于晚钠电流是由钠通道蛋白开放引起的，因此可以被经典的钠电流阻断剂（Cd2+、河豚毒素、利多卡因、美心律、奎尼丁、氟卡胺等）或者具有阻断钠通道副作用的药物（胺碘达隆）所阻断。但由于这些药物同时影响了瞬时性钠电流，进而影响了兴奋的产生和传播，故此类药物的研究意义不大。因此选择一个有效的晚钠电流抑制剂的关键在于，其必须具备特异性，能够对晚钠电流作用且不影响瞬时性钠电流。目前为止最有效的晚钠电流特异性抑制剂是雷诺嗪（Ranolazine），对于不同的细胞，雷诺嗪[14]最早做为抗心绞痛类药物应用于临床，在36项雷诺嗪减少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生：室速（5.3% vs 8.3%；P
3.1.6 作用于β肾上腺素能受体
研究已证实，β受体阻滞剂在缺血性心肌病患者治疗中可以发挥其多效性。人们从分子生物学、离子通道以及基因研究找到了β受体阻滞剂在该疾病治疗中的靶标――β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和转录因子血清反应因子（SRF）。该途径和SRF能上调缝隙连接Cx43的形成和内向整流钾通道（IK1），从而引起恶性心律失常的产生。而β受体阻滞剂正是通过抑制β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和SRF的表达降低miR-1水平，达到抗心律失常的目的和保护受损的心肌。
3.1.7 作用于靶向L型钙离子通道基因
许多学者认为基因靶向治疗有着非常广阔的发展前景，已经在缓慢性心律失常、房颤、缺血性心肌病以及长QT综合征等疾病的动物模型中进行了研究，并已取得令人振奋的结果。有学者在缺血性心肌病的猪动物模型中转染KCNH2-G628S，发现心室刺激后发生恶性心律失常的几率明显低于转染前。研究表明：可以通过靶向L型钙离子通道基因逆转心房颤动的心房电重构。改变心内传导的策略主要集中在干预借施上：①通过将载有抑制性G蛋白（Gai2）的腺病毒的题因转移至房室结来减少IcaL；②通过将Gem（Ras相关的小G蛋白）的基因转移至肌纤膜来抑制IcaLα亚基开放。然而，基因与细胞转变治疗心津失常的领域目前仍处于起步阶段，距离临床为时尚早。其主要障碍有：治疗方案在人体内的可实现性，潜在的致心律失常风险.基因表达的时限和地点，还有载体或转基因潜在的毒性作用。
3.1.8 作用于缝隙连接
缝隙连接是存在于细胞间的蛋白质管状，是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内PH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。缝隙连接有多种功能，它与细胞的代谢和分化，物质的运输和电兴奋的传导等有密切关系。缝隙连接是由连接蛋白构成，在人体心脏内，连接蛋白（Cx）的Cx43， Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表达，形成具有不同传导性和控制性能的通道Cx43和Cx40在心房和传导系统中均有表达成熟期的Cx40主要存在于心室中。心房颤动动物实验及离体细胞研究显示，缝隙连接功能与房颤的发生和持续密切相关，房颤反复发生或持续存在后，心房肌细胞的Cx43表达显著减少，细胞间的传导缓慢，传导的各向异性增强，易形成微折返，加重房颤的发生发展。缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物（Cx）。缝隙修饰剂Rotigaptide（ZP123）是一种特异性缝隙连接调节剂，通过激活PKC改善缝隙连接间传导，作用于Cx43，促进细胞耦合效应。在雄性SD大鼠离体左房代谢应激时，选择性地防止心房传导减慢，可在代谢性应激时减慢心房传导预防房颤的发生。在慢性容量负荷过重的兔心脏，增加心房传导速度。在犬模型中，可防止心肌缺血导致的传导减慢和缩短房颤持续时间，改善持续室颤兔的除颤阈值。Rotigaptide不影响膜（离子）电流，致心律失常的风险很低。缝隙修饰剂AAP10 （WyethPharmaceuticals， Madison，NewJersey，USA）有可能通过提高Cx43依赖PKC的磷酸化来增加缝隙连接的传导性，但由于稳定性差尚未用于临床。GAP-134是一种二肽的缝隙连接调节剂，也能通过防止代谢应激引发的心房传导速度下降而预防房颤的发生。这些药物能否对慢性房颤心房重塑导致的房颤是否有效尚不清楚。
4 展望
目前，对于抗心律失常药靶向治疗研究不断深入，许多新型靶点被发现，相应的一些特异性的或选择性的作用于这些靶点的药物被开发出来并应用于大型临床试验。但现在仍是抗心律失常药靶向治疗的初始阶段，相信随着心肌电生理和临床药理的不断发展以及更多临床试验的进行，众多新型靶向抗心律失常药物将被陆续用于临床，也会给心律失常的治疗带来新的曙光。总之，抗心律失常药物的靶向治疗是理论上理想的抗心律失常药物发展的方向，深入研究和探讨抗心律失常药物靶向治疗的作用靶点，提高靶向性治疗的特异性和选择性，则是我们在未来应该关注和把握的方向。
参考文献：
[1] 王 春. 氧应激状态与心房kv1.5通道表达及功能改变在心房颤动发生机制中的作用[D].沈阳：中国医科大学，2006：1-59.
