细胞因子范文

导语：如何才能写好一篇细胞因子，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

篇1

现今人们已不得不承认细胞因子是美容护肤产品中使用最为广泛的物质之一，市场上带有各种“GF”字样的产品层出不穷，使得消费者越来越多地开始关注这种微量物质对自身皮肤所起的作用。然而调查表明，大多数美容师对什么是细胞因子，细胞因子有何美容作用等问题知之甚少。由此可见在这场空前热闹的“GF”销售热中，细胞因子本身就是消费者和美容师最难以琢磨和理解的话题。

简单地讲，细胞因子是指细胞受内、外环境刺激而产生的一大类具有重要生物学活性的细胞调节蛋白。目前被发现的有数十种之多，主要存在于人和动物体内。由于细胞因子对机体细胞的分化和功能具有较强的调节作用，因此细胞因子一直被用于对肿瘤的治疗当中。直到有多种细胞因子在体外通过生物基因工程获得重组，以及BFGF(碱性成纤维细胞生长因子)在治疗烧伤、烫伤皮肤中所起的重要作用得到证实后，细胞因子才被国外的有识之士引入到美容界里，其中最先进入美容护肤品行列的细胞因子是“表皮细胞生长因子”(BGF)。而细胞因子在中国美容界盛行则是近几年的事。

细胞因子作为细胞中存在的一种特殊的调节物质，既存在于动物体内，也存在于人体的细胞当中。目前美容护肤品中使用的细胞因子大多是通过生物基因工程选择生产菌株、进行工程菌发酵、纯化、冻干而获得的重组细胞生长因子，已不再是直接萃取于人或动物体内的“原始”细胞因子。但应当了解的是机体内除皮肤和部分组织细胞可以分泌某些细胞因子外，大量的细胞因子主要来源于血清。因此，在以血清组织液为代表的生物血清类护肤品中，各类细胞因子的含量和比例将更科学，作用也更全面。由于细胞因子在美容中的具体作用到目前为止尚没有明确的定论和评价标准，故而我们还不能客观的、有针对性的介绍和评价细胞因子的具体应用。但从细胞因子自身所表现出来的诸多特性，以及国内、外利用细胞因子所进行的美容实践来看，我们有理由相信在抵抗皮肤衰老、拯救受损皮肤等方面，细胞因子有着不可估量的作用。

细胞因子的具体特点有以下几个方面：①这是人类或动物的各类细胞分泌的具有多样生物活性的物质；②来源于组织细胞；③作用于细胞间或细胞内；④体内含量极少；⑤局部发生作用，不影响正常生理机能；⑥无依赖性和致敏性；⑦具有生长和抑制双向作用；⑧在有界面存在的情况下，皮肤对其的吸收和利用大幅度加强；⑨常温下大部分细胞因子的稳定性较差(冻干粉除外)。

由于细胞因子在常温下保持稳定的时间较短，故而正常情况下细胞因子原液和以细胞因子为主的精华素以低温保存为好。如果要将其做为护肤品添加剂使用，则应考虑利用特种技术使其不被破坏。

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【摘要】 目的探讨菌群失调对机体免疫细胞和细胞因子的影响。方法用卡那霉素制作小鼠肠道菌群失调的动物摸型，进行肠道菌群的定量分析，同时进行免疫细胞和细胞因子相关指标的测定。结果实验组小鼠肠道内菌群数量明显低于对照组（P

【关键词】 小鼠；菌群失调；免疫细胞；细胞因子

人和动物体内存在大量有益菌，这些菌不但对机体无毒、无害，而且参与宿主的消化、营养、代谢、吸收、免疫及抗感染的过程。大量研究证明，它在维持机体健康的微生态平衡中起着重要的作用。我们应用抗生素脱污染使小鼠肠道菌群失调，然后观察对机体免疫细胞及细胞因子的影响。

1 材料和方法

1.1 实验动物

纯系BALB/C小鼠80只，8周龄，体重18～22 g，雌雄各半，由河北医科大学实验动物学部提供。

1.2 实验材料

卡那霉素由中国药品生物制品鉴定所提供; 非选择性培养基和选择性培养基EMB、EC、BS、LBS（分别培养肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌）均由天津金章医用新技术研究所提供；豚鼠补体由本实验室制备。

1.3 实验方法

1.3.1 动物模型制备［1］

将实验动物随机抽取实验组和对照组，每组10只。实验组小鼠卡那霉素50 mg（稀释量为0.4 ml）灌胃，每天上午1次，连续10 d；对照组小鼠蒸馏水0.4 ml灌胃，方法及天数同实验组。所有小鼠10 d后采取摘眼球放眶血方法处死，盲肠内容物用于肠道菌群的培养，验证动物模型是否准确建立。

1.3.2 小鼠肠道菌群和脾重量的检测

实验组和对照组小鼠各10只，按上述方法制作动物模型，然后放眶血处死。取盲肠内容物0.1 g，置于放有玻璃球的小瓶中，加入0.9 ml无菌生理盐水，加盖，200 r/min在振荡器上振荡15 min，均质化的标本稀释度为10-1，从此混合液中吸取0.2 ml，再加1.8 ml无菌生理盐水，混匀，此标本稀释度为10-2，继续进行10倍稀释至10-8。采用Mile与Misra所介绍的方法接种，每个稀释度定量接种3个液滴。选择适当的计算菌落的稀释度进行菌落计算。结果以Log的菌落形成单位/克(CFU/g)表示。小鼠处死后用75％酒精浸泡2 min，取出后固定在蜡盘上，解剖腹腔，将脾脏与周围组织分离取出，用滤纸吸除黏附的血液后，称重。

1.3.3 脾抗体形成细胞(PFC)测定

实验组和对照组各10只小鼠，每日每只50 mg卡那霉素灌服。服药3 d后，同时用绵羊红细胞（SRBC）免疫，5% SRBC腹腔注射0.4 ml，连续免疫4 d，再喂药7 d后，断颈处死小鼠，取出脾脏。将小鼠脾脏用100目钢网和注射器芯研磨制成单个脾细胞悬液，用Hank液洗两遍，1 000 r/min，离心15 min，每个脾细胞加6 ml Hank液混匀。取24孔板，每孔加180 μl Hank液，50 μl 1∶3稀释的豚鼠补体，50 μl　10％SRBC，20 μl脾细胞，混匀，填充小室，蜡封小室边缘，37℃ 1.5 h温箱孵育，计数小室内空斑数量。

1.3.4 白细胞介素(IL)2和粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)测定

实验组和对照组各10只小鼠，模型建立和免疫同上，小鼠摘眼球处死，取眼眶静脉血于试管中，静置1 h后，离心，取血清。采用双抗体夹心ELISA法分别按照试剂盒说明进行检测。待测血清中的IL2、GMCSF与包被抗小鼠IL2、GMCSF单抗体结合，加入酶标抗体后形成复合物，后者与底物作用呈现显色反应，429 nm处测OD值，IL2、GMCSF浓度与OD值成正比。检测程序：①建立标准曲线；②加样：待测品孔每孔各加入待测样品100 μl；③将反应板充分混匀后置37℃，120 min；④洗板：用洗涤液将反应板充分洗涤4～6次，滤纸上印干；⑤每孔中加入第一抗体液50 μl，将反应板置37℃，60 min，洗板同前；⑥每孔加酶标抗体工作液100 μl，将反应板置37℃，60 min，洗板同前；⑦每孔加底物工作液100 μl，置37℃暗处反应5～10 min，每孔加入1滴终止液混匀；⑧在429 nm处测吸光度值；⑨在半对数纸上画出标准曲线，根据样品的A值在曲线上查出相应的IL2、GMCSF含量。

2 结果

2.1

肠道正常菌群 见表1。 表1肠道正常菌群的测定结果

2.2脾脏相关指标见表2。 表2脾脏相关指标的测定结果见表3。表3细胞因子的测定结果

3 讨论

正常情况下，人体肠道内菌群与宿主间存在着相互依赖、相互制约的微生态平衡［2］，这种平衡的破坏，会对机体的许多生理功能造成影响，如免疫功能和造血功能等。抗生素能对微生态平衡造成破坏已被学界所关注。本实验采用给小鼠灌服卡那霉素10 d后，经检测发现，小鼠肠道双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、肠杆菌的数量减少，此发现进一步说明抗生素可破坏肠道的微生态平衡，造成肠道菌群紊乱。脾脏是各类免疫细胞聚集的器官，也是对抗原物质产生免疫应答及免疫效应物质（如抗体等）的重要器官。研究发现，菌群失调或正常菌群数量的减少会使宿主的脾细胞增殖功能及IL1和IL2的活性明显降低［3，4］。本实验发现，菌群失调后会使小鼠脾脏重量减轻，脾细胞数和脾抗体形成细胞数减少，脾细胞内IL2的含量降低，结果提示由于缺乏正常菌群作为免疫原性物质刺激，影响了脾脏的正常发育，使脾脏萎缩和脾细胞功能低下，从而不但降低机体的特异性免疫功能，同时由于IL2的含量的减少，还会降低非特异性免疫功能。Simon等［5］研究发现菌群失调会影响骨髓循环干细胞的数量，GMCSF是造血细胞因子家族的成员，主要由T淋巴细胞在抗原或丝裂原刺激下产生。本研究发现菌群失调后GMCSF的含量较正常小鼠减少，造成机体造血功能降低。从另一方面反映出正常菌群可刺激机体的造血功能，刺激造血细胞因子GMCSF的分泌。在人肠道正常菌群中大约有400多种细菌［6］，双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌和肠球菌等是优势菌群。我们通过给小鼠抗生素灌胃，观察了机体肠道菌群的变化，同时观察了菌群失调后对机体免疫细胞及细胞因子的影响，结果提示抗生素可造成肠道正常菌群的失调，并且菌群失调后可对机体免疫细胞和细胞因子产生明显影响，为研究机体免疫功能和造血功能提供了理论基础，也提示临床医生要合理使用抗生素等，以减少菌群失调对机体产生的不良影响。

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关键词：肝纤维化；细胞因子；转化生长因子；神经生长因子；肿瘤坏死因子-α；血小板衍生生长因子

