他汀类药物范文

导语：如何才能写好一篇他汀类药物，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

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3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂简称他汀类(statins)药物，是特异性地作用于肝脏合成胆固醇的限速酶，可使胆固醇合成减少，低密度脂蛋白(LDL)受体活性增强，从而使血清中LDL清除增加，同时还有提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)以及降低三酰甘油(TC)的反应。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，他汀类药物已发展至第三代。目前已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，较新的还有瑞舒伐他汀。由于他汀类药物作用机制新颖，疗效显著，毒副反应小，耐受性好。被认为是目前最为经典和有效的降脂药。笔者查阅了近年来国内外的相关文献，对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应等4个方面进行综合性比较，现综述如下。

1　结构特征

他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的内酯形式药物，他们必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG－CoA还原酶。普伐他汀其本身即具备药理活性，是洛伐他汀的开环羟基酸型，水溶性大，但能通过载体进入肝细胞，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高(400～1200)倍，因此无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用，因而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，疗效、不良反应、耐受性等只是程度上稍有差异。

氟伐他汀是第一个全合成的HMG－CoA还原酶抑制剂，结构与以上3种他汀药有明显不同，它是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样因都含有氟苯环和氮杂环，则兼具脂溶恒和水溶性，吸收率提高加快，一般不受饮食影响，是全人工合成的第2个他汀类药。二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。

对HMG－CoA还原酶抑制的强度，无论体外和动物体内试验均证明辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托他汀均强于辛伐他汀。

2　药代动力学

几种他汀类药物的药代动力比较见表1。

这类药物口服吸收迅速，一般4 h内可达Cmax，而吸收率范围很广，由30％到>99％。肝摄取率较大，分布于血浆者除普伐他汀外都有很高的血浆蛋白结合率，大部血药浓度较低。由于肝脏的首过消除作用，一般消除率很高，所以系统生物利用度较低。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均由肝细胞色素P450(CYP)3A4代谢；氟伐他汀主经CYP2C9代谢而失活，仅少量经CYP3A4和CYP2C8代谢；西立伐他汀经CYP3A4和CYP2C8转化成M1，M23和M24 3个仍具药理活性的代谢物。由于临床所用的许多药物是通过CYP3A4代谢，所以对CYP3A4的影响，也成为研究他汀类药物相互作用的焦点。最近发现P－糖蛋白也参于CYP3A4底物的消除，对他汀类药物的代谢和相互作用，也有一定的影响。各种代谢产物大部经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。因受多因素的影响，各药的药代动力学参数不尽相同，它们对药物效应的影响为多方面综合的结果。此外，HMG－CoA还原酶的活性和肝脏胆固醇的合成有日夜节律性，午夜最高，中午最低，故他汀类药物以晚间应用为宜。

3　药理作用

3．1　调脂作用 HMG－CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用，使胆固醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平。故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL～C下降35％～45％。6种他汀类药物降脂作用比较详见表2。

3．2　作用于心脑血管系统 一项长达5.5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30 800病例)统计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率降低25％～60％，全病因死亡的危险性降低约30％。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减少冠状动脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主要体现在减少纤维蛋白原水平和黏度；增强移植后的免疫耐受；减少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的一氧化氮合酶(NOS)、增加NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮功能，抗血小板聚集、抑制血栓形成，减轻或消除炎症反应及稳定动脉硬化斑块，甚至可以使斑块变小。那些无论有无冠心病或有无高胆固醇症的病人，他汀类药物可使冠状动脉事件的相对危险减少30％。

3．3　对肾的保护作用 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾功能的目的。其一方面可以减少脂代谢异常，另一方面，又有非依赖降脂的肾保护作用。实验还发现他汀类药物可直接作用于糖尿病病人，肾脏细胞，减轻肾小球硬化，对糖尿病性肾病病人有显著的肾脏保护作用。

3．4　治疗骨质疏松症 美国动物实验研究发现，切除卵巢的老年雌性大鼠给予口服剂量的他汀类药物，用药35d后，骨小梁骨密度较原来增加39％～94％，较安慰剂组增加近2倍。在服用降脂药物的老年妇女中进行的一项初步前瞻性研究发现，服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低(相对危险率＝0.30)。他汀类药物作为潜在的骨合成代谢剂值得进一步的研究。

3．5　减少脑卒中的发生 他汀类药物不但可减少脑卒中的发生，还可以改善脑卒中病人的临床预后。最近的动物研究发现脑卒中后服用他汀类药物可以通过血管、神经和突触的再生诱导脑细胞重建、减少损伤范围。MISTICS研究提示他汀类药物对人类的大脑也有类似作用。

3．6　预防老年痴呆症 近年研究发现，他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危险性，为观察其与老年痴呆的相关性，有人将284例年龄>50岁的痴呆病人与1080例年龄相仿的非痴呆者进行比较，结果发现高胆固醇服用他汀类药物的人群，患痴呆的可能性较胆固醇不高或不服用胆固醇药的人群低70％。

4　药物不良反应

4．1　一般不良反应 他汀类常见的副反应主要表现为胃肠道不适、白内障形成、失眠、认知功能障碍、眩晕、视觉模糊、头痛、

皮疹等。但有研究表明他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。

4．2　较严重的不良反应

4．2．1　肝脏毒性 主要表现为用药病人的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨基转移酶(AST)升高、不同他汀类药物引起转氨酶升高的比例相似，大约有1％的病人转氨酶指标超过正常上限(ULN)3倍，多发生于用药最初的3个月内，并且通过具有剂量的依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。

4．2．2　他汀性肌病 他汀性肌病是他汀类药物的严重不良反应之一，临床表现为：皮肌炎、多形性肌炎、炎性肌痛、运动诱发肌痛、固定部位疼痛如肩痛、过早疲劳或固定性乏力、肌炎性偏头痛、呼吸困难等。严重的会导致横纹肌溶解，表现为肌酸激酶(CK)高于kILN 100倍以上，发生严重的肌肉组织损伤胞溶作用，并伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，其中西立伐他汀类药物导致横纹肌溶解死亡的病例明显高于其他他汀类药物。到目前为止氟伐他汀尚未发现因横纹肌溶解致死的病例报道。

单用他汀类药物引起肌肉毒性的发生率约为0.1％～0.2％，不合理联合用药时发生率可能更高。文献报道，抑制细胞色素p450代谢途径的药物如酮康唑、伊曲康唑、环孢菌素、红霉素等，与他汀类药物合用，能增高他汀类药物的血药水平，可使肌肉毒性明显增加。与其他降脂类药物合用时肌肉毒性也明显增加，这些药物包括贝特类药物、烟酸等，应避免与此类药物合用。

4．3　少见的不良反应 ①他汀类药物可引起阳痿。②血栓性血小板减少性紫癜。某43岁男性高胆固醇血症病人，口服辛伐他汀10 mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端即出现弥漫性淤斑，经检查血小板较少(

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冠心病的预防也可靠他汀

中国医科大学附属盛京医院第二心血管内科孙兆青教授说：“他汀类药物是降脂常用药，可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，适用于高胆固醇血症、高甘油脂血症及动脉粥样硬化的治疗。常见他汀类药物包括阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、卢伐他汀和弗伐他汀等。”

孙教授说：他汀类药物除具有调节血脂作用外，临床上对冠心病的预防有很大的作用，还能减少血管内皮的炎症反应、调节血管壁细胞的增殖和凋亡，从而定血管内的斑块，延缓动脉粥样硬化和冠心病的进程，降低不定性心绞痛及急性心肌梗死患者的死亡率。因此，对一些被诊断为冠心病的患者，即使血脂正常，我们也要求他们服用他汀类药物。另外，国外研究表明，他汀类药物还能保护肾脏、延缓前列腺癌发展等等。

坏胆固醇超标要服药

那么，在什么情况下需要开始服药呢？孙教授说：根据血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL―C），即通常所说的“坏胆固醇”水平来指导用药，LDL―C超过3.12毫摩尔/升，就应开始服用他汀类药物；糖尿病、冠心病患者都应该坚持服用；另外，血脂稍高，但伴有下列危险因素，如糖尿病、肥胖、高血压、冠心病家族史、吸烟等，也需开始服药。