[2] Tamargo，Caballero，Gomez，Delpon. I（Kur）/Kv1.5 channel blockers for the treatment of atrial fibrillation[J]. EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS，2009，18（4）399-416.
[3] 梁振涛. 药物对电压门控Kv1.3和Kv1.5的阻断效应和意义研究[D].武汉：华中科技大学，2008：1-114.
[4] Alexander Burashnikov， Charles Antzelevitch. Novel pharmacological targets for the rhythm control management of atrial fibrillation[J]. PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS，2011，132（3）：300-313.
[5] Savelieva，Camm. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation： current anti-arrhythmic drugs， investigational agents， and innovative approaches[J]. EUROPACE，2008，10（6）：647-665.
[6] Billman. The cardiac sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel as a novel target for anti-arrhythmic therapy[J]. PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS， 2008，120（1）：54-70.
[7] 朱 斌，赵金宪，叶铁虎. ATP敏感性钾通道的阻断剂与开放剂研究进展[J]. 中国临床药理学杂志，2005，22（1）：70-73.
[8] 林 琨. 兰尼碱受体2调节及其与心律失常的关系[J]. 心血管病学进展， 2010，31（2）：168-171.
[9] George，Lai. Developing new anti-arrhythmics： Clues from the molecular basis of cardiac ryanodine receptor （RyR2） Ca2+-release channel dysfunction[J]. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN，2007，13（31）：3195-3211.
[10] Wehrens，Lehnart，Marks.Ryanodine receptor-targeted anti-arrhythmic therapy[J].ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES，2005， 1047：366-375.
[11] McCauley， Wehrens. Targeting ryanodine receptors for anti-arrhythmic therapy[J]. PHARMACOLOGICA SINICA，2011，32（6）：749-757.
[12] 张轶男.1-磷酸鞘氨醇对缺血缺氧豚鼠心室肌细胞晚钠电流作用的研究[D].长春：吉林大学，2010：1-51.