【中图分类号】R575.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)06-0004-02

肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积，是细胞外基质合成增加和细胞基质降解不平衡的结果，是各种慢性肝病后产生的一种共同反应。它不是一个独立的疾病，多种慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。肝纤维化是由多种因素引起的慢性肝损伤后的组织修复过程，包括肝内纤维母细胞(fibroblasts)，肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)，肌成纤维细胞(myofibrobasts，MF)，间质细胞(mesenchymal cells)等的活化，增殖。目前认为，肝纤维化的中心事件是由于HSC的激活并转化为肌成纤维细胞，从而合成大量的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，并伴有ECM 的降解不足，导致大量的ECM沉积于肝脏，最终导致肝纤维化[1]。肝纤维化是肝硬化发展形成的必经阶段，所以如何预防，阻止以及逆反肝纤维化，成为了当今肝病研究的热点。而使活化状态的HSC减少则主要是通过细胞的凋亡途径，这个途径的机制非常复杂，受到多种因素的调控，细胞-细胞，因子-因子相互制约，构成肝纤维化调节的一个庞大的，错综复杂的网络。在肝纤维化的形成和发展过程中，转化生长因子（TGF-β），神经生长因子（NGF），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子起着重要作用，并成为当今研究的新热点。

1 转化生长因子-β与转化生长因子-β/Smad通路

1.1 转化生长因子-β：转化生长因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)是一族结构相关、功能相似的活性多肽，具有多种生物学作用，可作用于多种细胞，调节细胞的生长、分化、基质产生和凋亡。其中TGF-βl是关键的致纤维化因子。在生理条件下，细胞外基质的产生有利于组织的损伤修复，但在病理条件下，过量的TGF-β1将导致细胞外基质的过度产生而发生纤维化[2]。研究证实，急性肝炎时，TGF-βl的产生呈一过性的，而在慢性肝病中，TGF-βl不断产生。适量的TGF-βl有利于细胞的创伤愈合，但过多的TGF-βl则导致纤维化。TGF-βl在纤维化的起始和持续发展所起到的关键作用主要表现在：①刺激肝星状细胞(HSC)活化，造成ECM的过度沉积；②诱导基质基因的表达，包括胶原、蛋白多糖和结构性糖蛋白；③抑制细胞外基质的降解[3]。

1.2 转化生长因子-β-Smad通路：TGF-β-Smad是肝纤维化时主要的信号转导通路[4],Smad分子为与线虫Sma和果蝇Mad蛋白同源的蛋白家族，可将来自TGF-β的信号有胞膜受体传导入胞核内，调节核内靶基因的转录从而发挥TGF-β的生物效应[5]。应用TGF-β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的体外模型试验来研究TGF-β1-Smad信号途径在调节成纤维细胞表型分化，及与终端分化相关的功能中的作用，结果显示：TGF-β1诱导的细胞表型及功能的转变是通过Smad的差异调节实现的[6]。另有研究[7]发现甘草酸能干预TGF2β-Smad信号通路，抑制Smad 2，3的表达并促进Smad7表达，从而发挥抗纤维化作用。Inagaki[7]等在动物模型中通过胶原生成细胞表达TGF2β-Smad选择性拮抗剂来抑制肝纤维化，取得很好的效果且对其他脏器损害较小。

2 神经生长因子

神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。陈新等人用实验证实[8]将最适浓度的NGF100ng/mL与HSC共同培养24、48和72h，NGF一直与HSC增殖呈时间依赖性；将最适浓度的NGF与HSC共同培养24h，TUNEL法以及流式细胞术显示NGF抑制HSC增殖是诱导其凋亡。其诱导凋亡的可能机制是受损肝细胞表达的NGF与活化HSC表达的P75结合在HSC膜上．促进P75诱导HSC的活性，促进了HSC的凋亡。在体外培养的HSC中[9]，随着HSC活化程度的增加，NGF低亲和力受体P57的表达也增多。活化后的HSC，给予NGF则会抑制HSC的增殖并诱导它的凋亡，并且肝细胞在肝损伤时表达NGF，在表达量达到高峰时HSC的凋亡量也达到最高。

3 肿瘤坏死因子-α

TNF-α是在细菌病毒感染，免疫复合物，化学药物等因素刺激下由枯氏细胞释放的。TNF-α对肝纤维化的发生发展起着至关重要的作用，不但使HSC转化为纤维母细胞，使其合成胶原和蛋白脂多糖的量分别增加3倍和2.6倍；同时，TNF-α还能抵消转化生长因子-β(TGF-β)抑制大鼠HSC增殖的作用，且促进其合成纤维蛋白和蛋白多糖[10]。临床研究表明，TNF-α在肝硬化患者血清水平升高，与肝硬化严重程度呈正相关[11]。在肝损伤和炎症反应中，TNF-α即可促进炎症反应，又可促进间质细胞的增殖分化和ECM 的合成，体内大量TNF-α释放可能参与肝脏的损伤修复循环，最终引起肝脏大量ECM 的合成与沉积，从而导致肝纤维化或肝硬化。所以，在预防和治疗肝纤维化的过程中，应格外注重TNF-α对肝纤维化的促进作用，增强对TNF-α的抑制。

4 结缔组织生长因子

CTGF是由转化生长因子-β(TGF-β)诱导产生的一种致纤维化蛋白，具有多种生物学活性。肝纤维化的病理过程受着细胞因子的调节，结缔组织生长因子作为TGF-β的下游反应元件，在肝纤维化的发生、发展过程中起着关键的作用，不同类型的肝纤维化模型中均存在结缔组织生长因子的高表达，且与病理上纤维化的程度相平行。研究表明，CTGF主要参与调节细胞增生，分化以及细胞外基质的形成，其异常高表达在器官纤维化等病理过程的发生发展中起着关键性作用[12]。随着HSC活化及增值调控研究的深入，CTGF在细胞外基质及纤维化领域的研究引起关注。CTGF广泛分布于人体各种组织，器官和体液中，具有促进细胞有丝分裂和细胞外基质合成，趋化，促进细胞增生，分化，调节血管生成等作用，是一个重要的致纤维化因子。在实验性大鼠及人肝纤维化肝组织中也发现CTGFmRNA表达水平明显高于正常对照组，说明CTGF在肝纤维化的发生发展中也起着重要作用[13]。目前认为肝脏的慢性损伤使得窦周星状细胞激活增殖，并伴随着肌成纤维细胞分裂。而这个细胞系统已被认为是窦细胞外基质成分的主要来源。用免疫组化验检测细胞外基质发现一旦环境中有CTGF分泌，CTGF就会与肝脏细胞外基质发生连接，在基质周围积聚。CTGF具有的TSP1区域与可溶性的机制分子的结合有关，尤其是硫化聚糖[14]。由此可推测，CTGF可以通过与一个在星状细胞膜上表达的受体结合从而充当自分泌刺激因子来增加细胞外基质成分的表达。

5 血小板衍生生长因子

血小板衍生生长因子(PDGF)由库普弗细胞（KC）产生，它有三种形式的二聚体，PDGF受体由α与β两个亚单位组成，PDGF与受体结合后，受体的酪氨酸残基自动磷酸化，通过三磷酸肌醇激酶（ITPKC），信号转导及转录活化蛋白（STATs），钙通道等影响使HSC活化与增殖。PDGF可促使FSC增殖并由“静止”向激活状态转化而成为肝成纤维细胞样细胞。但据报道[15]，FSC必须经KC分泌的一种因子而表达出PDGF受体后，才能对PDGF产生反应。而且，它能促进多种细胞的有丝分裂，体内多种正常细胞和病理细胞均可产生PDGF。PDGF能明显增加肝内储脂细胞DNA合成和细胞生长，从而促进储脂细胞分泌胶原层粘连蛋白，蛋白多糖等[16]。

6 白细胞介素

可诱导HSC凋亡的白介素主要有促炎细胞因子IL-1，IL-6和抗炎细胞因子IL-10三种[17]。这些细胞因子是由肝细胞（HC），FSC和KC分泌。IL-1可通过诱导FSC数目而积累更多的胶原，既能刺激胶原合成，又能刺激胶原酶合成，具有双重作用。IL-6是一种单链糖蛋白，又称HC刺激因子(HSF)，可由T细胞，B细胞纤维母细胞，肝细胞等产生[18]。IL-6可刺激HC、FSC和KC分泌多种细胞因子，形成强大的细胞因子网络作用。IL-10由CD4+T细胞和某些CD8+ T细胞分泌，人活化HSC、Kupper细胞、B细胞、活化单核细胞也可以产生IL-10，具有抑制巨噬细胞的抗原呈递功能；抑制单核巨噬细胞依赖的抗原特异小鼠Thl和人类Th0、Th1、Th2类细胞的增殖；抑制Kupper细胞活化；降低TNF-α及NF-κb的产生，减轻肝损伤；抑制胶原合成，刺激胶原酶的产生。用IL-10降低血清谷丙转氨酶(ALT )水平，减轻肝组织炎症反应，减缓肝纤维化进程[19]。

7 天然抑制物金属蛋白酶组织抑制剂

目前已阐明细胞外基质(ECM)合成与降解失衡，特别是后期降解减少是肝纤维化发生的主要机制。肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制因子(TIMP)共同调节。MMPs促进ECM降解，而TIMPs通过特异性结合活化型的MMPs导致后者失活而阻止ECM降解，从而形成或促进肝纤维化。此外， TIMPs还通过抑制肝纤维化发生、发展过程中具核心作用的肝星状细胞(HSC)凋亡而促进肝纤维化的持续发展[20]。有报道从TIMPs与诊断肝纤维化的三种主要方法和四项检测指标的研究发现，血清中TIMP-1与纤维化分期(s)较之其他四项血清学指标的相关性最强，从侧面证明了TIMP-1与肝纤维化的密切联系，可将其与先前的四项诊断指标合用，联合检测以提高诊断灵敏度和特异度[21]。丛敏等[22]以腺相关病毒(AAV)为载体，含有针对大鼠TIMP-1具有较强抑制作用的小分子干扰RNA感染大鼠星状细胞系HSC-T6后，结果显示TIMP-1表达对其有显著的抑制作用。

8 结语

影响肝纤维化的机制错综复杂，活化的HSC是肝纤维化形成及发展的核心，而有研究表明，纤维化形成过程中活性HSC不仅来源于静息状态的HSC，现肝门区成纤维细胞、循环纤维细胞、骨髓造血干细胞、上皮间充质细胞均有转化为HSC的可能,因此将来针对这些靶细胞的治疗可能会是抗纤维化治疗的新趋势[23]。

在抗肝纤维化治疗方面，尽管人们围绕种种抗纤维化的细胞因子，蛋白等的作用机制提出了种种设想并作出了很多有意义的尝试，但距离得出有指导意义的确切结论仍相去甚远。基于这种机理所制得的各种治疗药物对各种因素的改善在整个疾病中究竟有怎样的地位，能不能最终影响疾病预后，在肝纤维化不同时期HSC的活化有何不同，决定肝纤维化不可逆的因素究竟是什么等诸多问题，尚待从基础到临床的大量反复试验中寻找答案。