服药后两周要查肝功

孙教授说：他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高。在服药后的两周到一个月要复查一下肝功，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，排除其他引起肝功能变化的可能后，应减少服药量；若病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的7倍以上，则应该立即停药。肝酶增高主要是在服药早期，所以早期定期检查肝功能是必要的。

另外，服用他汀类药物还能造成肌肉损伤，如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。

孙教授最后特别提醒，他汀类药物最好在医生指导下服用，患有严重肝功能损伤或肌肉炎的患者暂时不能使用他汀类药物。另外，有过敏史也要慎用。

【链接】

调整生活习惯，改变血脂异常

血脂异常多与人们的生活饮食习惯有关（部分病人有遗传倾向），可用适当运动和饮食调理来调节血脂，降低胆固醇。

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1 药理作用与机制

1.1 改善内皮细胞功能 他汀类药物对血清低密度脂蛋白的清除作用可以直接改善内皮舒缩功能[1]。在动物实验中证明：他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血小板的活化，改善内皮功能，此外对灵长类动物的实验表明，在使用几乎无调脂效应的剂量时，他汀类药物也足以改善内皮功能，并且有试验证明他汀类药物可使内皮细胞NO合酶的mRNA表达上调，提高一氧化氮合酶活性，可视作内源性 NO 的供体和增强剂。安芳等[2]用辛伐他汀每天10～20mg治疗6个月,血管舒张性和弹性有所恢复,血栓形成减少。

1.2　稳定斑块　他汀类药物可减少巨噬细胞数量和抑制其活性,具有稳定斑块的作用。有研究将32只动脉硬化的猕猴分成两组,分别接受他汀类药物和安慰剂治疗，2年后发现,接受他汀类药物治疗的猕猴,动脉壁上斑块内所含的巨噬细胞化数量和新生血管数量比对照组明显减少[3]，认为他汀类药物可避免斑块破裂。

1.3 抗血小板聚集,减少血栓形成　一氧化氮(NO)具有拮抗血小板聚集和扩张血管的作用,他汀类药物有刺激内皮释放NO的功能。

1.4　减少炎症反应　国内外大量研究表明,粥样斑块的发展与炎性因子浸润密切相关。他汀类药物可显著降低CRP,显示他汀类药物能抑制冠心病中的炎症反应,从而改善冠心病的进程及预后。李江等将472例冠心病患者分成两组,A组用普作他汀,B组用安慰剂,观察5年,结果B组CRP水平逐年增高,而A组则降低。

1.5　改善心肌重构　他汀类药物可通过下调血管紧张素(Ang)II受体-1,抑制血管紧张素I介导的心肌肥厚和纤维化,并能阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号通路。另外他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化。

1.6　阻断神经内分泌的过度激活　在起搏器介导的心力衰竭模型的实验中观察到,他汀类药物能显著降低肾交感神经活性,降低血浆肾上腺素浓度,改善心率变异性,调节交感神经张力和自主神经功能。另有研究证实,他汀具有影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的多效性作用,可通过降低Ang转换酶的活性和心肌细胞中的AngII的水平来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。

1.7 抗炎作用 他汀类药物的抗炎机制：一是调整胆固醇含量，降低脂质筏结构的稳定性，降低免疫细胞激活作用的后效应；二是抑制已异戊烯化分子信号，该信号可以使基因表达下调，这二者共同使细胞因子、趋化因子、粘附分子表达减少，从而起到抗炎作用。

1.8 促进骨质形成 他汀类药物能够通过诱导BMP-2 的表达促进类风湿性关节炎等炎症性骨破坏疾病动物模型的新骨生成。辛伐他汀作用于骨质疏松大鼠模型，12 周时骨源性ALP 水平明显升高，20 周时血清骨钙素水平也明显升高［4］。不同浓度辛伐他汀和雌激素联合作用于体外培养的大鼠骨髓来源成骨细胞，发现成骨细胞ALP 活性和培养液中羟脯氨酸含量增加，细胞的矿化能力显著提高，辛伐他汀对成骨细胞的分化和成熟有协同作用［5］。

1.9 抑制细胞增殖 大量动物实验研究表明他汀类药物能减少老鼠和兔模型的成心肌纤维细胞的增殖，具有抑制胸腺依赖性淋巴细胞B淋巴细胞增殖的功能，并且增加编程性细胞死亡的作用。最近一项研究表明：他汀药物还可以使结肠癌的发生率降低50%，乳腺癌等恶性肿瘤的发生率也显著降低。

2 他汀类药物临床应用进展

2.1 他汀类药物在心血管病中的应用

他汀类药物能减轻斑块内的炎症反应,稳定纤维帽和易损斑块,而且可以恢复血管内皮功能,抑制血栓形成,因而成为当前最有效的稳定易损斑块的药物之一。①他汀类药物能改善心功能,已有研究证实他汀类药物通过抗炎、改善血管内皮功能、可以提高慢性充血性心力衰竭患者的生存率[6-7]。②他汀类药物的抗心律失常作用：在一项回顾性研究中, ST段抬高型心肌梗死伴非持续性室速患者服用他汀类药物,一年的病死率显著低于未服用他汀类药物的患者。在冠心病患者因室性心律失常植入心脏除颤起搏器( ICD)治疗者,他汀类药物治疗者室性心律失常复发率明显低于未服他汀类药物者。③他汀类药物对高血压的作用：张维忠等将30例正在规律服用降压药物治疗并且脉压≥60 mm Hg的高血压患者分为安慰剂组(15例)和氟伐他汀组(15例),分别加服安慰剂(1片/d)或氟伐他汀(40 mg/d),治疗3个月。观察显示,氟伐他汀能够改善高血压患者小动脉弹性和外周压力波反射,具有缩小脉压的作用。

2.2 他汀类药物对脑血管病的治疗作用

Napoli等通过对他汀类降脂药试验如4S、胆固醇与再发事件的研究等进行直线回归分析,发现他汀类药物可调节大脑血管内皮及脑实质中NOS并构体、增加血管内皮前期细胞的数量及抗氧化损伤的作用,从而达到保护神经细胞的目的；还可以通过降低巨噬组织因子和损伤颈动脉中组织因子的表达,增加血管内皮细胞溶解纤维蛋白的活性,降低血小板的活性,而起到抗血栓的作用。

2.3 他汀类药物在肾脏疾病防治中的作用

他汀类药物治疗不仅能有效降低血脂水平,还能明显改善肾脏的结构和功能,延缓肾脏病变的进展。Pisani等对缺血性急性肾衰(ARF)的老龄大鼠给予阿托伐他汀治疗后发现,该药能增加血管内皮NO的产生,从而减轻肾血管抵抗,增加肾小球滤过率。秦健等在常规治疗慢性肾衰竭的基础上,加用辛伐他汀24周后,观察到TC、TG、24 h尿蛋白明显减少(P

2.4 他汀类药物在糖尿病中的应用

张方芳等[8]选择30例2型糖尿病(T2DM)患者及25 例对照者,给予辛伐他汀20mg/d 治疗12个月,研究结果认为，辛伐他汀治疗可以明显降低T2DM患者hs-CRP 水平。李雷等[9]应用瑞舒伐他汀治疗伴高脂血症的2型糖尿病患者，认为瑞舒伐他汀能改善患者的血脂谱，并降低其hs-CRP 水平，且耐受性良好，对血脂正常的2型糖尿病患者，也可以降低hs-CRP 水平。故对于糖尿病患者，应进行早期的多重危险因素的综合干预。

2.5 他汀类药物在呼吸系统疾病中应用

他汀类药物的抗炎作用研究越来越倾向于呼吸系统方面，并且已取得了显著疗效。最近有文献报道[10]，他汀类药物在哮喘COPD、特发性肺纤维化、肺损伤等方面都具有潜在的治疗作用。它能改善哮喘症状，延缓肺部疾病进展，降低肺疾病死亡率。