篇6
文/郭静超
时光荏苒，转眼间，父母坚强有力的臂膀变得柔弱，高大的身影变得步履蹒跚，该是子女们担起责任的时候了。近日，美国“简化生活”网站刊文，帮我们发现父母的老化迹象，以便更好地照顾、保护他们。
迹象一：总爱犯些小错误
身体的老化会让父母的思维以及行动变得迟缓。美国布朗大学医学院医学博士琼・特诺认为，如果老人的头脑依然清晰，认知能力没有下降，就不需太过担心。如果他们走路时不容易摔倒，能照顾自己，就可以独自生活。子女们可以采取必要的措施保证老人的安全，如在光滑的地板上铺地毯，在浴室铺防滑垫，在洗手间安装扶手，让卧室灯光亮一些，安装夜灯，重新调整橱柜的摆设，让父母常用的东西触手可及等。
但是，若老人经常犯一些以往不会犯的小错误，如烧煳菜、忘记关煤气等，就需要子女细心照顾，并安排老人体检，确定他们是否患认知障碍症。
迹象二：家里不如以前干净
美国洛杉矶社会福利工作者夏洛特・施皮格尔曼说，如果父母家里变得不再干净，尤其是一些矮柜子较脏，可能意味着他们肢体有不适，如患关节炎等，使得他们难以做出弯腰打扫的动作；如果家中有异味，而父母并未察觉，可能是他们的感官功能退化了，对灰尘或变质食物不敏感。美国杜克大学行为科学临床副教授丽莎・格威瑟建议，子女应该定期聘请家政人员为父母打扫房间。
迹象三：冰箱食物过于单一
看看父母的厨房或冰箱，如果里面的食物种类单一、已过期或者缺乏营养，就应为父母采购一些烹饪方便又营养的食材。为了让父母吃得更健康，美国华盛顿公共利益科学中心营养专家邦尼・利伯曼建议，应尽可能让他们吃些清淡而营养丰富的菜肴，这样可以避免摄取过多的热量、饱和脂肪、糖和盐，进而降低患心脏病、高血压和糖尿病的风险。还可以为父母订一份健康报纸，让他们从中获得更多专业的建议。
迹象四：不认真吃药
美国马里兰州圣十字医院芭芭拉・素帕尼克表示，很多慢性病患者害怕吃药有副作用，见病情好转就停药，直到病情加重，才重新开始吃药。如果父母有慢性病，一定要留意药量变化，确保他们坚持服药。
迹象五：存款突然变少
随着年龄的增加，老人面对欺诈时的警惕性就会减弱，常常会成为商业诈骗的首选对象。因此，子女应该适时地询问父母的财务状况，如果发现他们的存款有突然变少等情况，应核实财产去向。子女平时也要了解父母的理财渠道，告诉他们银行的客服电话，如接到银行卡或理财方面的短信或电话，方便及时咨询，以便核实。
邻里共享“小药箱”
文/温乃鹏
一天晚上，我和妻刚刚入睡就听到轻轻敲门声，我们赶忙爬起来，从房门猫眼往外一看，原来是楼上的张大姐。
她进屋后便说：“真是太不好意思了，深更半夜地打扰你们。老头子突然拉肚子，没到两个钟头去了四五次厕所，早就知道你家有个小药箱，不知道有没有治拉肚子的药？”“您千万别着急，我家还真有专治拉肚子的药，吃上几粒准好……”没等我把话说完，老伴已经找到了“整肠生”，把药递给了张大姐，说：“按说明书的药量，快给他服用吧！”
篇7
二、缘词析句，捕捉内涵在学生了解童第周家庭贫穷环境后，围绕课后思考·练习2，细读课文。然后以问题导路，引导学生根据上下句联系，思考、议论、分析，由词及句而段，读懂课文各部分内容。
1．“校长要他退学，经他再三请求，才同意他跟班试读一个学期。”（“再三”是什么意思？他“再三请求”说明了什么？）引导学生学习第二自然段，着重理解词语：基础差、吃力、平均，和三个“才”字各说明了什么意思？（强调家庭贫穷与文化基础差之间的内在联系）让学生在理解前两句的意思之后，把握“再三”的意思，领会“再三请求”的蕴含。
2．“第三学期，童第周更加发愤学习。”（“发愤”的意思是什么？联系下文，说说童第周是怎样发愤学习的。）在学生懂得童第周为什么要争气的原因后，齐读第三自然段，思考“发愤”的意思。引导学生学习时找出描写童第周“发愤学习”的具体内容。讲读时引导学生：①紧承上文，说说“更加发愤学习”的原因。②童第周是怎样发愤学习的？让学生依据时间：每天天没亮，夜里；以及地点变换：校园的路灯下面，厕所外边的路灯下面，理解词语：悄悄、溜、努力、终于。弄清每句话的意思。③这一自然段哪几句是具体描写童第周发愤学习的？④童第周发愤学习的结果如何？⑤童第周是怎样想的？这里的“争气”是什么意思？（第一要有信心，我并不比别人笨；第二要努力，家里穷可以促使自己发愤。）再通过进一步朗读第二大段，加深对本段内容的理解。最后引导学生总结学习这一段的方法。（紧扣“争气”，按原因、经过、结果、感想进行叙述。）
3．“教授自己做了几年，都没有成功；同学们谁都不敢尝试。童第周不声不响地刻苦钻研，他不怕失败，做了一遍又一遍，终于成功了。”（童第周取得成功靠的是什么？）围绕这一重点句，先让学生复习巩固第二段落的学习方法，通过朗读第三大段，即第4、5、6自然段，理解童第周“为中国人争气”的原因，争气的经过、结果，和他的思想感受的线索，放手让学生自己通过阅读，抓关键词语理解，着重捕捉，领会句子内涵，弄懂本段内容。①理解词语：资助、贫穷落后、瞧不起。搞清童第周为谁争气？为什么？（争气的原因）②童第周做成功了一项什么实验？“熟练”、“耐心”、“细心”说明了什么？（手术难度很大）③“教授自己做了几年，没有成功；同学们谁都不敢尝试”说明了什么？童第周又是怎样做的？“不声不响”、“不怕失败”、“终于”说明了什么？表现了童第周的什么精神？（勤奋努力和卓越才干）④“震动”的意思是什么？在句中说明了什么？童第周又是怎样想的？这里的“争气”又是什么意思？（第一要有自信心，中国人并不笨；第二要努力，国家穷促使中国人努力。）通过本段阅读，检查学生自学能力，让学生掌握由词及句而段，读懂文章内容的学习方法。