另外，值得注意的是，肝纤维化过程中各种信号通路相互联系，与细胞因子等外部因素一起形成错综复杂的信号传递网络体系，所以在研究过程中要想以单一方式来逆转或者治疗肝纤维化具有一定的难度，需综合考虑各种因素，各种信号通路，在研究肝纤维化的机理方面取得更多深入的突破。

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细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNFα、IL1β、IL6、TGFβ、IL10。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2，3〕。

1 TNFα

TNFα主要由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kD。TNF受体(TNFR)有两种，低亲和力受体TNFR1(分子量55 kD)和高亲和力受体TNFR2(分子量75 kD)。研究证实，TNFα通过TNFR1参与心衰的病理生理过程，而TNFR2起保护心脏的作用〔4〕。TNFR的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体(sTNFR)，进入血液和尿液，快速与TNFα结合形成三聚体，一方面阻止TNFα结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞毒性;另一方面将结合的TNFα缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的TNFα会很快被分解为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNFα活性调节中的重要机制之一。生理情况下，TNFα与sTNFR处于平衡状态;心衰时这一平衡被打破，TNFα显著增高，sTNFR代偿性增高程度有限，TNFα/sTNFR比值增高〔5，6〕。

1.1 TNFα对心肌细胞的负性肌力作用 其作用机制如下。(1)TNFα直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。(2)TNFα使β肾上腺素能受体解离，导致β肾上腺素能刺激减敏〔7〕。(3)TNFα诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(NOS)，心肌内NO产物增多，后者与TNFα延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的NO刺激鸟苷酸环化酶(GC)，使环磷酸鸟苷(cGMP)增多，激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时PKG降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。②通过诱导型NOS(iNOS)表达，促进NO生成，从而增加Fas表达、增加Bax/Bcl2比值、下调X相关凋亡蛋白抑制剂(XIAP)水平、与O2反应生成ONOO，以上反应均可诱导细胞凋亡〔9〕。(4)TNFα与TNFR1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间(APD)，并且阻断由兰尼碱受体(Ryanodine receptor)介导的肌浆网释放Ca2+，同时阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在TNFα快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10〕。(5)TNFα可促进IL1β、IL6、IFNα等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对TNFα的敏感性，使TNFα的负性肌力作用进一步加强〔11〕。

1.2 TNFα导致心室重构 研究表明，TNFα可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数(EF)、增加左心室舒张末期容量〔12，13〕。其作用机制如下。

1.2.1 刺激心肌肥大 研究发现，TNFα加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚;此外，TNF与多种生长因子，如TGFβ、内皮素、血管紧张素Ⅱ等协同作用，进一步促进心肌肥厚〔14〕。

1.2.2 促进心肌细胞坏死 TNFα通过直接细胞毒作用、诱导NOS及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2〕。Setsuta等〔15〕测定慢性心力衰竭患者血清中TNFα和心脏脂肪酸结合蛋白(一种心肌坏死标志物)浓度，结果显示在心功能Ⅲ、Ⅳ级患者中两者的浓度显著高于心功能Ⅱ级患者，且TNFα和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明TNFα和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。

1.2.3 诱导心肌细胞凋亡 目前认为TNFα通过如下途径作用于细胞凋亡：①激活P38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK)，触发细胞凋亡〔16〕。②通过iNOS表达，促进NO生成，ONOO及Bax/Bcl2比值增加，诱导细胞凋亡〔9〕。③通过氧化应激诱导心肌凋亡〔11，17〕。

1.2.4 引发心肌细胞外基质改变 TNFα影响基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)活性。研究发现，炎症早期MMPs活性超过TIMPs，胶原纤维减少，左室扩张;随着炎症发展，导致时间依赖性MMPs活性减低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs比值降低，胶原纤维增多〔18〕。

2 IL1

IL1分子量为17.5 kD，包括IL1α和IL1β，两者均可与IL1受体结合，亲合力相近。IL1β多出现在血循环中，对心血管的影响较IL1α更为重要。

2.1 IL1β有浓度依赖性负性肌力。其作用途径如下 ①IL1β抑制心肌细胞RNA及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。②IL1β通过神经鞘磷脂酶途径阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低〔19〕。③IL1β使磷酸酯酶A2活性增强，致使心功能下降〔20〕。④IL1β使β肾上腺素受体与腺苷酸环化酶失耦联，β肾上腺素能刺激减敏，从而降低心肌收缩力〔7〕。⑤IL1β促进其他多种具有负性变力效应的细胞因子表达和释放，产生间接的负性肌力效应。

2.2 IL1β导致心室重构。其作用途径如下 ①诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大〔2〕。②引发心肌细胞外基质改变。动物实验发现IL1β增加前MMP2及前MMP3的mRNA表达，从而降低了胶原合成〔21〕。③通过两个途径诱导心肌细胞凋亡。激活p38 MAPK〔16〕;通过NO途径诱导细胞凋亡〔9〕。

3 IL6

IL6分子量为19～28 kD的糖蛋白，能够对机体损伤作出快速反应，是早期反应心力衰竭的一个敏感指标。SOLVD多中心大规模临床实验显示，心衰患者IL6水平升高，且IL6血浆浓度与心功能分级呈正相关〔22〕。IL6是预后的独立预测因子，结合EF及耗氧量(VO2)分析有助疾病危险评估〔2〕。

IL6通过以下途径导致肌质网功能和心肌收缩力减弱〔23〕 ①激活JAK2/STAT3信号系统，介导iNOS浓度增加，通过NOcGMPPKG途径，减弱肌质网功能，产生负性肌力作用;②时间依赖性增加ONOO-，产生负性肌力作用。

IL6导致心室重构，其作用途径：①导致心肌细胞肥厚：IL6受体是分子量80 kD的糖蛋白。当IL6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导致心肌肥厚〔24〕;②通过NO途径诱导细胞凋亡〔9〕。

4 抗炎性细胞因子TGFβ、IL10

一些炎症细胞因子如TGFβ和IL10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。

心衰病人TGFβ血浓度较正常组降低，TGFβ与TNFα呈显著负相关，TNFα/TGFβ明显增高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔18，25〕。

IL10分子量为18.5 kD，对心衰患者心肌具有一定保护作用。其作用机制为：①抑制TNFα、IL1β和IL6产生〔26〕;②增加sTNFR释放;③抑制细胞内活性氧(ROS)及NO生成〔26〕;④浓度依赖性抑制LPS介导的单核细胞组织因子(TF)表达，从而抑制凝血酶生成〔27〕。心衰时，TNFα/IL10比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔26，28〕。

5 抗炎治疗

5.1 抗TNF α 小规模临床试验发现，可溶性TNFα受体依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗(Infliximab)均可与TNF结合并使其功能失活，有助于改善心功能〔29〕。但大规模试验结果却让人失望，治疗组与对照组比较未表现出任何有益效应，且治疗组死亡率及住院率呈增加趋势，故试验被提前终止，究其原因可能有以下几点〔30〕：①炎症细胞因子网络存在复杂的交互作用，单独抑制某个因素并不能达到较好的疗效;②药物毒性的影响。英夫利昔单抗连接在表达TNF的心肌细胞上，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用，诱导心肌细胞凋亡。依那西普可以延长TNF的半衰期，间接增加其作用时间;③使用剂量不正确;④未全面考虑心衰的其他免疫发病机制。

5.2 经静脉注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG包含多克隆抗体，具有免疫调节作用，能改变炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡，其治疗心力衰竭的机制包括〔30〕：①阻滞吞噬细胞Fc段受体，下调Fc段受体亲和力;②中和自身抗体、病毒、细菌，调节细胞因子活性;③阻抑炎症细胞因子与内皮的黏附;④抑制细胞凋亡;⑤抑制树突状细胞功能及分化;⑥下调炎症细胞因子(IL1β、IL8和TNFα);⑦提高抗炎细胞因子(IL10、IL1受体拮抗剂和sTNFR);⑧升高左室射血分数。

5.3 免疫调节治疗 免疫调节治疗(IMT)促使巨噬细胞识别并吞噬凋亡细胞，使TNF、IL1β、IL18等炎症细胞因子减少，IL10、TGFβ等抗炎细胞因子增多，使心衰患者的炎症细胞因子与抗炎细胞因子间的失衡趋于平衡。最新的ACCLAIM试验证实，IMT对于无心梗史的心衰患者(不考虑NYHA分级)及NYHA Ⅱ级心衰患者有效〔31〕。

5.4 免疫吸附技术 免疫吸附技术通过吸附去除多种循环免疫球蛋白，如自身抗体、同种抗体和循环免疫复合物，减少炎症反应，刺激抗炎反应，减少氧化应激。

6 展 望

多项试验证明心衰有着复杂的炎症病理生理基础，尽管以拮抗TNF为目标治疗心衰的大规模随机对照临床试验结果让人失望，但这并未否认心衰抗炎治疗益处，只是进一步说明心衰的抗炎治疗是复杂而富有挑战性的。随着认识的深入，将会更明确地阐述细胞因子在心衰中的作用机制，并将进一步应用于防治心衰的临床实践中。

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篇5

【关键词】细胞因子 胰岛素抵抗

中图分类号：R587 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）6-046-03

Relationship between Cytokine Biomarkers and Insulin Resistance

【Abstract】Insulin resistance plays an important role in the developing of type 2 diabetes mellitus. In recently, more and more researches show that insulin resistance is chronic and systemic inflammation. This paper reviews the relationship between cytokine biomarkers and insulin resistance, providing references for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】cytokine biomarkers insulin resistance

2型糖尿病是由多种遗传和环境因素相互作用而引起的一组以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征。随着人们生活方式、胰岛素抵抗饮食结构的改变和人口老龄化的出现，糖尿病发病率在逐年上升，己经成为严重影响人类身心健康的公共卫生问题。最近的统计显示，我国已经成为世界上糖尿病患者最多的国家，对于糖尿病的防治工作刻不容缓。

2型糖尿病的病理生理基础为胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能减退而导致胰岛素相对缺乏。在由糖耐量正常发展为糖耐量减低乃至糖尿病的过程中，胰岛素抵抗始终存在。目前的研究证实，除了传统的危险因素，比如高血压、高血脂、吸烟等以外，炎症也在胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展中扮演了重要的角色，而且2型糖尿病的并发症也与一系列的细胞因子有着紧密的关系，而对于其中的分子水平上的作用机制，更是目前研究的热点。现在认为，脂肪组织一直在活动着，产生许多生物活性物质，这些物质与胰岛素的敏感性、血管的功能以及动脉粥样硬化的疾病有关。这些脂肪细胞因子包括TNF-α、IL-6、脂联素、瘦素等。