2.6 他汀类药物在骨科治疗中的应用

近年研究表明，他汀类药物能促进啮齿类动物的骨形成功能并提高骨密度[11]。 Moni 等发现他汀类药物可促进成骨细胞的增殖和分化，促进骨质形成，增加骨密度，可用于骨质疏松的治疗。Serin-Kilicoglu等[12]将 54只健康大鼠下肢远端实施了闭合性骨折，实验组在前4d 每天在骨折区域皮下注射1次辛伐他汀，结果与对照组相比，骨源细胞的形成与分化数量较多，速度较快。Seto等[13]还观察到局部注射辛伐他汀可以增加骨质减少大鼠牙槽骨的骨强度。此外，另有报道，他汀类药物对破骨细胞具有修复作用，有实验表明IL-6是强有力的骨吸收因子，可促进破骨细胞形成和骨吸收增加，是骨丢失的重要原因，他汀类药物可能通过降低血清IL-6分泌水平，抑制骨吸收，治疗骨质疏松症[14]。

2.7 他汀类药物在口腔医学的应用

有研究表明将载辛伐他汀/聚乳酸-聚羟基乙酸植入大鼠下颌中切牙拔牙窝内，可以促进拔牙窝内新骨形成，有效防治剩余牙槽嵴骨吸收［15］。Ayukawa 等［16］发现辛伐他汀明显增加了钛种植体周围骨形成，提高了骨密度和骨结合率。王占义等建立上颌双侧磨牙区腭侧牙周组织创伤模型，应用辛伐他汀发现对牙周组织再生具有促进作用，可能通过上调转移生长因子βmRNA 表达，促进牙周组织再生，且辛伐他汀对牙周组织的炎症具有明显抑制作用。

综上所述，他汀类药物在临床上已得到了广泛的应用。虽然他汀类药物的有些作用机制还不是完全清楚,而且还有很多关于这类药物的大样本临床试验正在进行之中,但是已完成的临床试验已有力的证实了其对临床多科疾病的防治均存在明确的有益影响。我们相信他汀类药物的应用前景一定会更加光明。

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【关键词】 他汀类药物；肝损害；临床分析

大量流行病学调查发现， 他汀类药物降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定， 主要是通过降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平来防治动脉粥样硬化（AS）性心脑血管疾病， 所以他汀类药物作为主要降血脂药广泛应用于临床[1， 2]。但他汀类药物治疗的同时会引起肝损害、肌病、肾损害、糖尿病等一系列不良反应。本文分析使用他汀类药物的患者肝功能的情况， 供临床参考， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2012年1月～2015年1月门诊和住院的672例高血脂患者， 男412例， 女260例， 年龄28～83岁， 平均年龄48.2岁。初次使用他汀类药物466例。均符合药物治疗标准：①无动脉粥样硬化、无其他危险因素（高血压、糖尿病、老年、吸烟等）， TC≥6.24 mmol/L和（或） LDL-C >4.16 mmol/L。②无动脉粥样硬化、伴有其他危险因素， TC≥5.72 mmol/L和（或） LDL-C>3.64 mmol/L。③有动脉粥样硬化， TC≥5.20 mmol/L和（或） LDL-C>3.12 mmol/L。

1. 2 治疗方法 使用的药物及剂量：辛伐他汀20～40 mg， 每晚1次；氟伐他汀20～80 mg， 每晚1次；阿托伐他汀20～80 mg， 每晚 1次。治疗前均进行肝功能检查。服药后1个月复查， 如无异常， 则逐步调整为6个月复查1次；如AST或 ALT>3倍ULN， 即停药， 严重给予保肝治疗， 且每周复查肝功能， 直至恢复正常。

2 结果

他汀类药物治疗过程中出现AST和（或）ALT>1倍ULN 29例（4.3%）， 平均年龄62岁， 其中男17例， 女12例。AST和（或）ALT>3倍ULN 6例（0.9%）， 最高AST 812 U/L， ALT 550 U/L， 碱性磷酸酶（ALP）1158 U/L， 直接胆红素（DBIL）165 μmol/L。停用他汀类药物同时保肝治疗， 1个月后肝功能AST 65 U/L， ALT 33 U/L， ALP 40 U/L， DBIL 18 μmol/L。29例患者中， 与阿托伐他汀相关的有13例（44.8%）， 辛伐他汀11例（37.9%）， 氟伐他汀5例（17.3%）。发生时间服药后1个月3例， 3个月15例， 6个月8例， 1年后3例。未发现的肝损害与药物的剂量有明显关联。

3 讨论

他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂， 通过抑制体内胆固醇合成过程中限速酶（HMG-COA还原酶）活性， 从而阻断肝细胞内胆固醇合成， 反馈上调肝细胞表面LDL受体， 加速血浆LDL清除[3]。经过十余年的临床实践证实， 这类药物具有明确的降脂作用， 尤其是降低血浆总胆固醇的作用显著， 同时也降低甘油三酯和升高HDL-C， 而副作用很少见， 能显著降低冠心病患者的总死亡率， 并在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用。所以， 其主要适应证为高胆固醇血症， 对轻、中度高甘油三酯血症也有一定的疗效。他汀类药物在治疗过程中产生肝损害的机制尚不确切。

可能的机制：①药物本身的毒性有关。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等为亲脂性药物， 在肝脏主要经细胞色素P450同工酶3A4代谢， 大剂量可提高肝损害发生率。普伐他汀、罗苏伐他汀为亲水性药物， 主要经CYP2C9和CYP2C19代谢， 这些药物剂量与肝损害发生率无明显关系。②继发性效应。由于他汀类药物的作用机制是抑制HMG-COA还原酶， 抑制HMG-COA向甲羟戊酸的转化， 降低线粒体中辅酶Q10的浓度， 因而使细胞DNA氧化损害、ATP合成不足， 导致细胞能量耗竭而死亡。③免疫机制。在他汀类药物致肝损害的患者中检测到抗核抗体和抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体和M2抗体， 提示可能与免疫有关。④其他机制。可能是因该类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏。从这些病例资料观察分析， 他汀类药物引起肝损害4%左右的发生率， 主要表现为转氨酶的升高， 3倍ULN发生率为1%， 经停药保肝治疗均能降至正常。未出现肝衰竭现象。⑤为了防止和减少肝损害的发生， 建议他汀使用患者：a.定期检测肝功能。b.严格掌握用药的适应证。c.脂溶性他汀引起肝酶升高或有肝病史者肝酶升高明显时， 可停药待肝酶下降后， 换用水溶性他汀。

总之， 他汀类药物相关的特异体质性肝损伤较为罕见， 但可能是严重的。在恢复后， 再次服用他汀类药物可发生类似的肝损伤类型。大多数患者肝损伤发生在他汀类药物治疗开始后的3～4个月。要注重肝功能的检测及把握好使用他汀的适应证。

参考文献

[1] 张丹， 葛蕾， 李静， 等. 中国39家大医院动脉粥样硬化性心脑血管病患者他汀类药物应用现状调查.中华心血管病杂志， 2011， 39（5）：397-401.