三、贯穿“争气”，加深理解全文围绕“争气”，记叙了童第周发愤学习，迎头赶上同学和刻苦钻研，完成科学实验的事。总结课文时，要围绕课后“思考·练习”1的两个问题，让学生默读全文，并画出“一定要争气”的句子。齐读童第周中学和留学时思想感触的句子，进行句子比较，意思比较，读懂童第周由“误”而产生“争气”的信念，根据“并不……笨”而“努力”“能办到”的文章结构。通过点拨、剖析，进一步理解童第周不甘落后，发愤学习和刻苦钻研的精神，以及为中国人争气的爱国主义思想。启发学生要充满信心，勤奋学习，为人民争气，为祖国争气。
篇8
关键词 靶向给药 药剂学 药物载体 化学传递系统
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.26.001
TDDS的分类与作用特点
分类:①按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等;②按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂,其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂;③按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等;④按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等;⑤按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。
作用特点:被动靶向即自然靶向,药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官[1]。被动靶向制剂的作用机制为:网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小(直径27μm)的微粒作为异物摄取于肝、脾;较大(直径730μm)的微粒不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而直径
主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒不被单核吞噬系统识别,或其上连接有特殊的配体,使其能够与靶细胞的受体结合等。主动靶向制剂的作用机制为:通过周密的生物识别设计,如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。有人形象地将主动靶向制剂称为“药物导弹”。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体,能选择性地识别具有特异性的配体,利用受体与配体的专一性结合,将药物与配体共价结合制成共轭物,就可将药物导向特定的靶组织。
前体靶向制剂的作用机制
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物,给药后药物就会在特定部位释放,达到靶向给药的目的。目前研究较多的是脑靶向给药系统和结肠靶向给药系统。有研究[2]将5氨基水杨酸通过氮双键与具有靶向黏附成分的单体和高分子聚合物联结制成侧键共轭物即前体药物,该共轭物口服后黏附于结肠黏膜表面并逐渐水解,其偶氮双键释放出5氨基水杨酸,而无生理活性的高分子聚合物会逐渐排出体外,因此具有较好的结肠靶向特异性。
TDDS最突出的特点就是能将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区的浓度超过传统制剂的数倍甚至数百倍,同时由于药物在正常组织的分布量较传统制剂少,药物的不良反应明显减轻,从而达到高效低毒的效果。
抗体介导的靶向给药:mAb是药物良好的靶向性载体,将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物,避免其对正常组织毒性,选择性发挥抗肿瘤作用。徐凤华等[3]利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其与单抗交联制得耦合物。耦合物较好地保留了抗体活性,体外细胞毒性较游离药物略有下降,但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。
化学传递系统:化学传递系统(CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位,再经生物转化释放药物的药物传递系统。
参考文献
1 徐颖,周世文.肝靶向载药缓释毫微粒的研究进展[J].重庆医学,2000,29(4):355-357.