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指机体对胰岛素的反应减退，正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。流行病学资料表明，胰岛素抵抗往往伴随着炎性因子水平的升高[1] ，说明胰岛素抵抗是一种慢性、非特异性炎症，各种炎性因子在其病理生理过程中发挥了重要的作用，现分别综述如下：

1 TNF-α与胰岛素抵抗

TNF-α主要由单核－巨噬细胞、T淋巴细胞、脂肪细胞等分泌，具有多种生物学功能，通过细胞膜上的受体发挥作用,在机体的炎症反应和免疫应答中起主要调节作用。最近的研究指出，脂肪是产生内源性TNF-α的主要组织，它通过自分泌和旁分泌等途径，不仅在免疫反应、细胞凋亡、细胞毒性以及其他细胞因子如IL-1和IL-6的产生中作为多个环节的调节因子而起到关键性的作用，而且还是肥胖诱导的胰岛素抵抗的参与者。在肥胖的动物和人类的脂肪组织中TNF-α过度表达，缺乏TNF-α或者受体的肥胖老鼠可以受到保护而不发展为胰岛素抵抗[2]。现已发现在胰岛素抵抗的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的肌细胞中TNF-α的表达比胰岛素敏感的正常人群高4倍[3]。一项人群研究显示: TNF-α水平升高伴随着胰岛素抵抗和代谢综合征发病率的增加，因此TNF-α是胰岛素抵抗的一个独立危险因素。TNF-α的浓度升高，激活了炎症反应的通路，在胰岛素受体的底物(IRS)蛋白水平削弱了胰岛素的信号转导，从而影响了肌细胞和脂肪细胞对于葡萄糖的摄取[2]。

2IL-6与胰岛素抵抗

IL-6是一种多功能的单链糖蛋白细胞因子,由成纤维细胞、单核细胞、巨核细胞、内皮细胞、T细胞等产生，现在的研究表明，脂肪组织分泌的IL-6是其血液中的主要来源，内脏脂肪比皮下脂肪组织释放更多的IL-6[4]。IL-6通过中枢神经系统和外周器官发挥代谢作用。一些研究指出它是炎症反应的核心中介物质，它可以刺激肝脏表达C反应蛋白、纤维蛋白原和其他急性相蛋白，在外周组织降低胰岛素的信号转导[5]。循环中IL-6的水平和肥胖及2型糖尿病相关。在vitro研究中，有证据表明高水平的IL-6和肝细胞中胰岛素的抵抗有关[6]。对于人类的大型研究表明，IL-6的水平和肥胖以及胰岛素抵抗成正相关，可以预测2型糖尿病，特别是联合有IL-1β水平的升高[7]，一个关于肥胖病人的研究表明接受胃部手术的病人可以使糖尿病或者糖耐量减低向正常的糖耐量转换，同时伴随着血中IL-6的水平下降[8]，同样的，一个关于肥胖妇女和正常对照组的研究表明，通过减肥可以使血浆IL-6的水平下降，伴随着皮下脂肪的减少，可以提高胰岛素的敏感性[9]。

3 瘦素与胰岛素抵抗

瘦素是由白色脂肪细胞合成分泌的多肽激素, 它的发现是脂肪组织内分泌功能及肥胖研究的里程碑。瘦素相应的受体在中枢神经系统，起到控制食欲和减少食物摄入、增加能量消耗、减少脂肪堆积的作用。瘦素受体还存在于肝脏、脂肪、骨骼肌及胰腺等外周组织, 瘦素在外周组织可以提高肌肉及脂肪组织中胰岛素的敏感性，从而防止脂肪在肝脏和胰腺等器官上的堆积[10]。瘦素与胰岛素之间存在双向调节作用, 胰岛素刺激瘦素合成分泌, 瘦素可以直接或者间接作用于胰岛β细胞的瘦素受体而抑制胰岛素的分泌, 形成脂肪－胰岛素反馈轴。肥胖患者生理浓度瘦素可直接削弱胰岛素的葡萄糖转运和蛋白质激酶A的激活, 抑制糖异生限速酶- 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA 的表达和其蛋白合成, 而形成胰岛素抵抗。人类肥胖者存在瘦素抵抗的现象，肥胖者血清瘦素水平升高,但这种升高并不能控制体重的增长。瘦素的抵抗常常伴随着高胰岛素血症，这是代谢综合征和糖耐量减低最早的代偿性的表现。肥胖是引发瘦素抵抗和胰岛素抵抗的关键因素。

4 脂联素与胰岛素抵抗

脂联素由分化成熟的脂肪细胞合成和分泌, 它是目前最明确和最重要的一个具有抗胰岛素抵抗作用的脂肪细胞因子, 可以抑制炎症反应，提高胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的转运以及脂肪酸的氧化。它可以抑制内皮细胞功能紊乱，脂质的堆积，平滑肌细胞的增生以及在血管壁抑制动脉粥样硬化的改变。在胰岛素抵抗状态下, 如肥胖及2型糖尿病时, 血浆脂联素水平下降, 其浓度与胰岛素敏感性呈正相关。糖尿病和肥胖的病人脂联素减少，它和胰岛素抵抗有关，将来可能发展为糖耐量减低和代谢综合征。在亚洲印第安人, 脂联素降低是2型糖尿病独立的预测指标, 并可预测糖尿病患者大血管病变的发生[11]。脂联素水平与体重、体脂质量和剩余胰岛素水平呈负相关, 而与胰岛素刺激的葡萄糖输出呈正相关。内脏脂肪增加和脂联素的降低有关。脂联素主要通过增加胰岛素促进骨骼肌胰岛素受体酪氨酸磷酸化改善全身IR， 还可通过激活5’－腺苷酸活化蛋白激酶直接刺激肝和骨骼肌的葡萄糖利用及脂肪酸氧化，增加胰岛素敏感性[12]。

6 炎性因子导致胰岛素抵抗的机制

对于绝大多数2型糖尿病患者, 发生胰岛素抵抗的分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。胰岛素发挥正常生理作用依赖于胰岛素与其细胞膜受体结合后完整的信号转导, 经过一系列的磷酸化和去磷酸化过程, 顺序激活或灭活多种激酶，完成信号的放大和终止。许多炎症因子, 包括TNF-α、IL-1、IL-6 等, 通过血液和( 或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导而导致胰岛素抵抗。炎性因子干扰IRS信号转导通路是导致胰岛素抵抗的主要分子机制。主要是通过诱导IRS的丝氨酸磷酸化, 阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化, 导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降, 并减弱IRS激活其下游的磷酯酰肌醇激酶(PI3K)的磷酸化过程, 干扰胰岛素信号经胰岛素受体下传。目前研究较多的是以下三种通路：IKK /NF－κB、JNK、SOCS－3。

6.1 IKK /NF-κB通路: NF-κB是炎症启动、调节的关键核因子, IKK是NF-κB抑制物激酶。NF-κB 与抑制物IκB 结合， 以无活性的形式存在于细胞浆内，IKK 经TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子激活后，使IκB磷酸化并与NF-κB 解离， 解除抑制的活性NF-κB 进入细胞核内，调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成，IKK又是胰岛素受体和IRS的丝氨酸磷酸化激酶, 可使IRS 307位的丝氨酸磷酸化,导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制、减弱胰岛素受体与IRS的结合、终止胰岛素信号向PI3K传递[13]。

6.2 C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路：TNF-α、IL-1β均可激活JNK, 通过使IRS上第307号的丝氨酸磷酸化, 干扰邻近的磷酸化结合位点, 阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致胰岛素抵抗[13]。

6.3 细胞因子信号抑制物（SOCS）通路：SOCS是细胞因子激活途径的负反馈调节物。TNF-α、IL-1β、IL-6均可激活SOCS。SOCS导致胰岛素抵抗的机制包括竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化, 减少IRS与PI3K的调节亚单位p85的结合[13]。

综上所述，细胞因子在胰岛素抵抗中发挥了重要的作用，近年来越来越多的临床和实验室资料显示, 炎症可能是胰岛素抵抗和2型糖尿病的基础。这就为我们治疗糖尿病及其并发症提供了更为广阔的空间，抑制炎症反应成为了治疗的一个方面。胰岛素具有抗炎作用，小剂量胰岛素降低心肌梗死和外科重症监护患者病死率的作用和其降糖作用没有明显的关系，可能与其全身抗炎作用有关[14]。他汀类及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂类药物具有不同程度的抗炎、改善胰岛素敏感性的作用，因此可以减少糖尿病的发生率，减少心脑血管事件,噻唑烷二酮类药物具有抗炎的性质，可以改善胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性，降低血糖。虽然在炎症导致糖尿病方面的研究取得了很多进展，但是仍有许多疑点未能完全解释，仍然需要我们不断的努力，积极为临床防治糖尿病及其并发症贡献自己的力量。

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篇6

关键词：麻醉；细胞因子；平衡

前言 目前被广泛应用于临床麻醉诱导及维持、局部麻醉辅助镇静、门诊短小手术麻醉和ICU 病人镇静等领域。大量研究表明，异丙酚对围术期心、肺、脑、肝脏以及肾脏等重要器官均有一定的保护作用。近年随着神经生理学、分子生物学的发展，关于异丙酚脑保护及对细胞因子平衡调节的作用机制的研究正不断深入。

1．麻醉与细胞因子平衡的功能及内涵

细胞因子是由活化的巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、血小板等产生的一组具有高度生物学活性的小分子多肽。白细胞介素是细胞因子中重要的一类。多数细胞因子以单体形式存在，作为细胞间信号因子介导免疫应答和炎症反应，亦参与造血功能的调节。细胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身，少数炎症情况下某些细胞因子也可通过内分泌样的形式作用于远隔部位的靶器官，少数细胞因子以跨膜形式（如TNF-α）和膜结合形式（如IL-8）直接作用于相邻的靶细胞。细胞因子与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统，在信号转导、受体调节和生物学效应等多个水平上发生协同或拮抗性质的相互作用，形成细胞因子网络，主要通过以下几种方式发挥作用：①一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生；②调节同一种细胞因子受体的表达；③诱导或抑制其他细胞因子受体的表达。细胞因子可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子两种类型 。促炎性细胞因子包括：白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子-α等；抗炎性细胞因子则包括：白介素-4、白介素-10、白介素-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子结合蛋白和可溶性肿瘤坏死因子受体等。前炎性细胞因子属于促炎性细胞因子类，主要包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，主要介导免疫和炎性反应。促炎性因子和抗炎性因子相互影响作用的结果形成体内的一种平衡机制，即细胞因子平衡。