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【关键词】他汀类药物；肝功能；肝脏；不良反应

自1976年全球第一个他汀类药物美伐他汀获美国FDA批准上市以来，因其高效、安全、半衰期长，被作为降血脂药物的首选药物[1]。他汀类药物（Statins）是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低， Statins还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三脂蛋白的合成和分泌[2]，源于肝的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而非肝细胞中肝胆固醇的产生是正常细胞功能所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏[3]。由于早期的动物试验和临床研究发现，他汀类药物有一定的肝脏毒性，所以所有他汀类药物的标签上都注明需监测肝功能。本文通过观察了服用他汀类药物的患者在用药后肝功能的变化，探讨应用他汀类药物后定期监测肝功能的必要性及其临床用药参考价值和如何在强调调脂的同时，又能注意用药的安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准

①年龄 20～60岁；②吴川第一人民医院门诊、住院病人；③合并高脂血症和（或）冠心病或冠心病危险因素的患者；④根据美国胆固醇教育计划（ATPⅢ）[4]的建议，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>100 mg/dl，无他汀类药物过敏或其他明确禁忌证者，开始服用他汀类药物，药物的种类和剂量根据患者的血脂水平和医生的用药习惯而定。

1.1.2 判断标准

①服药后，大多于1～4 周内出现肝损害表现，但也可于数月后才出现肝病的表现，少数潜伏期可更长。② 初发症状可有发热、皮疹、瘙痒和黄疸等。③ 发病初期外周血嗜酸性粒细胞大于6%或白细胞增加。④ 有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床特点。⑤ 巨噬细胞或淋巴细胞转化实验阳性。⑥HBsAg、抗HBc、抗HAVIgM、抗HCV、抗HDV和抗HEV阴性。⑦偶然再次给药后可发生肝损害。如有①，加上②～⑦ 中的任何2 条，即可考虑为DILD[4]（药物性肝病）。

1.1.3 排除标准

其他可能引起肝功能损害的药物：抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等；肥胖症，糖尿病，酒精滥用，脂肪肝等；肝，胆，胰疾病；非肝源性转氨酶升高：病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等；心肌损害，肺栓塞；溶血，再障；肌肉疾病（皮肌炎，进行性肌营养不良等）甲状腺疾病；剧烈运动等；严重基础疾病如：急、重症感染、严重代谢和内分泌疾患、电解质紊乱、严重肾功能异常、恶性肿瘤、血液系统疾患等；继发性血脂异常如肾病综合征；混合型高脂血症需要联合应用贝特类或其他类型的降脂药物者；用药前肝功能明显异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常值上限2倍]；孕妇及哺乳期妇女等[5]。

1.2 研究方法

选取医院门诊、住院收治的286例合并高脂血症和（或）冠心病或冠心病危险因素的患者为研究对象随机分成他汀类药物治疗组（144例）及对照组（142例），两组间性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。保持平衡饮食3天，空腹时间>12 h后采血，接受他汀治疗的144例，每晚睡前口服他汀类药物20～80mg。他汀治疗组患者与未用他汀降脂的患者，其他治疗基本相同，开始他汀治疗后1个月左右进行肝脏生化指标和血脂水平检测，以了解肝酶水平和血脂达标情况在服用他汀药物治疗后l、3及6个月分别采血化验空腹血清转氨酶、转肽酶及胆红素，并于治疗6个月后进行复查肝脏CT，计算肝/脾CT比值。

1.3 观察指标

所有患者均在服药前检测血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），肝、肾功能，记录患者的用药种类、剂量，并在服药后每月复查一次血脂及肝功能的变化情况。

1.4 统计学处理

研究资料采用SPSS19.0统计软件进行统计。两组间及各组用药前后自身对照比较，计量资料比较采用配对样本t检验，数据采用均数±标准差（x±s）表示，P

2 结果

2.1 他汀类药物应用过程中肝酶等的变化

治疗组在应用他汀类药物治疗的前3个月内，出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）明显增高（3倍正常值上限ULN或>120U/L）者为3例，约占2.08%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度增高为（82.3士9.7U/L）者为16例，约占11.1%。

对照组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）明显增高者为1例，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度增高（71.2±6.8U/L）者为6例约占4.2%。两组ALT、AST比较，P

治疗组血清胆红素（总胆红素（TBil）直接胆红素（DBil）直接胆红素（DBil））明显增高为1例，约占0.7%，轻度增高为1例，约占0.7%，而对照组无明显变化。两组血清胆红素比较，P

治疗组患者出现氨基转移酶升高同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等症状为1例，约占0.7%，而对照组无明显变化。

转肽酶及其他肝功指标两组检测无统计学意义。

2.2 继续观察治疗

在下一步的治疗中，对治疗组出现氨基转移酶升高同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等症状的2例患者停用他汀类药物，并同时接受还原型谷胱甘肽（1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）静脉滴注（1次/日）及复方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）静脉注射（1次/日）治疗，45天后上述指标均基本降至正常。

对治疗组转氨酶明显增高的3例患者，给予应用了甘草酸二铵，多烯磷脂酰胆碱等药物进行保肝治疗，同时减量应用他汀类药物，改为每晚睡前口服10 mg。在继续治疗的3个月后，复检谷丙转氨酶。发现已明显下降为69U/L。

另外16例转氨酶轻度增高的患者，继续每晚睡前1：3服20 mg他汀类药物，同时也加用保肝药物，3个月后复检发现8例转氨酶均逐渐降为正常。

而对照组的7例血清转氨酶明显/轻度增高患者，经加用保肝药物，3个月后再复检3例均恢复正常。无任何一例出现肝酶恶化及其他不良事件发生。

6个月后，复查肝脏CT，肝/脾CT比值他汀组较用药前明显增大（用药前：0.614±0.08，用药后：0.824±0.05，P0.05）。两组用药前肝/脾CT比值有明显差异（他汀组：0.614±0.08，对照组：0.634土0.07。P>0.05），两组用药6个月后肝/脾CT比值有显著性差异（辛伐他汀组：0.824±0.05，对照组：0.654±0.06，P

2.3 肝酶升高与相关危险因素分析

将肝酶升高与患者的基础疾病情况行回归分析发现，肝酶升高与患者的性别、年龄、基础肝酶水平、所用药物以及药物剂量无显著相关关系（P>0.05）。

3 讨论

3.1 他汀的代谢途径

口服后，他汀经肠上皮细胞的被动转运和主动转运[三磷酸腺苷（ATP）结合盒式（ABC）家族膜转运蛋白和溶性载体（SLC）家族膜转运蛋白参与主动转运]进入血循环。他汀的主要代谢器官是肝脏和肾脏，其中肝脏的作用更大。在他汀的代谢过程中，产生催化作用的酶主要是细胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）转移酶（UGT）家族。主要排出途径是ABC家族膜转运蛋白介导的经胆汁排出。亲水他汀（如普伐他汀）须经主动转运进入肝脏，较少经CYP家族代谢而经肾脏排出，而亲水性差的他汀的转运方式主要是被动扩散，然后经胆汁排出[6]。

3.2 药物性肝病的发生机制

如许多药物一样，肝脏也是他汀类药物的重要代谢场所。肝脏内参与药物代谢的酶的活性影响药物在体内的代谢。不同的药物通过不同的机制影响肝脏，药物可直接损伤肝细胞或通过活性中间体经过非免疫或免疫机制引起肝脏病变。部分药物性肝病是由药物本身的毒性所致，常与药物剂量相关，属可预测的损伤；部分是由特应性反应所致，主要发生于特异性代谢体质和特异性免疫体质人群中，作用机制不十分明确，难以预测。他汀类药物引起肝脏损害的机制不十分明确，可能与特异性特质有关[7]。

3.3 他汀产生肝毒性的发生机制

可能是：（1）作用于线粒体某些环节，使甲-羟戊酸盐缺乏，因而细胞合成辅酶Q10发生障碍，能量受到抑制，导致细胞能量耗竭死亡；（2）他汀类药物可能减少法呢醇及异戊二烯合成，而法呢醇与异戊二烯是合成某些蛋白质的必须物质；（3）他汀类药物可能引起细胞内钙离子浓度增加而引起细胞死亡；（4）他汀类药物使胆固醇的合成减少导致细胞膜的通透性及不稳定性增加；（5）他汀类药物通过细胞色素P450的同工酶3A4所代谢，故应避免抑制细胞色素P450代谢途径的药物与他汀类药物合用，使肌肉毒性明显增加。与服用他汀类药物有关的肝脏异常有两种类型，一是由于所有降脂药物的药代动力学效应，表现为无症状性的剂量依赖性的肝酶水平升高；另一类是少有的肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积性或混合性肝损害，急性肝衰竭罕见。前者与胆固醇降低本身有关，随着继续药物治疗，升高的肝酶水平会逐渐下降，大多数服用他汀类药物后肝酶升高的患者属此类情况；而后者十分罕见，即使监测肝功能也不一定能够预防严重的肝损害[8]。