篇9
【关键词】靶向；特点；应用；新剂型；靶向制剂
1.靶向制剂
靶向制剂的定义：靶向制剂亦称靶向给药系统。系指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织。靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
2.靶向制剂的分类
2.1靶向制剂按药物作用水平分类
将靶向给药制剂分为3个组别：一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。
2.2靶向制剂按载体分类
生物粘附微球靶向制剂：生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物的微球。由于这类微球在到达粘膜表面时，其中粘膜表面滞留较长的时间，从而真正达到持续释放药物的目的，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄药物的生物利用度。
3.靶向制剂的特点
3.1定位浓集
在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞、甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长时间，以便发挥药效。
3.2控制释药
许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。
控制释放系统是以时辰药物治疗学位指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料调节制剂的释药行为，按照生理和治疗需要而定时、定量释药的一种新型给药体系。控制试剂可按需要再预订时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效治疗的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量，服用次数和药物的不良反应。
3.3低毒副作用
靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此将对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。
3.4提高药物制剂的生物利用度
生物利用度是指药物被集体吸收进入循环的相对量和速率，用F表示，F=(A/D)X100%,A为进人体循环的量，D为口服剂量，影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂及生产工艺等，生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。
生物利用度有绝对和相对两种概念：绝对生物利用度是指该药物静脉注射时100%被利用，是该药物的其它剂型与其剂量相等时被机体吸收利用的百分率；相对生物利用度则是以某种任意指定的剂型（如口服水制剂）为100%被利用，然后测定该药物其它剂型在相同条件下的百分利用率。因此，生物利用度是衡量一些不同之际剂型疗效的一个重要指标。
4.靶向制剂的应用
4.1以生物粘附微球为载体的应用
某些药物如呋塞米、维生素B2等仅在小肠上段有很窄的吸收部位，口服给药由于胃肠排空的影响，生物利用度很低。采用聚乙烯为载体制成生物粘附性微球，与非粘附性微球作对照，呋塞米的粘附微球组药时，曲线下面积是对照组的118，维生素B2的尿液回收率提高了211倍，同时平均滞留时间（MRT）也延长了。
凯时注射液为了前列地尔脂微球载体靶向制剂，其常用量为10～20，用量小，对全身血影响小，不良反应少。它能特异性地作用缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改变脑细胞缺血缺氧状况，提高病人生存质量，是预防和质量蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的较好药物，值得临床推广。
4.2以纳米粒为载体的应用