机体在遭受强病理性应激后，受损局部组织细胞发生损伤、缺血，其代谢、免疫功能也随之发生变化，免疫系统对外来抗原异物和自身被破坏组织细胞进行识别清除即产生免疫应答和炎性反应。适当的炎性反应具有保护作用，但当处于机体重症感染导致脓毒症或非感染性损伤如外科大手术、创伤等情况下，过度的炎症反应可造成自身组织器官结构和功能的严重而广泛的损害，即所谓全身炎症反应综合症，甚至诱发多脏器功能障碍。机体的这种过度炎性反应与体内单核-巨噬细胞源性的炎性介质诱导的瀑布样级联反应密切相关，细胞因子在介导这种反应的过程中起重要作用。机体损伤后为避免SIRS甚至MODS的发生，一方面限制促炎性因子的释放，更主要的是生成抗炎性因子与其抗衡。而抗炎性因子的反应一旦过度，则容易诱发代偿性抗炎症反应综合症，导致免疫功能低下，加重组织损伤。因而纠正细胞因子失衡，调节炎症反应强度对维持患者内环境稳定有重要意义，而且有研究表明，机体损伤后细胞因子能否恢复平衡与临床预后密切相关。

2．麻醉中细胞因子平衡的应用探讨

近年来，麻醉的免疫调节作用在现代麻醉中越来越受重视。患者围手术期免疫功能的变化是手术创伤和麻醉共同作用的结果，以往的研究大多仅重视手术而忽略了麻醉的影响，越来越多的研究显示麻醉亦影响机体免疫功能和细胞因子反应，对于某些大手术和高危手术，这种影响更有临床意义。一些麻醉药物通过影响细胞间的信号交流来来调节机体对损伤、应激等所产生的免疫应答，对围术期机体内环境的稳定和预后起一定的作用。静脉麻醉药异丙酚应用于临床以来，随着对其研究的不断深入，发现其可通过调节细胞因子平衡而起到器官保护作用，具体机制仍在不断探索中。

（1）IL-6与异丙酚

人成熟IL-6分子为184个氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6原被确定为B细胞生长因子，由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌，能被IL-1β和TNF-α诱导。当炎症刺激时，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放，是急性期反应的主要细胞因子之一。IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝细胞产生免疫球蛋白和急性期反应蛋白，催化和放大了炎性反应和毒性作用，造成了组织细胞的损害，可作为反映机体炎症与疾病严重程度的重要指标。在前炎性细胞因子中，IL-6是最强的内源性启动全身性炎性反应的炎症介质，是产生急性期蛋白和集聚炎症细胞的主要效应物。Shimaoka等证实IL-6与手术应激所致的炎症反应直接相关，其增高的幅度和持续的时间与创伤程度相一致，是组织损伤的敏感标志，能够反映炎症反应的严重程度，因而可作为术后转归的评估指标。Butler等发现，开胸手术在劈开胸骨不久，患者血浆IL-6水平就开始升高，4小时后达峰值，48小时后平均浓度仍能维持在较高水平。 Joris等在通过研究开腹胆囊切除手术患者体内的细胞因子变化后已得出了类似的结果。外周血IL-6的水平还被用于一些脓毒血症诊断和治疗的一个相关指标。在大鼠内毒素诱导的休克模型中，异丙酚可明显抑制IL-6和TNF-α的产生，内毒素注射后1h给予异丙酚大鼠的死亡率为9%，内毒素注射后2h再给予异丙酚大鼠的死亡率为36%，而单独给与内毒素的大鼠死亡率高达73%，提示异丙酚通过减少促炎性因子的产生减轻炎症反应，降低内毒素休克动物的死亡率，越是早期给与异丙酚这种效果越明显。Kotani等用异丙酚5～9mg kg-1 h-1速度对患者进行麻醉维持，在不同时间段收集患者肺泡中的巨噬细胞，提取处理后发现IL-6的基因表达低于术前，说明异丙酚具有减少IL-6释放的作用。

（2） IL-8与异丙酚

IL-8又称为中性粒细胞激活蛋白1，分子量8.3kDa，是一种强而有力的PMN趋化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T淋巴细胞在IL-1、TNF和外源性因子细菌酯多糖的刺激下合成和分泌，主要生物学作用是趋化并激活PMN改变其外型，促使其脱颗粒；激活PMN并使其产生呼吸爆发，促进PMN的溶酶体酶活性和吞噬作用；对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用。目前认为，TNF、IL-1、IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导而产生的，在炎症反应中起第二介质的作用，且与病灶的大体炎症程度呈正相关。Yamasaki等发现IL-8能促进白细胞浸润、积聚及细胞黏附，产生大量自由基，促进脂质过氧化和细胞因子释放失调。IL-8对神经组织早期炎症中的PMN有趋化活性和激活作用，导致氧自由基大量释放和细胞膜损伤，其降解产物的瀑布效应可迅速导致严重的组织损伤。Ott等研究表明脑室内注射IL-8能明显增加脑氧耗，升高体温，在与应激相关的神经内分泌、神经免疫中发挥一定作用。临床研究发现重度颅脑损伤患者脑脊液中IL-8含量均明显升高，其升高程度与患者死亡率呈正相关，提示IL-8也可作为反映疾

病预后的一项指标，患者血清IL-8升高则预后不良。Kotani等亦证实CPB后IL-8水平升高和心功能恶化呈正相关。近年来发现IL-8与某些恶性肿瘤生长与侵袭密切相关，其机制可能与IL-8促进肿瘤内血管生成和细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及促进胶原酶活性提高肿瘤的侵袭力等义素有关。

（3）IL-10与异丙酚

手术创伤后的抗炎性保护效应自IL-10开始。IL-10是一个相对分子量为35～40kDa的非共价结合的同源二聚体多肽，最初发现IL-10是由大鼠Th2 细胞分泌，并能抑制Th1细胞合成、分泌细胞因子，所以最初被称为细胞因子合成抑制因子。IL-10可以由多种细胞合成，包括：T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞等，并在炎症、免疫等方面均有调节作用。IL-10主要功能是限制和最终终止炎症反应，对免疫应答主要起抑制作用，还可以调节B细胞、NK细胞、细胞毒T细胞和辅助T细胞、肥大细胞、PMN、树突状细胞、角化细胞和内皮细胞的生长和分化。IL-10作为一种抗炎因子，是一种多功能的细胞因子，能抑制肾小球系膜细胞及其炎症因子的分泌，作为辅助T细胞及单核巨噬细胞所产生的重要因子，能抑制多种免疫活性细胞因子mRNA的转录，能抑制激活的单核细胞巨噬细胞产生其他的细胞因子如TNF-α、IFN-γ、全血培养中，分别加入临床血药浓度10倍浓度的不同麻醉药，发现硫喷妥钠、依托咪酯和异丙酚显著增加IL-10的生成，说明异丙酚可通过调节抗炎因子的生成发挥器官保护作用。IL-1β等，从而发挥其抗炎作用。Larsen 等在加有LPS的人全血培养中，分别加入临床血药浓度10倍浓度的不同麻醉药，发现硫喷妥钠、依托咪酯和异丙酚显著增加IL-10的生成，说明异丙酚可通过调节抗炎因子的生成发挥器官保护作用。

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篇7

【关键词】血清；细胞因子；红细胞免疫指标；淋病

【Abstract】Objectives： To investigate and analyze the relationship between the serum cytokines， erythrocyte immune indexes and gonorrhoea. Methods： 64 patients with gonorrhoea in our hospital from May 2011 to May 2014 were selected as observation group， 64 healthy persons at the same period selected as control group， and the serum cytokines and erythrocyte immune indexes of two groups were respectively analyzed and compared. The detection results of observation group with different severity degree were compared with non-complications group. The relationship between those indexes and gonorrhoea were analyzed by the logistic analysis. Results： The serum cytokines of observation group was obviously higher than that of control group. The erythrocyte immune indexes of observation group were all worse than those of control group. And the detection results of observation group on more serious disease and complications were all worse than those of other patients， all P

【Key words】Serum； Cytokines； Erythrocyte immune indexes； Gonorrhoea

【中图分类号】R759.2【文献标志码】A

淋病为临床并不少见的一类性传播疾病，临床对其重视程度极高，对其的相关研究较多，其中免疫状态的研究并不少见，可有效反映患者发病过程中的机体免疫状态，另外细胞因子也是有效反映机体多方面反应状态的重要指标，因此对其在淋病患者中的变化研究也极为必要，同时分析淋病与上述指标的关系[1，2]，以为疾病的诊治提供依据。本文中我们就血清细胞因子及红细胞免疫指标与淋病的关系进行研究，现将研究结果分析如下。

1资料与方法

11临床资料

选取2011年5月至2014年5月于本院进行诊治的64例淋病患者为观察组，同时期到我院行健康体检的64名健康人员为对照组。淋病患者入选标准：20岁及以上；对研究积极配合；无其他基础疾病；一周内未用任何药物。排除标准：60岁以上及20岁以下者；并发其他基础疾病。对照组的64名健康人员中，男性40名，女性24名；年龄22～50岁，平均 年龄（323±70）岁。观察组的64例淋病患者中，男性41例，女性23例；年龄22～51岁，平均年龄（325±69）岁；病程04～65个月，平均病程（18±04）个月；其中轻度20例，中度27例，重度17例；有并发症者30例，无并发症者34例。两组的性别比例与平均年龄之间均无显著性差异，P均>005，因此两组研究对象之间具有可比性。

12方法

取对照组和观察组的外周静脉血进行检测，将部分血液标本进行离心处理后取上清液进行血清细胞因子的检测，检测指标为TNF-α、IL-2、IL-10及hs-CRP，然后采用其他血液标本进行红细胞免疫指标的检测，检测方面包括FEER、FEIR、CIC及DTER，上述红细胞免疫的检测方法为常规的郭氏法。然后将两组人员的血清细胞因子及红细胞免疫指标进行分别统计与比较，并将观察组中不同严重程度及有无并发症者的检测结果进行比较，同时以Logistic分析处理上述指标与淋病的关系。

13统计学处理

本研究中的数据处理软件包选用SPSS140，其中的男女比例等计数资料进行χ2检验处理，平均年龄、血清细胞因子及红细胞免疫指标等计量资料进行t检验处理，且P

2结果

21两组的血清细胞因子比较

观察组的血清TNF-α、IL-10及hs-CRP均高于对照组，而血清IL-2低于对照组，另外有并发症及较为严重患者的血清TNF-α、IL-10及hs-CRP均高于无并发症及较轻的患者，而血清IL-2低于无并发症及较轻的患者，P均