3.4 他汀引起肝损害的预防

在应用降脂药物之前，应全面了解患者情况，尤其是了解肝脏功能及其影响因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否饮酒及每日饮酒量，是否有代谢综合征，是否合并其他疾病等。

如患者肝功能不正常，出现ALT及TBil 升高等，则应进一步了解肝功能异常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，应按照乙型或丙型病毒性肝炎的治疗指南进行治疗。如肝脏功能较差，应加强抗炎、护肝治疗，待肝功能恢复并稳定后再开始必要的降脂治疗。

饮酒者应戒酒。在应用他汀降脂药物的同时，应尽可能减少合并用药，以减少降脂药物与其他药物的相互作用，避免加重肝脏损害。

对于有肝病史和（或）大量饮酒史的患者及老年患者，如果必须接受药物降脂治疗，宜从小剂量开始，密切并定期监测肝脏功能，必要时调整剂量甚至停药[9]。

4 结论

随着全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国FDA批准上市以来，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。但随着他汀类药物的广泛使用，其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物。它具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性（遗传性）高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症（在他汀类药物中唯有辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效）。短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。儿童、孕妇、哺乳期的妇女及存在肝脏病变者禁用他汀类药物。本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。

目前，他汀类药物降脂效果显著，同时具抗炎等多种对心血管有利的功用，但广大医务工作者对它可能引起的肝脏损害过于关注而影响了它的应用。本次试验观察证明他汀药物在治疗高脂血症过程中，会对肝功能造成一定影响，但在调整剂量的情况下，继续应用他汀类药物，适当应用保肝药物，患者的转氨酶会逐渐地下降甚至降至正常。而各人不同影响程度有待进一步调查评价。他汀类药物能降低冠心病的发病率和死亡率已是学术界的共识，SPARCL研究则进一步证实了其在缺血性脑血管病2级预防中的作用，目前他汀类药物在心脑血管疾病治疗中基本上是常规用药，处方量很大，虽然服用他汀类药物副作用发生几率很小，但这种大量应用必然会在一些特殊个体发生，医生头脑中一定要有这个概念。

总之，在强调降脂治疗使患者获益的同时，应关注其引起的不利影响。

【参考文献】

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[关键词]他汀类药物；血管内皮功能；冠心病

[中图分类号]R972　[文献标识码]C　[文章编号]1674-4721 c2009)05(b)-156-02

他汀类药物，主要用于高胆固醇血症患者的调脂治疗。许多临床试验证实，调脂治疗可以延缓动脉粥样硬化fAS)的发展，而且在短时间出现显著的临床效果，并远早于冠状动脉的病理学改变之前。因此，推测他汀类药物进行调脂治疗对改善血管内皮的功能有益处。

1　血管内皮的生物学特点

1.1生理功能

血管内皮覆有一层上皮细胞，是血管平滑肌与循环血液的屏障。1980年Furchgott等发现内皮细胞释放血管内皮舒张因子(EORF)以来，血管内皮功能与心脑血管疾病的关系越来越受到关注，血管内皮有许多重要的生理功能，如：释放生物性因子调节血管的舒张与收缩；防止血小板黏附和血栓形成；防止炎性细胞的浸润和有害物质的透入等。这些作用对冠状动脉事件的发生和发展有重要意义。

1.2释放血管舒张作用的生物性因子物质

1.2.1血管内皮舒张因子(EORF)生理因素(如脉压和血流切应力变化)作用或体内产生的某些物质(如乙酰胆碱，5-羟色胺，缓激肽，三磷酸腺苷，二磷酸腺苷，凝血酶，P物质等)都可以刺激血管内皮释放EORF。另外，收缩血管的物质，如：儿茶酚胺类，也可以刺激内皮释放EORF，而产生血管扩张的作用。EORF还具有抗血小板黏附和聚集的功能，能抑制白细胞黏附，浸润，抑制血管平滑肌细胞的增殖，维持其正常的有丝分裂。

1.2.2前列环素(PGI2PGI是冠状动脉等多数血管的扩张剂。血流切应力变化和缺氧可直接引起内皮释放PGl2。局部或循环激素等通过受体作用，刺激内皮释放PGl2。PGI2还可以通过抑制血小板的黏附和聚集，抑制血小板释放的可引起血管收缩的血栓素A2的作用。

1.3释放收缩血管作用的生物活性物质

有内皮素(ErI)，血管紧张素Ⅱ(AnglI)，血栓素A2(TXA2)。ET在生理状态下，血浆浓度极低，降解较慢，有利于维持血管的紧张状态。ET是一种内源性长效强烈的血管收缩剂，冠状动脉对ET最为敏感。目前，已知有一些因素可刺激ET的产生，如：缺氧、缺血、各类炎性介质等等。而一氧化氮。亚硫酸盐类则可抑制ET的产生。在生理或病理情况下，血管内皮释放的收缩因子和扩张因子这类作用相反的活性因子相互平衡，决定了血管舒张或收缩状态。

2　血管内皮功能与冠状动脉疾病

有研究表明，血管内皮功能失调是AS病理过程中的一个早期改变，高胆固醇血症在AS斑块形成之前，即可出现内皮功能失调。Hamon等认为，冠状动脉急性缺血与冠状动脉狭窄程度相关性差，与血管内皮功能失调关系密切。

血管内皮功能失调主要是血管内皮依赖性舒张障碍。内皮依赖性舒张是指内皮细胞在药物(如乙酸胆碱)或生理因素(如性充血)的刺激作用下释放内皮舒张因子，它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮。非内皮依赖性舒张，是指硝酸甘油等直接释放出一氧化氮，引起血管的舒张。

内皮功能失调常伴有内皮损伤。反映内皮损伤的方法较多。其中，一项重要指标是循环内皮细胞计数(CEC)，在病理性情况下CEC数量可发生明显变化，反映内皮损伤情况。有研究发现。冠心病合并其他危险因素，如心力衰竭时，CEC明显升高，说明内皮损伤严重，内皮受损反过来可以加重病情。

氧化LDL、前炎症细胞因子及感染，能促发内皮的氧化和炎症。氧化LDL可影响单核细胞分化增殖，并促使单核巨噬细胞分泌产生一些生物活性分子，以及某些蛋白酶等，进一步放大包括单核细胞浸润和促进巨噬细胞增殖在内的炎性反应。另外，炎症和感染可影响血管内皮的依赖性舒张。

内皮功能失调常伴有内皮损伤。反映内皮损伤的方法较多。内皮损伤可表达细胞表面黏附分子和内皮白细胞黏附分子，促使白细胞黏附到内皮。血液中的单核细胞向内皮吸附，进入内皮间隙。成为含有大量脂质的巨噬细胞，被认为是AS形成的重要因素。

AS患者伴有内皮功能失调。内皮功能正常的冠状动脉对苯肾上腺素的收缩血管有拮抗作用。狭窄的静脉对同等剂量的苯肾上脉表现不出拮抗作用。乙酰胆碱使内皮作用失调的冠状动脉内皮依赖性扩血管作用消失。Cox等研究表明，内皮功能失调的冠状动脉对血流增加及切应力变化引发的扩血管作用的反应缺乏。

综上所述。在治疗心脑血管疾病时，研究治疗药物对内皮功能的影响是十分必要的。

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[关键词] 他汀类药物；甲羟戊酸；多效性；冠心病；临床获益

[中图分类号] R541.4 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）07（a）-018-02