最新的研究表明：甘油三酯和油类联合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适用于临床。尖锐湿疹具有高复发性，其中潜伏感染被认为是主要复发原因。研究表明以特定脂质体包裹后的鬼臼毒素（PPT）纳米制剂具有较好的皮肤靶向性，能改善PPT的药代动力学性质，并在减少药物浓度的情况下提高PPT外用的安全性，同时提高疗效，明显降低尖锐湿疹的复发率。
4.3以脂质体为载体的应用
脂质体对癌症具有明显的靶向作用。阿霉素是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤药物，抗瘤谱广疗效好。但该药物毒性作用严重，使阿霉素的临床应用受到限制。20世纪70年代末，开始研究用脂质体作为蒽环类抗癌药物的有效载体。现在临床前药理实验已证明，用脂质体载运阿霉素抗瘤作用类似或稍强于游离的阿霉素制剂，而毒性则明显减轻。近年美国FDA已批准了阿霉素脂质体。杨秀玲等报道了脂质体包封阿霉素后可显著增加其靶向性，85%～90%的药物在单核巨噬细胞系统释放，大大降低了阿霉素对心脏、骨髓的毒性，抗癌活性明显增高。
综上所述，国内外药学工作者在靶向制剂的研究方面已做了大量工作，尤其在抗癌药物靶向制剂研究开发方面取得了重大进展，有些制剂已用于临床，并显示了令人古文物的前景。
5.靶向制剂的问题及前景
靶向制剂一直被认为is一类极具市场开发潜力的新剂型，其独特的优势正在逐渐被人们重视和接受，尤其是抗肿瘤领域的广泛运用，但是其目前仍存在很多的问题，导致某些药物难以推向市场，如：对于生物黏附性测定方法的问题等；对于微球制剂，药物的包封率和载药量低的问题，还有微球制备过程中残留溶剂的毒性问题，药物稳定性问题；对于纳米粒制剂，粒径的大小和包封率问题。
虽然应用于临床的报道还很少，但在动物实验中对癌症的化疗采用靶向制剂的效果是肯定的。在临床上应用的前景广阔，如用以减轻癌症的转移程度、缩小肿瘤组织的体积，或者在手术除去肿瘤主体后，采用靶向制剂化疗，都将明显增加残留癌细胞根除的可能性，今后必将会在临床上逐步应用于推广。
篇10
广东省人民医院副院长吴一龙对《21CBR》记者回忆起一个故事：如果不是发现及时，一个叫做王军的肺癌病人，可能会因为检测报告被掉包而误服靶向药，从而贻误治疗时机。
如果没有基因突变，靶向药物对癌细胞发挥作用的机会微乎其微。吴一龙打电话询问为王军做基因检测的第三方机构，对方回应：曾为该病人进行的基因突变检测结果是阴性。
吴一龙让王军在医院重新做检查，证明确实如此。“我们怀疑是不是中间出了问题。因为样本往往是通过中间机构（从医院）送到检测机构的。”吴一龙摊开两手，“这简直就是拿生命开玩笑。”
一位不愿具名的基因检测公司员工，对《21CBR》记者证实了这种怀疑。“某些基因检测公司做假报告，在医生和靶向药物销售人员的影响下人为提高阳性比例。更恶劣的是，有的根本没有做检测，数据完全是假的。”
基因检测，只是靶向药物治疗的一个小环节，一个判断病人是否适合用药的准入门槛。检验显示的阳性比率越高，意味着被出售的靶向药物越多。在《21CBR》记者的采访中，类似的故事时有出现。
实际上，在抗癌市场上迅速壮大的靶向药物，于中国的肿瘤治疗史上发展了不到10年，在临床应用上至今仍存在诸多未知空间。对于缺乏临床治疗专业认知的患者来说，靶向药物可能是“神药”，又可能是徒耗金钱的无效药，乃至变成“毒药”——尤其当商业的利益，或者技术的无知凌驾于医疗的道德操守上时。
检测之乱
“你的化疗方案有点过激了。你听说过靶向药物没有？它只杀死癌细胞而不杀死正常细胞。如果再配合中药调理，你会舒服很多。”在广东某省级中医医院肿瘤科，一个主任医生对李芳这样说。
李芳是一位退休的职高老师，2011年11月被确诊为非小细胞肺癌，腺癌，4期（晚期）。之前，她只能趴在茶几上睡觉。肿瘤已经压迫了她的气管，如果她稍微卧倒，就会感到窒息，无法透气，不得不坐起来。
化疗的副作用也在折磨这个不幸的肺癌患者。在做了2期化疗后，她的头发基本，经常性的呕吐导致了食管反流。
李芳耐受不住，于是到这家中医院寻求帮助。这个主任医生给她推荐了易瑞沙，“你会发现这更管用，痛苦更少。”然而这位主任医生没有告之这种治疗的必要前提：基因突变。
同样的情形，在美国，美国食品药品监督管理委员会（FDA）规定，医生开具靶向药物处方前必须为患者做基因检测，但在中国却没有强制、普遍的要求。