3讨论

淋病是高居性传播疾病发生率第二位的疾病，临床对于本病的治疗重视程度较高[3]，对于本病患者疾病发生发展及治疗过程中的变化研究尤其多，众多研究性指标中，血液指标是研究较多的方面。细胞因子是有效反应机体多方面应激的重要指标，在多种疾病及创伤中均有较高的检测价值[4，5]，在淋病中的研究临床却较为少见，因此对此类患者进行此方面的变化研究较为必要。另外，TNF-α、IL-10及hs-CRP作为其中检测开展率较高的检测项目，因此对在淋病患者中的检测研究空间较大[6，7]。再者，红细胞免疫也是近年来在多项疾病及机体其他应激中变化较大的指标，淋病患者的免疫研究临床虽不少见，但是对于红细胞免疫的变化研究却十分少见，而随着红细胞在临床中的研究率不断升高及临床检测价值受肯定程度的不断升高[8-11]，对于其在淋病患者中的检测意义也不断提升。

本文中我们就血清细胞因子及红细胞免疫指标与淋病的关系进行研究分析，以为疾病的诊治提供依据。本次研究结果显示，淋病患者的血清细胞因子中TNF-α、IL-10及hs-CRP明显高于健康人员，而血清IL-2则明显低于健康人员，说明患者的炎性应激状态呈现异常的状态，需对此类患者进行此方面的干预。同时淋病患者的FEIR及CIC均高于健康人群，而FEER及DTER则低于健康人群，说明此类患者红细胞免疫受损的情况也较为突出。另外淋病患者中有并发症者的上述指标异常程度明显更大，且受疾病严重程度也影响较大，越为严重的患者其异常程度越为突出。以Logistic分析处理显示，上述指标均与淋病有密切的关系，因此认为其在淋病患者中的变化具有较高的监测及研究价值[12-15]。

综上所述，我们认为淋病患者呈现明显的血清细胞因子及红细胞免疫指标的异常，上述血液指标均与淋病有密切的关系。

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篇8

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是由具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)种植在子宫腔被覆黏膜及子宫肌层以外的部位而引发的一种育龄期妇女的常见病和多发病。其发病机制至今尚未完全明了，由Sampson提出的经血逆流种植理论是目前的主导理论。但普遍存在的经血逆流现象与事实上相对较少的发病人群使人们认识到免疫功能异常在EMs发病中具有重要作用。近年研究表明，各种免疫相关成分，如免疫球蛋白、细胞因子、酶等均与EMs密切相关。本文主要综述与EMs有关的细胞因子。

细胞因子(cytokine，CK)是指一类由免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)和免疫相关细胞(成纤维细胞﹑内皮细胞﹑神经细胞﹑内分泌细胞等)产生的具有调节细胞功能的小分子多肽的总称。细胞因子通过自分泌或旁分泌的方式作用于自身或邻近细胞，对细胞间的相互作用﹑细胞的生长和分化、免疫应答等具有重要调节作用。正常情况下，细胞因子之间相互制约、相互影响，以网络形式发挥着生物学效应。EMs患者腹腔液内的细胞因子主要来源于单核巨噬细胞。此外，细胞因子还可来源于异位的内膜细胞，腹腔间皮细胞以及其它一些淋巴细胞。

1 白细胞介素族细胞因子

1.1 白细胞介素

1 白细胞介素1(interleukin1，IL1)是一种由多种细胞产生的单核因子，包括IL1α、IL1β及其受体拮抗剂(interleukin1 receptor antagonist，IL1RA)等。人的IL1α和IL1β分别由159和153个氨基酸残基组成，相对分子质量平均约为1.75×104，可作用于机体的各个系统，具有广泛生物学活性，参与免疫调节、介导炎症反应和影响组织代谢，刺激骨髓多能干细胞增殖，诱导其他多种细胞因子如白细胞介素2(interleukin2，IL2)、白细胞介素6(interleukin6，IL6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等分泌。IL1的作用无种属特异性。IL1体内生物学作用的表现受其浓度影响。在生理浓度时，IL1主要在局部起免疫调节作用，但高浓度IL1(机体发生革兰阴性菌毒血症时)可以进入血液循环，以内分泌形式作用于全身，引起发热。

有研究[1，2]发现，EMs患者子宫内膜中，IL1R明显多于正常内膜，IL1R基因和蛋白水平均明显低于正常内膜，致内膜调节IL1能力下降，发病早期(Ⅰ、Ⅱ期)尤为显著，并与病情严重程度正相关。但有证据表明，在中、重度EMs巨噬细胞表面IL1RA mRNA显著增加，减少了内源性IL1的作用[3]。另外EMs患者腹腔液中IL1水平升高，IL1β通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)和IL6的产生而促进内膜异位灶血管生成[4]。

1.2 白细胞介素

6 白细胞介素6(interleukin6，IL6)是一种多效应细胞因子，由212个氨基酸残基组成，相对分子质量为2.6×104，可由多种细胞分泌，细菌﹑病毒﹑寄生虫等可以提高其基因表达，其他炎性细胞因子如IL1、IL2、IL3、TNF等也可促使其分泌。IL6生物学功能较多，可诱导B淋巴细胞分化并分泌免疫球蛋白;能促进多种细胞如T淋巴细胞、造血干细胞等的增殖，诱导肝细胞合成释放急性期蛋白;能抑制某些髓样白血病细胞、乳癌细胞﹑成纤维细胞的生长等。Piva等[5]发现，EMs患者腹腔液中IL6水平与EMs严重程度密切相关。EMs患者异位内膜细胞分泌的IL6显著高于在位内膜细胞，正常女性在位内膜细胞分泌更低。在重度EMs患者中IL6水平升高而IL6可溶性受体水平下降。Iwabe等[6]通过动物实验发现，IL6具有抑制小鼠胚胎发育和削弱能力的作用，说明IL6与EMs患者的不孕有关。Wieser等[7]研究发现，IL6基因启动子174位碱基G/C多态性对预测携带者是否易患巧克力囊肿具有一定的价值。Deura等[8]研究发现，EMs患者雌激素合成减少可能与IL6有关。

1.3 白细胞介素

8 白细胞介素8(interleukin8，IL8)由多种不同的细胞分泌和诱导产生，其中包括单核细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞等;一些炎性细胞因子如IL1、IL6、TNF等也能诱导其产生。IL8的主要功能是趋化中性粒细胞，并促进粒细胞吞噬效应，被认为是一种重要的炎症调节因子。CalhazJorge等[9]研究发现，中重度EMs患者腹腔液中IL8浓度明显高于正常对照组，却仅稍高于轻度EMs组，并且于黄体期表现得尤为明显。Ulukus等[10]研究表明，EMs患者在位和异位内膜微血管内皮细胞受体CXCR 1和2表达显著增加，其与IL8结合，促进血管内皮细胞的增殖和基质金属蛋白酶(MMP)2和9的表达，并抑制内皮细胞的凋亡，从而促进新生血管生成。

1.4 白细胞介素

18 白细胞介素18(interleukin18，IL18)主要由活化的单核巨噬细胞分泌，与IL1β有相似的结构，而与IL12有相似的生物学功能，是γ干扰素(INFγ)诱导因子(IGIF)。Abraham等[11]的研究发现EMs患者腹腔液IL18水平降低，使基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)的表达增强，从而促进EMs发展。而Osborn等[12]、Oku等[13]的研究则指出，EMs患者腹腔液IL18水平增加，且IL18能介导腹腔液单核细胞环氧合酶2(COX2)基因的表达，从而促进EMs的发展。

2 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)根据来源和结构可分为TNFα和TNFβ。TNFα主要由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤、抗感染及免疫调节等多种生物学功能。TNFβ是一种调节生长和分化的多肽，可作用于炎症及修复细胞，产生细胞的趋化性迁移，增生分化，细胞外基质合成及分泌等生物学效应。Pizzo 等[14]研究认为，TNFα水平与EMs发病及病情程度具有相关性，I期EMs患者TNFα水平高于II期和III期患者，提示TNFα在EMs早期的急性炎症过程中发挥作用，表现为诱导急性期蛋白的合成等。Hornung[15]等研究认为，TNFα通过诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP1、IL6、IL8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖、炎性细胞浸润、新生血管生成、组织粘连，从而形成异位病灶。Sakamoto等[16]研究证实，TNFα的异常生成与EMs患者不孕密切相关，TNFα通过影响的活动力和卵母细胞的发育可导致不孕。

3 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又称血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原，可促进内皮细胞分裂，影响血管通透性，是重要的血管生成因子，由单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞产生，主要表达在内膜腺上皮细胞。众多研究均提示，VEGF可能是异位灶种植、生长的决定因素。依据Sampson的经血逆流种植理论，当脱落的子宫内膜附着在腹膜或其它部位时，建立并维持新的血供是异位子宫内膜种植存活的基本条件。VEGF诱导的血管生成在此起关键作用。Khan等[17]发现红色异位灶较黑色异位灶VEGF水平明显增高。Na等[18]研究发现，EMs患者腹腔液中的VEGF水平较正常人明显升高，且嗜中性粒细胞表达VEGF mRNA水平显著增高。由此认为EMs患者体内的嗜中性粒细胞可能是其腹腔液中升高的VEGF来源。Meresman等[19]实验发现，GnRHa可以使内膜细胞凋亡增加、释放VEGF减少。值得一提的是，抗血管生成素制剂不仅可以用于EMs的治疗[20]，并可对血管生成及血管生成因子表达进行监测，也可以对EMs其它治疗方法提供疗效评估[21]。

4 巨噬细胞移动抑制因子(MIF)

巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是激活的巨噬细胞和淋巴细胞的主要产物，是内皮细胞增殖所必需的生物活性分子之一，有潜在的促进炎症反应和血管生成的特性。Mahutte等[22]研究证实，在EMs患者腹腔液中MIF水平升高，并且MIF水平的提高与EMs的严重程度、异位内膜侵入的深度和有否使用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHA)治疗及月经周期无关。Mahutte等[22]、Kats等[23]均证实，MIF参与EMs血管生成，EMs患者腹腔液中MIF浓度明显高于正常对照组，抗MIF抗体可阻止其血管生成作用。Morin等[24]发现EMs患者外周血MIF的浓度是正常女性的3倍，并且在盆腔痛和不孕患者中增加更明显，认为MIF与EMs患者盆腔痛和不孕相关。Onodera等[25]证实，MIF可介导多种细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs)。异位内膜通过释放MMPs促进对细胞外基质的侵入。

5 单核细胞趋化蛋白1

单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein1，MCP1)是一种对单核细胞具有特异性趋化及激活活性的细胞因子，可由内膜细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞等许多细胞产生，并受IL1、TNF等多种细胞因子调控。Yih等[26]、Kharfi等[27]研究显示，EMs患者腹腔液中MCP1浓度明显高于正常妇女，尤其在EMs初期(ⅠⅡ期)时最明显。Kharfi等[27]研究发现，EMs患者的腹腔巨噬细胞分泌MCP1的能力增强，而产生的MCP1又能够激活巨噬细胞的旁分泌和自分泌作用，并使巨噬细胞的聚集，如此形成恶性循环，使腹腔炎症环境加深、恶化，促使EMs的形成和发展。