随着循证医学（EBM）进展，以降低血清胆固醇（TC）（尤其是LDL-C）水平为主要目标的调脂干预已成为冠心病（coronary heart disease，CHD）预防不可或缺的重要策略[1-2]，Statins不仅是目前降低LDL-C最有效的药物，而且在CHD预防的各个方面，Statins长期、积极干预皆可临床获益（如能明显降低CHD发病率、致残率和总死亡率等）。EBM证据表明，Statins临床获益的根基可能在于其对（冠状）动脉粥样硬化斑块（以下简称斑块）的稳定、逆转或消退作用，对斑块的稳定作用，可能更多地消除易损斑块，使急性冠脉综合征（ACS）患者获益；而对斑块的逆转或消退作用，可能更多地使稳定型CHD患者和无症状的“正常人群”获益[2]。研究发现和证实，Statins所产生的以下有益作用可能是使斑块稳定、逆转或消退以及抗血栓形成等的重要机制[3]。

1 改善血管内皮功能

血管内皮功能失调不仅是冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis,CAS）形成的前提条件和始动因素，也是构成CHD发生、发展的重要病理基础[4]。它可引起血管内皮的渗透性增加和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，使得单核细胞易于迁移，并伴有脂质的沉积和炎症因子的激活，以及易损斑块和血栓的形成等[5]。

研究表明，Statins具有多种改善血管内皮功能的机制：①通过显著降低LDL－C水平，减少脂质在内膜沉淀和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成，从而减轻对血管内皮细胞（VEC）的损伤。②调节血管内皮功能相关因子水平，通过抑制MVA及类异戊二烯化合物的生物合成，增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表达和（或）增强eNOS的活性，从而使NO增多；还可抑制VEC中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活而增加NO的生物利用度；也可通过增加组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的表达，抑制内皮素-1（ET-1）的合成；还可通过抗氧化作用增加ET-1受体的密度和ET-1的清除。辛伐他汀等还可迅速激活VEC中的丝氨酸／苏氨酸激酶（Akt）（也称蛋白激酶B），从而导致eNOS磷酸化，增加其活性，促进NO生成。阿托伐他汀等还能发挥类似血管内皮生长因子（VEGF）的作用，促进损伤血管内皮的修复。主要是通过磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）旁路调节多个细胞周期调节基因，从而抑制内皮祖细胞（EPCS）衰老，促进EPCS增殖[6]。

2 抗炎作用

炎症反应贯穿了CAS整个过程，而且在导致斑块不稳定和ACS的发生中也起着至关重要的作用。现在证据最为充分的是Statins具有明确的抗炎作用，这可能是除了调脂作用外，Statins可产生较大的临床益处的重要机制[7]。

Statins抗炎作用可能有以下机制：①通过抑制MVA及类异戊二烯化合物的生物合成，进而降低了Rho蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子κB（NF-κB）减少，从而抑制了炎性因子的表达和降低了血清中炎性因子如C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMPs）、γ干扰素和白细胞介素-6（IL-6）等的水平。其中CRP不只是一个重要的炎性标志物，其自身还可能参与CAS过程，另外，CRP还与血栓形成和斑块的破裂有关[8]；IL-6在炎症反应中起核心调节作用，而且与CAS发生和发展相关，也是CHD一个重要危险因子；MMPs、γ干扰素等在斑块纤维帽的破裂过程中，也发挥了重要的作用。②血管内皮衍生的重要的血管舒张因子NO除了可以介导血管舒张，具有防止血小板黏附聚集、使血管内皮免受损害及抑制VSMC增殖和迁移等作用外，还具有阻止白细胞黏附浸润等作用。③普伐他汀等还可抑制血小板膜CD40配体（CD40L）和血浆可溶性CD40L（sCD40L）的表达，而发挥抗炎和抗血栓形成等作用。④还有证据表明，Statins能提高血清中白细胞介素-10（IL-10）浓度，而IL-10作为重要的抗炎因子之一，有助于抑制很多细胞炎症反应。

3 抗氧化作用

氧化应激（OS）与炎症反应共同影响和促进在CAS和CHD发生、发展中扮演着重要角色。特别是升高的低密度脂蛋白（LDL）通过OS形成的ox-LDL不仅介导CAS形成，而且还通过多种途径促进斑块破裂，而引发ACS事件。ox-LDL不仅可损害内皮依赖的血管扩张功能、诱发炎症反应、诱导VEC和SMC增生、迁移以及改变VSMC对血管紧张素Ⅱ的功能性反应；促进血小板（PLT）黏附、聚集并形成血栓等，还能够直接或间接促进MMPs的表达和活性的增加，进而导致纤维帽降解和斑块破裂[9]。

Statins抗氧化作用可能包括以下机制：①Statins与LDL-C表面的磷脂结合后，可抑制OS产生的自由基渗透至脂质核心，从而起到直接清除氧自由基的作用；②通过阻断MVA和类异戊二烯的生物合成，抑制小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白的活性，从而抑制产生氧自由基的酶，还可在信使RNA和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，而减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用；③辛伐他汀等能促进核因子尤其是甾醇调节因子结合蛋白2的产生，促进其与芳香烷基磷酸酯酶启动因子的结合，使芳香烷基磷酸酯酶表达增多，从而抑制LDL被氧化；④辛伐他汀等还可稳定线粒体膜，从而抑制活性氧簇（ROS）对组织和细胞的损伤作用[10]。

4 抑制泡沫细胞形成

ox- LDL与巨噬细胞（MAC）相互作用，导致MAC内胆固醇酯堆积，最后形成泡沫细胞，它是早期CAS最基本的病理特征之一，而且在CAS的发展过程中起着至关重要的作用[11]。

Statins可通过多种途径或环节抑制泡沫细胞形成：①显著降低LDL-C水平。②抗氧化作用。③Statins至少可通过两条途径抑制胆固醇酯在Mac的堆积，即将游离胆固醇限制在磷脂池中，从而减少游离胆固醇与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶（ACAT）的结合；抑制LDL被Mac内吞，从而减少胆固醇酯化。④阿托伐他汀等还可通过阻断MVA通路的旁路途径增加过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR γ）的表达，使胆固醇向MAC外输出增多，而使泡沫细胞生成减少。⑤有些Statins还可通过改变脂质核心的生理化学特性而稳定斑块，如将液态胆固醇酯水解为固态胆固醇结晶从而使斑块变硬。

5 抑制VSMC迁移、增殖和促VSMC凋亡

VSMC迁移、增殖和凋亡伴随斑块发生、发展的全过程，而且CAS早期、中期细胞增殖大于凋亡，后期则相反，VSMC增殖也被认为是冠脉介入术后再狭窄（RS）形成过程中最具特征的细胞生物学事件之一。尽管对于不稳定斑块，VSMC的增殖可能是有益的，它可吸收传导至血管壁的能量，缓减斑块周边的切应力，对斑块的稳定起到保护作用，但对于稳定型斑块或在CAS形成期，VSMC以及其他细胞间质的增殖并无益处。病变部位的中层VSMC的凋亡可能造成斑块纤维帽容易破裂，进而引起斑块不稳定和冠脉事件，但研究证实新生内膜VSMC对Statins诱导的凋亡作用比普通的血管中层VSMC更敏感，因此，Statins促新生内膜VSMC凋亡作用可能对预防RS起着有益作用[12]。

目前多认为Statins阻断MVA及类异戊二烯的生物合成通路可能是其抑制VSMC迁移和增殖及促VSMC凋亡的主要机制。另外，不同Statins对VSMC迁移和增殖及凋亡作用还存有争议，也没有明确的解释。Statins不同的作用效果可能与它们进入细胞的能力有关，如亲水性的普伐他汀因不能透过细胞膜，从而不能抑制VSMC迁移和增殖，这一特点可以稳定斑块，因为斑块特别是纤维帽中的VSMC数目对斑块的稳定有重要作用，因此提示我们在CHD的二级预防中宜选用亲水性Statins，而在一级预防中宜选用亲脂性Statins。