靶向药物是根据“靶点”精准攻击癌细胞的药物，而这种靶点是肿瘤细胞特有的、基因所决定的特征性位点。目前较为常用的肺癌靶向药如易瑞沙和特罗凯，其靶点为EGFR（表皮生长因子）。对于大多数非小细胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR突变，才能形成靶向药物攻击的“靶点”。
没有做检测的李芳不知道，她并没有产生EGFR基因突变，却认为真正的曙光出现了。因为医生告知：“靶向药物将是灵丹妙药，即使无法消灭癌症，也能更好地提高生活质量。”李芳放弃了化疗，转而以靶向药物加中药调理去对抗癌魔。
李芳的病情发生了崩溃式的进展。两个月内，她服用易瑞沙并没有引起任何常见不良反应，但是胸闷和咳嗽却不断加剧。靶向药物没有起到任何效果，却耽误了原本的化疗疗程，使得下一次化疗跟上一次的间隔超过了50天的时间上限。她更失去了更多存活时间，2012年5月份去世了。
李芳的遭遇，是靶向药物从“神药”变成“毒药”的典型案例。另外有些故事则相对幸运。一位叫做小何的患者家属告诉记者，他的母亲很幸运，尽管从未做过基因检测，也吃了易瑞沙一年了，但她母亲仍获得了治疗的效果。
“可能她属于那些基因有突变的患者。”这位患者的主治医生给出了解释，但并不赞同不进行检测的行为。然而，在一些医疗并不发达的地区，有许多像小何母亲这样的病人——许多医生甚至没有检测的意识或者没条件去给病人做基因检测。
这种矛盾有时激化了肿瘤治疗的医患关系。在北京曾经发生过这样的官司，某医院为一名患者检测出适合用某靶向药物的结果，但病人花费数十万钱财用药后发现无效，到另一家医院进行检测却发现其并不适合使用靶向药物，继而把某医院告上了法庭。
开发和制造靶向药物的企业，对基因检测的现状并非不知情。“通过对医院收治的肺癌病人进行资料统计，会发现相当多病人没有进行基因检测。”罗氏制药一名销售部门的顾问对《21CBR》记者说，“根据第三方医药咨询机构的调查，中国肺癌患者里至少有60%没有进行基因检测，有的地方离谱到90%以上。”
实际上，基因检测的普及与靶向药物的销售有着重要关系。譬如，靶向药企业会与医生保持联系，免费为病人做基因检测；有的企业也会通过对医疗和检测机构提供定期培训，来推动基因检测的普及与标准化。
受访者们形容，跨国药企对基因检测的态度是矛盾的。一名在北京工作的前跨国药企高层说：“如果已知某类检测的阳性率不高，他们就不会愿意去推广。”广州一家基因检验公司的人员也对《21CBR》记者表达了类似的观点，当制药商发现某类基因检测的结果使得用药更有效，有利于自家药物的销售，就会更加积极地推广基因检测。
病急投“靶”
“肺癌靶向药是上帝赐给亚裔人群的神药。”这是在采访中，记者不时听到的一句话。
这涉及到不同人种的基因差异问题。通常欧美人群的EGFR基因突变率只有10%左右，低于亚洲人群30%以上的突变率。突变率越高，意味着肺癌靶向药物的适应人群越广。
近年，靶向药物正成为抗癌领域的新星，为很多癌症患者及家属们带来了希望，又导致了各种原因的滥用。
吴一龙曾遇到不少这样的病人。有一位从事IT工作的男性肺癌患者，由于基因检测结果呈阴性，被告知不能服用靶向药。然而，这位患者离开医院后，自己在网上求医问药，得出了“服用易瑞沙是最安全的治疗方法”这个结论，义无反顾地购药服用。
“他根本就不是让我给他看病，他只是在问，你觉得我这个决定怎么样，授权哪个医生好。”吴一龙感到沮丧而无奈，“我只好告诉他，我上次跟你讲得这么明确，然后你做了选择，今天何必再来找我，作这个佐证呢？”
实际上，不规范地服用靶向药物，可能会使后续治疗陷入“无药可医”的境地。
来自江西的温医生坦言，有时家属抱着“死马当活马医”的想法，会促使靶向药滥用的情况发生，“之前我劝一个未进行基因检测的肺癌病患暂不使用靶向药物，最后家属的意见是把钱花上去，把药用上去，别的啥都不管了！这种现象极普遍。在这样强烈的要求下，医生也只能开处方，你不给他用，他还说你医术差”。
3月8日在广州举行的第十届中国肺癌高峰论坛上，《21CBR》记者就“靶向药物是否存在滥用”为主题在参会医生中进行了调查，受访的医生都承认靶向药物滥用的存在，有的医生更坦言“滥用比例约为三分之一”。