6 基质金属蛋白酶及其抑制物

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)是内膜发生周期性改变过程中细胞外基质重建的生理性调节剂。MMPs和TIMPs之间的平衡失调可能在EMs发生发展中起重要作用。Collette等[28]发现，EMs患者内膜细胞MMP9分泌明显高于正常对照组，而TIMP1分泌则减少。Uzan等[29]则发现，EMs患者异位内膜MMP2、3和11的表达升高，TIMP2mRNA表达降低，而且其在直肠结肠变化较腹膜和卵巢更显著。

综上所述，各种细胞因子相互影响，与EMs的产生及进展关系密切。但其确切机制，是细胞因子的变化引起EMs，还是EMs引起细胞因子的变化，还有待今后进一步研究。通过对细胞因子的深入研究，有望为EMs诊治开辟新途径。

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篇9

【关键词】 细胞因子； 炎症反应； 中枢神经系统疾病； 免疫系统

近年来，患中枢神经系统（Central nervous system，CNS）疾病的人数逐年增加，患者不能完成正常的工作和生活，给家庭和社会造成了相当大的影响。随着现代医学和相关学科的飞速发展，对CNS疾病的相关研究也越来越多，许多研究显示，感染及免疫系统功能异常可能在CNS疾病的发病机制中起着关键作用，某些CNS疾病与免疫细胞活化因子的关系也变得较为明确。

1 细胞因子概述

细胞因子（cytokines，CKS）是机体的免疫细胞（如T细胞、B细胞）和非免疫细胞（如神经胶质细胞）合成和分泌的，具有调节细胞生长分化、调节免疫功能和参与炎症发生等作用的一类小分子多肽的统称。目前已经发现的细胞因子有白细胞介素（IL），干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、趋化因子（CF）、生长因子（GF）等[1]。细胞因子与CNS炎症反应的发生和神经元的损伤、修复都密切相关，调控着免疫系统，异常情况下也会导致病理损伤[2]。近年来发病率较高，且严重危害着人类健康的CNS疾病――阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）、精神分裂症、抑郁症、癫痫等的发生发展均与细胞因子有着密切联系。

2 细胞因子与中枢神经系统疾病研究

2.1 细胞因子与阿尔茨海默病（AD） AD是老年期痴呆中最常见的一种CNS退行性疾病，临床上起病隐秘，逐渐加重，表现为日常生活能力进行性减退，记忆力和认知功能持续恶化，并伴有各种行为障碍和精神症状[3-4]。其病理改变有神经元外的淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques， SP），神经元内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles， NFTs）及大量神经元丢失[5]，但病因尚不明确。近年研究表明，在SP周围，出现了明显的神经退行性病变和胶质细胞的活化，提示AD患者脑内有炎症反应的发生[6]。AD患者脑内存在较多的炎症因子，明显增多且研究较多的主要有TNF-α、IL-1、IL-6等 [7]。

在正常人体的CNS中，只有神经元可以产生低水平的TNF-α，但在AD患者的CNS中，Aβ可刺激胶质细胞产生TNF-α，反过来TNF-α也可促使Aβ的沉积，由此可见，TNF-α在AD的发病过程中起着重要作用[8]。Aβ激活星形胶质细胞和小胶质细胞可以产生一些细胞因子（如IL-1、IL-6等），在生理条件下，它们可以促进神经胶质细胞及神经元的增殖和分化，还可以诱导彼此的产生，它们复杂的相互作用关系和过度的表达对神经元具有损伤作用，同时又可以反过来刺激胶质细胞的增生，进一步加剧神经元的退行性病理反应[9-10]。另外，IL-18是一种由星形胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞等的神经元产生的新发现的致炎细胞因子。在AD患者中，IL-18激酶参与了tau蛋白的磷酸化，Aβ斑块也能够诱导IL-18的合成[11]。此外，还有IFN-γ、TGF -β1、骨桥蛋白（OPN）、IL-8、IL-12以及一些抗炎细胞因子（如IL-4、IL-10）等，这些细胞因子都与AD的发生发展有着一定的关系。

2.2 细胞因子与帕金森病（PD） PD是一种中老年运动性神经系统退行性疾病，发病率仅次于AD[11]。其主要的临床特征有静止性震颤、姿势步态障碍、运动迟缓和肌强直等，以黑质多巴胺能及其他含色素的神经元大量丢失或变性和残留的神经细胞内出现嗜酸性包涵体――路易小体，为其病理特点[7]。

在PD患者体内，分泌增多的细胞因子有TNF-α、IL-1β和IFN-γ等，它们相互作用，促使黑质纹状体区内的多巴胺神经元变性坏死[12]。其中，TNF-α是具有潜在毒性的、对多巴胺神经元最重要的细胞因子[13]。IL-1β主要通过作用于磷脂酶A2，促使花生四烯酸的释放，进而使自由基和NO产量增加，这些自由基可以扩大炎症反应，而NO则可以破坏酶的功能和结构蛋白的完整性，最终导致细胞凋亡[14-15]。IL-1通过增强兴奋性氨基酸的毒性，来导致神经元死亡[16]。血浆中的IL-6，在CNS中主要由胶质细胞和神经元产生，可以协同并调节IL-1，促使T淋巴细胞的分化、增殖和产生抗体等 [17]；TNF-α和IL-1β都可以表达IL-6，主要是通过促进外周的单核细胞、血管内皮细胞等来完成的[18-19]。IL-17，是一种新发现的、具有强大促炎作用的细胞因子，主要是由新型效应Th17细胞分泌。致敏的Th17细胞能够使α-突触白大量释放并反作用于致敏的Th17细胞，促进IL-17的释放，进而加速了黑质区DA能神经元的损伤和丢失[20-21]。另外，C反应蛋白（CRP）、上皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、趋化因子等细胞因子的改变也可能与PD的发病机制有一定的关系。

2.3 细胞因子与精神分裂症 精神分裂症是常见的重性精神疾病，多见于青壮年，发病机制不明，患者可能会出现神志恍惚、精神错乱及认知能力减退等[22-24]。临床研究表明[23]，患者体内存在有系统激活的现象，血液和大脑都会出现炎性反应，对细胞造成相应的损伤，与精神分裂症可能有关的细胞因子主要有IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等。有研究表明，以上因子在精神分裂症患者的血清或者血浆里都有明显增高[25-26]。

IL-1β主要介导着IL-1的活性，是由活化的单核/巨噬细胞产生，能够激活多种炎症、免疫细胞，还可以诱发产生IL-2、IL-6和IL-8等炎性因子，进而加重炎症反应[27]。IL-2是精神分裂症免疫学研究中最关键的细胞因子之一[27]。有研究显示，精神分裂症的患者存在IL-2功能的亢进，引起免疫调节增强，诱导免疫细胞反应[28-31]。血浆IL-6水平增高常见于自身免疫疾病，它参与的自身免疫，作用于中枢神经细胞，导致大脑功能紊乱；外周循环中的IL-6也可进入CNS，从而产生相应的中枢效应[27，32]。正常的机体，表达的IL-6浓度低，对CNS有营养和保护作用；而高浓度时，则会造成神经损伤[32]。

IL-10是潜在的精神分裂症易感因子，并有升高的状态，也是一种强免疫抑制因子，具有多向的生物学活性，它不仅能够介导Th1和Th2这两类细胞间的相互调节，而且可以改变机体的免疫应答，同时也可以抑制一些一细胞因子和免疫反应的进一步发生[33-34]。

2.4 细胞因子与抑郁症 抑郁症是一种发病率较高的精神疾病，长期存在会导致自杀率上升[35]，已引起社会的广泛重视。抑郁症患者体内的细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等明显升高，可能是由于抑郁情绪产生的心理性和慢性应激源，促使抑郁症患者处于一种免疫应激的状态，进而导致这些因子水平的升高[36]。在正常机体内，细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α均能营养神经和促进神经生长，但过长和过度的时间激活，不仅可以减少神经的营养，而且还可以减慢神经的生长，增强氧化应激的反应，从而影响神经元的认知功能及相互作用，最终引起抑郁[37-38]。

在抑郁症患者体内明显升高的细胞因子还有IL-4、IL-8、IL-10、IFN-α、C反应蛋白等。由于抑郁症的病因复杂，在其发病过程中，细胞因子是否起主要作用，还需要进一步的研究[39]。

2.5 细胞因子与癫痫 癫痫是以大脑神经元的异常放电所引起的短暂的中枢神经功能失常为特征的慢性脑部疾病，其特点为突然发生，反复发作[40]。研究表明，癫痫的发生发展可能与一些细胞因子有关，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17等。

TNF-α可以使内皮细胞、胶质细胞分泌IL-1、IL-6等细胞因子，IL-1是CNS中调节兴奋性的递质，它可以调节海马组织释放谷氨酸，也可以通过间接性的抑制海马神经元中氨基丁酸（GABA）受体来增加CNS的兴奋性[41]，进而诱导癫痫的发作。增加谷氨酸的含量、降低GABA的含量，可以使IL-6分泌的增加，也会诱发癫痫的发作。促炎性因子IL-17可以激活胶质细胞并诱导其产生IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子，而IL-6又可以反过来使IL-17的表达增强，从而加剧了炎症反应。

目前研究显示，癫痫的显著特征是炎症反应，所产生的炎症细胞因子可以通过不同的路径发挥它们的致痫作用，同时癫痫的发作又可以诱发一些炎症反应。但是，对于不同的癫痫类型，它们的炎症细胞因子的来源是否相同，其炎症路径是否相同，目前还不得而知。

3 展望

综上所述，细胞因子的异常与CNS疾病的发病存在着一定的关联。虽然对于部分细胞因子与CNS疾病之间的关系还存在着很多不明确之处，但是越来越多的证据表明炎症反应起着一定的作用。尽管炎症反应在CNS疾病中的作用已经得到了相关专家的认可，但是关于其是如何导致神经元的死亡以及相应的分子机制的，尚不明确，还需要进一步的深入研究。相信随着现代科技和医学的飞速发展，以及相关研究的不断深入，细胞因子在CNS疾病中的具体作用机制将会被进一步揭示、阐明。

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篇10

[关键词] 细胞因子信号转导抑制因子-3；脑缺血性疾病

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）06（c）-013-03

The suppressor of cytokine signaling-3 in ischemic cerebrovascular disease

CEN Lin, TANG Xinjiang, CHEN Luxi

The Affiliated Hospital of Luzhou medical college, Sichuan Province, Luzhou 646000, China

[Abstract] Many members of suppressors of cytokine signaling (SOCS) family are physiological regulators during cytokine responses. The expression of SOCS-3 act as a negative feedback regulation of inflammatory systems in ischemia reperfusion injury, which is propitious to control overexpression of inflammatory factors and avoid neurological deficits. The author summarized the recent progresses about the relation of SOCS-3 and inflammation in ischemia reperfusion injury.