6 抗血栓作用

大多数ACS主要是斑块破裂和血栓形成所致。现有证据表明，Statins具有抗血栓形成的作用，这也可能是Statins减少冠脉事件的机制之一[11]。

Statins可以通过多种途径或环节发挥抗血栓作用。①血小板聚集在血栓形成过程中起着启动和强化作用[13]，Statins可能通过以下途径抑制PLT聚集：通过调脂作用，特别是显著降低血浆TC（尤其是LDL-C）水平，从而抑制PLT活性和聚集；还可通过直接减少PLT膜上的胆固醇含量，降低胆固醇／磷脂比例，从而影响膜的流动性；通过增加血管内皮衍生的NO生成和活性而间接抑制PLT聚集和促进血管舒张。②Statins还可通过影响凝血/纤溶系统发挥抗血栓作用：某些Statins可抑制人MAC和VEC组织因子（TF）的活性及其表达，有些Statins还可增加组织因子途径抑制物（TFPI）的表达，而TFPI则可抑制TF介导的凝血过程；对纤维蛋白原（Fg）或血黏度的影响，Statins对Fg水平或血黏度影响在研究中显示了不同结果，有些Statins对Fg的改变是有益的；对纤溶平衡的影响，有些Statins还能使人VSMC和VEC纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）表达减少，t-PA表达增多，从而增加血管壁的纤溶性。

由于目前除了调脂作用外，Statins的大部分多效性研究结果都是通过体外及动物实验获得的，一些大规模临床试验证实Statins具有基本相同的临床效果，这可能提示Statins有些潜在效应所表现出的差异在人体中可能并不存在或与临床不相关[14]，因此，有些多效性研究结果难以直接用来解释Statins临床获益，对于Statins临床获益的机制还有待于进一步研究和探讨[11]。

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篇8

    论文摘要 目的 探讨他汀类与贝特类药物联合应用的安全性。方法 病例选择:102例病例均为混合性高脂血症,且年龄小于70岁,用药前肝肾功能正常。用法:辛伐他汀(京必舒新)20mg,每晚一次,口服,非诺贝特0.1,每日三次,口服,疗程四周。结果 102例病人除一例出现左肩肌肉轻度酸沉,谷丙转氨酶轻度升高,余均无不良反应,用药前后肝肾功能正常。结论 小剂量他汀类与贝特类药物联合应用是安全的。 

    血脂异常是动脉粥样硬化的主要易患因素,在冠心病脑卒中缺血性肾脏损害及大动脉疾病的发生与发展中,具有重要的病因学及预后意义。近几年随着经济的发展,人 们生活条件的提高,饮食结构的改变,交通工具的变革,高血压病、糖尿病、肥胖症发病率逐年的升高,混合性高脂血症的发病率也日益升高。他汀类药物在降低血 浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面疗效是肯定的,许多循证医学已经证实。贝特类药物在降低甘油三脂(TG)方面疗效是确切的,许多循证医学也已经证实。但是两种药物合用会不会出现安全性的问题呢?我们对102例混合性高脂血症联合应用他汀类与贝特类进行了观察。 

    1 资料与方法 

    1.1 一般资料 

    所有入选102例患者均为我院2006年9月~2007年9月收治的住院病人,均为混合性高脂血症,其中男性68例,女性34例,平均年龄56.5±10岁,合并高血压病72例,糖尿病66例,冠心病86例,入选方法:(1) 用药前空腹12小时查血脂四项,血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL),TC≥5.18mmol/L(200mg/dl)或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)同时TG≥2.26mmol/L(200mg/dl)。(2)年龄小于70岁。(3)用药前肝肾功能均正常。(4)甲状腺功能正常。符合以上四条的方可入选。 

    1.2 方法 

    辛伐他汀片(京必舒新)20mg,每晚一次口服,非诺贝特片0.1,每日三次,口服,连续服用四周,然后检查肝、肾功能,肌酸激酶(ck)。用药期间注意观察,有无肌肉酸痛或无力。 

    2 结果 

    102例混合性高脂血症患者,连续服用四周,除一例出现左肩部肌肉轻度酸沉,谷丙转氨酶轻度升高,停用辛伐他汀和非诺贝特,并且服用肝太乐,三天后症状消失,两周后复查肝功,谷丙转氨酶恢复正常,其余患者均无不适,服用四周后复查肝功、肾功、肌酸激酶均正常。

    3 讨论 

    临床上供选用的调脂药物可分为五类:他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂及其他。他汀类具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性,继而上调细胞表面LDL受体,加速血浆LDL的分解代谢,此外还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物能显着降低TC,LDL-C和apoB,也降低TG水平和轻度升高HDL-C。近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。贝特类药物亦称苯氧芳酸类,此类药物通过激活氧化物酶增生体活化受体a、刺激脂蛋白脂酶(LDL)apoAI和apoAⅡ基因的表达,以及抑制apoCⅢ基因的表达,增强LDL的脂解活性,有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白,降低血浆TG和提高HDL-C水平,促进胆固醇的逆向转运,并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变,其适应症为高甘油三脂血症或以TG升高为主的混合性高脂血症和低高密度脂蛋白血症。他汀类药物的副作用通常较轻且短暂,包括头痛、失眠、抑郁、腹痛、腹泻、消化不良,0.5%~2%可发生肝脏转氨酶升高,极少数可引起肌病,包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解,他汀类药物相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内,绝大多数为孤立性无症状性血清丙氨酸转移酶(ALT)增高,减量或停药后肝酶恢复正常且无其他不良事件发生,即使他汀类药物剂量持续不变70%的 患者血清转氨酶亦会自行下降,除与剂量有关外,尚未发现他汀类药物治疗者发生无症状性肝酶异常的其他危险因素。贝特类药物常见的不良反应为消化不良、胆石 症、也可引起肝脏血清酶升高和肌病,但是非诺贝特发生肝脏血清酶升高和肌病情况很少。单用标准剂量的他汀类药物治疗很少发生肌炎,但大剂量使用或与其他药 物合用时,包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素,某些抗真菌药,烟酸类等肌炎的发生率增加。对于混合性高脂血症患者,我们应用小剂量辛伐他汀与小剂量 非诺贝特联合应用,经临床观察不良反应没有增加,与单用辛伐他汀无差别。因此,我们认为小剂量辛伐他汀与小剂量非诺贝特联合应用是安全的,值得临床推广。

    参考文献 

    [1] 中华人民共和国卫生部,2006中国卫生统计年鉴[M].北京:中国协和医科大学出版社,2006. 

    [2] 中国成人血脂异常指南[J].中华心血管病杂志,2007.35(5),390~413. 

篇9

关键词：他汀类药物；高血压；疗效

近年来，我国经济在迅速发展，人们的饮食结构也发生了很大的变化，再加上人口老龄化形势的加剧，糖尿病、高血脂、高血压等疾病的发病率越来越高，并引发一系列疾病，给患者的生活造成了很大的影响。当前，高血压的治疗药物只要是他汀类药物，本次研究重点探究他汀类药物在高血压患者中的治疗效果，并选择2012年1月～2014年1月在我院接受治疗的120例高血压患者作为研究对象，详细报道内容如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年1月～2014年1月在我院接受治疗的120例高血压患者作为研究对象，在60例对照组中，男性患者有30例，女性患者有30例，年龄为55～78岁，平均年龄为（60.6±1.6）岁。病程为1～12年，平均病程为（4.2±1.2）年。在60例观察组中，男性患者有32例，女性患者有28例，年龄为56～79岁，平均年龄为（61.5±2.4）岁。病程为1～13年，平均病程为（4.6±1.7）年。全部患者都确诊为患有高血压，观察组和对照组的一般资料包括性别、高血压病史、年龄等不存在统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 对照组接受常规降压药物治疗，患者口服2.5mg吲达帕胺片，1次/d，口服12.5mg倍他乐克，2次/d，口服0.1克维生素E，3次/d。1个疗程是3个月。