在这个会议上，医生们进行了一番争论。在听取了两位医生的演讲以后，他们对现场介绍的一个病例进行投票——到底是以化疗为主，还是以靶向药物为主进行治疗？这如同肿瘤科病房里的博弈。“化疗药物公司也在医院开展推广活动。”上海某医药代表培训公司主管透露，“他们在医院里介绍说，有基因突变的患者也可以使用化疗。”
事实上，目前部分三甲医院在碰到病人坚持反常规服用靶向药物时，会先让患者事先签署自愿声明，免除医院后续的责任。
吴一龙估计，国内靶向药物在肺癌治疗的自行用药或医生不规范用药的案例，在临床上超过30%。“肺癌其实是一个非常复杂的大病，首先要确诊，其次要判断发展到什么程度，即便到了晚期，也不是所有患者都适合服用靶向药。很多患者自作主张吃了一通药，花了几万块冤枉钱，反而耽误了治疗，简直就是给医生添乱。”
靶向药物所需的高额医疗费用，也让患者容易对医生产生信任危机。在北京某医院陪父亲就诊的徐女士，就形容自己曾碰到过缺德的医生——为她父亲进行化疗的主治医生，在明知道病人的基因检测呈阴性的情况下，两次向病人家属推荐服用靶向药。“自费药，平均每月花费2万多。在利欲面前，难道除了熏心就别无他路了？”徐女士情绪激动地质问。
在广东湛江某医院陪亲人就诊的朱女士也有类似的遭遇，但她并不觉得是医生为了赚黑心钱，“那些医生水平有限，知识更新不快。我也想去大医院看，可是排好长队，拖不起”。
在中国，尽管不是所有医生都具备治疗肺癌的专业知识，他们却都有开出靶向药处方的权限。“在西方就很严格，有些药只能由特定科室的医生来开。”广东省肿瘤医院副院长徐瑞华对《21CBR》记者说。
各种原因造成的滥用，已经在客观上给靶向药物蒙上了阴影。一位医生告诉记者，在3个月内，她已经收到了5例因为自行吃靶向药而停止化疗，最后发展成药物性相关性肺间质纤维化的患者。
地下药流动
又是一个星期三，住在上海市杨浦区的李老伯斜穿了大半个市区，来到位于徐汇区的一家医院复查、取药。
这是他罹患肺癌的第八个年头，由于癌细胞扩散，两年前他开始在医生的建议下服用靶向药物易瑞沙。然而，帮他控制住病情的“易瑞沙”来自印度。
“一开始我也是吃英国出的正版药，一个月30片要16500元，实在太贵了。这个印度药只要1500元，你看，我现在控制得也很好。”李老伯对记者说，“也不能说它假，反正就是走私货呗，国家不认可。”
在中国，服用易瑞沙的费用约为每月1.5万到2万元。高昂的药费令很多家庭无法承受。吴一龙说想不明白为什么这些药这么贵，“我问过药厂，你们这个药就不能便宜点吗？他们说这是总部定价，考虑到全球的情况。再加上这些药的专利期还没过，所以国家对售价是有保护的”。
易瑞沙在中国临床应用了将近8年。在各种病友论坛上，癌症患者的家属们在讨论着类似这样的价码：“治疗乳腺癌的赫赛汀一个月需要耗费的药费约为2.5万元，治肠癌的爱必妥为7万……”
在肺癌医患圈内，“印度药”的知名度日渐走高。由于印度政府不承认国际药企的药品专利，印度药企生产了不少热门靶向药物的仿制品。在网络上，有不少店家宣传“印度版易瑞沙”等仿制药，并信誓旦旦地表示，“来源可靠，质量保证，价格合理”。像李老伯这样的患者，还会把购买和服用印度药的经验与病友分享。
事实上，在出现诸多抗癌假药事件的中国，即使是相对价格低廉的印度药，也有不法者伪劣仿制而谋财。然而，对于被病魔和经济负担双重折磨的癌症患者家庭来说，“印度药”是延续希望的重要来源。在记者的暗访中，一名印度药贩子不但保证“直接通过印度医生出货，1800元/盒”，还对假称患者家属的记者嘘寒问暖。
欧美靶向药物的销售者对这种印度药并无好感。易瑞沙的销售代表向《21CBR》记者强调这些药的风险，“印度药的真伪很难鉴别，除非帮你代购的朋友很可信，否则有印度发票也不能说明什么。”一些医生更对记者表示：“从来都反对患者自行购买印度药。”
不过，据记者了解，部分医生也有代销印度版靶向药的行为——正式的处方里并不允许出现印度药，但很多医生会提供指示，让患者到指定的地点购买印度药。前罗氏制药的知情人士形容，医生在其中“能得到30%以上的销售回扣”。
“就像盗版光碟，你不能说它不能听，但它不受法律保护。”广东省某肿瘤医院的一名基层医生对《21CBR》记者说，“你不能不顾及患者的经济能力。有时候碰上那些问去哪里买印度药的患者，我会让他们去找资历更老的医生。”