[Key words] Suppressor of cytokine signaling-3; Ischemic cerebrovascular disease

脑缺血性疾病是目前常见病、多发病，致死、致残率很高。缺血性脑血管疾病的缺血后再灌注损伤同样危害极大，而多种过度表达的炎症细胞因子（TNF、IL-1、IL-6）介导的炎症反应是诱发再灌注损伤的主要因素之一[1]。近年来的研究发现，炎症细胞因子的转导通路受细胞因子信号转导抑制因子（Suppressor of cytokine signaling，SOCS）的负性调控。实验表明，在脑缺血后梗死灶给予高渗KCl/NaCl可诱导脑缺血耐受，而Muamatsu 等人经研究发现，经高渗KCl/NaCl预处理后脑缺血组织中，SOCS-3可用Northern印迹法检测到其迅速而广泛的表达[2]。而新近的研究也发现，某些神经营养因子（如睫状肌神经营养因子）对脑缺血损伤的保护作用也与其刺激SOCS-3上调相关[3]。反之，减少缺血诱导的SOCS-3表达，则梗死的面积会增大，同时，神经功能缺损也会加重，目前，SOCS-3作为SOCS 家族一员，因作用广泛尤受广大研究者的关注。在脑缺血后缺血灶及周边区域的表达明显升高，对局灶性脑缺血再灌注的炎症反应有抑制作用，进而影响着病情的程度和患者的预后，SOCS-3在局灶性脑缺血再灌注损伤的表达和作用也成为探讨研究治疗脑血管病的热点问题[4]，本文就目前的研究现状做一综述。

1 SOCS-3结构特点及其分布

SOCS家族的第一个成员是Yoshimura等[5]在1995年研究细胞因子信号转导的负性调节时首次发现的，后来根据其氨基酸序列查找基因文库，发现了家族的其他成员SOCS-2~SOCS-7。SOCS-3含有225个氨基酸残基，由N区（氨基端）、SH2和羧基端的SOCS盒组成[6]。SH2区含有SH2结构域，能与磷酸化酪氨酸残基结合，它介导SOCS-3分子与其他信号转导分子之间的结合和相互作用，是其主要的功能部分，而其结构的其他部分的作用现在还不明确。

有研究[7]发现SOCS-3广泛分布于脑组织，包括小脑、垂体等。在胚胎期至出生后短时间表达较高，随着年龄的增长逐渐减少。在正常成人脑组织中SOCS-3表达水平极低，石献忠等[8]通过免疫组织化学染色方法研究SOCS-3在成年大鼠脑内的基础表达中发现，SOCS-3在各个年龄段均有表达，大多数SOCS-3蛋白分布在神经元的胞核内，少数分布在神经元的胞浆中。依据现有的理论，SOCS-3 蛋白只有在胞浆中才能发挥其作用，那么考虑该蛋白作为基础的蛋白成分之一持续存在细胞核内，在受到伤害因素刺激或是某些细胞因子（如IFNγ、G-CSF、EPO、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6等)诱导时,其表达量会在短时间内发生明显变化，并且胞核内的SOCS-3 转入胞浆而发挥作用。

2 SOCS-3的作用机制

SOCS-3主要作用机制是通过细胞因子细胞内信号转导通路Janus激酶/信号转导与转录激活子途径（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）途径的负性调控者。在多种因子或刺激因素的作用下，通过JAK/STAT信号通路迅速诱导SOCS-3的转录和表达，而且这种诱导效应具有细胞和组织特异性。目前普遍认为，SOCS-3对JAK/STAT通路的调节主要通过3种不同的方式：①SOCS-3可以抑制JAK激酶活性，阻断JAK/STAT通路[9]。多个实验表明，SOCS-3可通过其结构中的SH2部分，竞争性的与JAK2中JH1的酪氨酸残基直接结合，实现其抑制JAK激酶活性的作用。也有反向实验证实，如果去除N端靠近SH2结构域的12个氨基酸结构，SOCS则失去此作用，因此间接证明SOCS-3是通过SH2结构实现其抑制JAK激酶，阻断STAT磷酸化的作用的。②SOCS-3利用和STAT相似的SH2结构域，竞争性与多种细胞因子受体结合发挥负性调节作用。近来有研究证实SOCS-3可特异性地和多种细胞因子，如gp130上酪氨酸残基Y757，促红细胞生成素（EPO）受体Y401等结合，反馈抑制这些因子诱导的JAK2的酪氨酸磷酸化和JAK诱导的瘦素受体酪氨酸磷酸化，从而抑制JAK/STAT通路的信号转导，进而达到与①类似的机制。③通过SOCS盒促进结合蛋白发生蛋白酶体依赖途径的降解。研究发现SOCS-3可通过C端的SOCS盒与延伸蛋白BC复合体结合，将SOCS-3结合的信号蛋白如JAK和STAT通过泛素化途径降解[10]。

3 SOCS-3与缺血性脑血管疾病的关系

3.1 脑缺血性疾病后及再灌注过程的炎症反应

脑梗死及再灌注损伤是通过多种途径引起的，其中炎症反应是其中最重要的发病机制之一。而在炎症反应中，是以细胞因子的表达作为最主要的环节。这些细胞因子广泛参与了脑组织由缺血性损伤向炎症性损伤的转变的全过程。细胞因子的细胞内信号转导通路主要包括核因子kB（NF-kB)及JAK/STAT通路。在炎症反应过程中，一方面组织的坏死，使得多种炎症因子的释放，这些炎症因子一方面通过趋化多种白细胞、吞噬细胞等渗透至脑缺血灶，参与炎症反应；另一方面这些白细胞等释放更多的致炎因子，进而形成级联放大，使脑组织在缺血坏死的基础上进一步产生局部炎症过程，最终导致神经元坏死。以此反推可以看出，通过对kB（NF-kB）及JAK/STAT通路这两条通路的调节和控制，就可以达到控制细胞因子，进而控制缺血性脑损伤后的炎症反应的目的。

3.2 脑缺血性损伤后SOCS-3的表达情况

Raghavendra[11]分析成年大鼠创伤性脑损伤后基因表达的变化，发现局灶性脑创伤24 h内大脑皮质SOCS-3的表达明显上调。国内杨静等[12]用实时荧光定量PCR法检测急性脑梗死患者的PMBC（外周血单个核细胞）SOCS-3 mRNA的表达，发现在脑梗死患者发病后1~6 d PMBC SOCS-3 mRNA的表达明显高于正常对照组，其后呈下降趋势，至7、14 d时与正常对照组差异已无统计学意义。其调控的蛋白质的表达在发病后第2~3天升高并达到高峰，至第7天仍高于正常水平。这些都提示SOCS-3是一个缺血后上调基因，它的上升是对整个炎症过程进行细胞因子水平的调节（主要是抑制性作用）：局部的细胞因子环境导致负性调控因子的激活，例如SOCS-3等。

3.3 SOCS-3的神经保护机制

SOCS-3具体的神经保护机制目前上不完全清楚，但现有的实验发现：给予腺病毒载体过度表达的SOCS-3，可以明显减少脑缺血模型梗塞体积[13]，反向的实验也有同样的结论。提示SOCS-3表达的增高可以减轻炎症反应的程度，提高机体对脑缺血状态的耐受。可能机制为：①抑制IL-6等白介素因子的表达水平：白介素系列因子是介导各种炎症反应的主要因子，其表达水平与炎症程度正相关，在脑缺血性疾病中表现为神经功能的损伤呈正相关。IL-6等与受体相结合导致与其受体相关的JAK转磷酸化，这将会通过使得整过JAK/STAT通路激活。部分实验表明，SOCS-3具有抑制白介素系列因子的表达，但还没有得到很确定的实验证实；②介导EPO信号传导：EPO是一种对红系祖细胞的分化与增殖起到关键作用的造血生长因子，缺血性脑损伤时EPO通过阻断JAK/STAT信号转导通路可阻止炎症反应的程度。EPO受体包含多个SOCS-3结合位点，所以有人认为，SOCS-3通过结合EPO受体，间接影响JAK/STAT信号转导通路；③促进Th2细胞的生成和活化：SOCS-3可以促进Th2细胞的生成和活化，Th2细胞进一步释放IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等抗炎症因子，从而减轻脑缺血后炎症反应的程度。总之，目前对SOCS-3的神经保护作用机制研究还有很多不足，往往涉及多个细胞信号通路来实现其作用。

4 目前对脑缺血性疾病和SOCS-3研究存在的疑问

如前所述，SOCS-3虽然对脑缺血性疾病有很好的保护作用，但目前对其的研究还存在很多的不足和疑问，主要集中在几个方面：①SOCS-3上除SH2以外的其它部分（N区、SOCS盒等）的作用尚没有解释清楚；②SOCS-3是如何被外界刺激所调控的，这个过程又是通过什么途径实现的；SOCS-3又有没有自己的负反馈调节机制；③SOCS-3的神经保护作用具体是如何实现的，在多个假说中，哪种学说是站主导的地位；④SOCS-3在没有受到外界因子刺激时，它在细胞核内有没有基础的作用，这个作用是什么。这些问题都还需要大量的实验进一步的探索和阐述。

5 展望

脑血管疾病发病率逐年升高，而缺血性脑血管病尤其常见。脑缺血后炎症反应是导致继发性损伤的主要因素。而目前研究已经表明：SOCS-3能通过JAK/STAT细胞因子信号转导途径，对多种炎性细胞因子进行调控，减轻细胞因子的过度表达所引起的炎症损伤，从而减轻脑损伤的程度。在这都说明了进一步研究SOCS-3的重要意义，以及广阔的应用前景。另一方面，新近在SOCS-3及信号转导和转录激活蛋白STAT-3对中枢神经系统再生作用的研究表明：SOCS-3可通过抑制JAK/STAT通路阻止STAT活化，从而抑制损伤后中枢神经元轴突的再生，有学者认为此与神经受损后炎症反应刺激有关[14]。目前关于SOCS-3的神经保护机制尚未明了，而其对中枢神经系统再生的抑制作用也需进一步探究，随着不断的深入研究，相信一定会对SOCS-3在缺血性脑血管病中的作用有更深入的认识，也必将为将来临床治疗缺血性脑血管疾病提供新的治疗途径。

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