观察组患者口服2.5mg吲达帕胺片，1次/d，口服12.5mg倍他乐克，2次/d，口服10mg辛伐他汀片，晚上1次/d[1]。1个疗程是3个月。

1.3统计学方法 本次研究使用SPSS12.0软件包处理数据，使用t进行检验，P

2 结果

治疗3个月之后，观察组和对照组患者的血压均有下降的趋势，观察组患者的血压比对照组下降明显。观察组和对照组血压对比差异存在统计学意义（P

3 讨论

近年来，我国经济在迅速发展，人们的生活习惯发生了很大的变化，饮食结构也发生了很大的变化，再加上人口老龄化形势的加剧，糖尿病、高血脂、高血压等疾病的发病率越来越高，并引发一系列疾病，给患者的生活造成了很大的影响[2]。高血压疾病容易引发心脑血管疾病，严重的甚至会出现心肌梗死和脑卒中，相关资料显示，大多数的脑卒中患者的心肌梗死患者都与高血压有关，因此控制高血压患者的血压才能有效减少心血管疾病的发生率。他汀类药物能够有效改善患者细胞内皮功能，并且对细胞色素P450酶的代谢有调节作用，在患者的降压治疗中获得良好的疗效。无论是用于治疗高血压合并高血脂患者，还是治疗高血压合并心脑血管疾病，他汀类药物都能发挥良好的作用，有效降低患者的血脂和血压，因此他汀类药物广泛应用于临床上。但是他汀类药物在治疗中也会引发不良反应，例如便秘、头昏、皮疹等，甚至还会对患者的神经系统和肾肝功能造成很大的伤害，但是通常在停药之后，这些症状也随着消失。他汀类药物引发的最严重的不良反应是横纹肌溶解症，在很大程度上损坏肌组织，而且大量释放雪肌酸、肌红蛋白、肌酸激酶，甚至会造成肾衰竭直至患者死亡[3]。虽然他汀类药物有很多不良反应，但是只要用药合理，还是对心力衰竭、脑卒中、糖尿病、高血压等疾病有很好的疗效。因此在高血压患者的实际用药中一定要谨慎，既要确保治疗效果的提高，又要减少不良反应的发生率[4]。在本次研究中，治疗3个月之后，观察组和对照组患者的血压均有下降的趋势，观察组患者的血压比对照组下降明显。观察组和对照组血压对比差异存在统计学意义（P

由此可见，他汀类药物在高血压患者的治疗中降压作用较明显，是治疗高血脂和高血压的优良药物，值得在高血压患者中推广应用[5]。

参考文献：

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篇10

[摘要] 他汀类药物是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物，其安全性也得到了充分的肯定，他汀治疗已成为冠心病防治不可缺少的一个方面。但目前这些作用尚未得到充分的发挥，血脂异常达标率低，许多高危患者并未接受这些药物的治疗。因此，要在临床上积极推广和合理使用他汀类药物。

[关键词] 他汀类药物；高胆固醇血症；冠心病

[中图分类号] R969.3 [文献标识码]C[文章编号]1673-7211（2009）01（b）-158-02

他汀类药物为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL分解代谢的作用，此外，还可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀类药物能显著降低血浆胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和apo B，也可降低三酰甘油（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。此外，他汀类还可能具有抗感染、保护血管内皮功能等作用。他汀类药物是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。

1 他汀类药物及其临床应用

目前国内外常用的他汀类药物有6种。在相同剂量下其调脂强度依次为瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)和氟伐他汀（Fluvastatin）。

1.1 洛伐他汀

由土曲霉菌培养液提取，是世界上最先上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。口服吸收率仅为30%，2~4 h血药浓度到达峰值，血浆蛋白结合率约为95%，开始剂量为20 mg/d，最大剂量为80 mg/d。中药制剂血脂康胶囊，含有多种天然他汀成分，常规剂量与他汀类药物作用相似。

1.2 辛伐他汀

为洛伐他汀的甲基化衍生物。口服吸收良好，1~2 h血药浓度到达峰值，肝内广泛首过代谢，蛋白结合率高达95%，半衰期为3 h。辛伐他汀是临床上应用最广泛的调脂药物。常用量为10~20 mg/d。研究[1]表明，辛伐他汀40 mg/d降低TC、LDL-C、TG的幅度明显优于20 mg/d，达标率明显提高，且均有良好的安全性。对糖尿病、心肌梗死和脑卒中等高危患者的起始剂量可调整为40 mg/d。

1.3 普伐他汀

为半合成品，是不经肝脏CYP450酶代谢的亲水性他汀药物，对肝脏的毒性小，具有更好的安全性。普伐他汀降低胆固醇的作用较明显，但降TG作用较弱。临床上常与其他调脂药联用增加疗效。常用量为10~20 mg/d。

1.4 氟伐他汀

为人工合成的亲水性他汀类药物，口服吸收迅速且完全（98％），生物利用度为24%，血浆蛋白结合率高，氟伐他汀半衰期短。与普伐他汀类似，氟伐他汀无需代谢转化就具有药理活性，几乎全部经肝脏代谢，因此，其为轻、中度肾功能不全患者的首选调脂药。氟伐他汀亲水性强，不良反应及肌病发生率远较其他他汀类药物小。常用量20~40 mg/d。国内研究表明，氟伐他汀（来适可）40~80 mg/d能使LDL-C降低31%~43%，可以满足大多数冠心病患者调脂达标的要求。

1.5 阿托伐他汀

为新型长效他汀，口服后被迅速吸收，1~2 h达到血药浓度峰值，绝对生物利用度为12%，血浆蛋白结合率98%，阿托伐他汀活性代谢产物的作用占总抑制作用的70%，故其半衰期长（20~30 h）。近年来广泛用于临床调脂，多数人用药10 mg/d即可得到较满意的疗效，最大用量可为80 mg/d。除调脂作用外，还具有广泛的非调脂用途。阿托伐他汀是唯一被证明在减少心血管事件方面优于血管重建术的调脂药物[2]。

1.6 瑞舒伐他汀

为新型高效HMG-CoA还原酶抑制剂，调脂作用为目前上市药品中最强。口服后3~5 h达峰值，绝对生物利用度约为20%，在肝脏代谢10%，主要被CYP450 2C9酶代谢为有活性的N-去甲基产物。FDA批准剂量为5~40 mg/d,常用剂量为10 mg/d。瑞舒伐他汀为临床治疗高胆固醇血症、混合性脂代谢异常和高三酰甘油症开辟了新途径[3]。

2 他汀类药物强化降脂的利与弊

目前，大多数学者认为，对于极高危患者应积极强化降脂，将LDL-C降致70 mg/dl以下[4]，其收益大于风险。临床试验证明，他汀类药物强化降脂能够缩小或部分逆转冠状动脉粥样硬化的形成，对于急性冠脉综合征（ACS）患者，强化治疗在减少重大心血管事件方面优于常规治疗。对单纯新发的脑卒中能够显著减少卒中复发事件，在脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）事件之后应立即启用阿托伐他汀80 mg/d治疗[5]。他汀类药物随剂量增大，降脂作用增强，但并非呈线性关系。他汀类药剂量加倍，LDL-C的降幅只能增加6%，而不良反应明显增多，使强化降脂治疗在临床实践中受到限制。

3 调脂药物联合应用

为了提高调脂疗效，降低不良反应，常用亲水性他汀和其他调脂药联用。他汀类药物与贝特类药物联合用于混合型高脂血症，尤其适用于糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。如普伐他汀与非诺贝特联用具有协同作用，能有效地降低LDL-C和TG，更大幅度地升高HDL-C[6,7]。另有研究表明，氟伐他汀与贝特联用可全面改善血脂谱，且未引起包括肌痛、肌炎、转氨酶升高等不良反应的增加；还有试验表明，小剂量阿托伐他汀与非诺贝特合用能有效地治疗混合型高脂血症和避免不良反应。由于他汀与贝特类都有潜在的肝功能损害和发生肌病的危险，当他汀和贝特合用时，应高度重视联合用药的安全性。在常规他汀治疗的基础上加用小剂量烟酸，可显著升高HDL-C。但烟酸增加他汀的生物利用度，可能增加肌病的危险，有过洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀与烟酸合用时部分出现横纹肌溶解的报道。因此，联合用药要权衡利弊，在确保安全的基础上，争取进一步提高疗效。

4 他汀类药物的安全性