白细胞介素范文
时间：2023-04-11 09:48:33
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篇1
关键词 新生儿 败血病 白介素6 白介素8
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.14.116
新生儿败血症是新生儿期的危重病症，是导致新生儿死亡的重要原因之一，因此，早期诊治成为改善患儿预后的关键。但新生儿败血症早期症状不典型，目前常用的血培养等诊断方法存在一定的时限性，使早期诊断受到限制。本研究通过检测新生儿败血症白细胞介素6(IL-6)及白细胞介素8(IL-8)的变化，旨在探讨其对新生儿败血症的诊断价值。
资料与方法
2010年3月～2011年4月收治新生儿败血症患儿62例，男34例，女28例，平均年龄6天，其诊断符合新生儿协作组制定的新生儿败血症诊断标准；对照组为同期在产科出生的健康足月新生儿55例。
标本采集：所有研究对象在入院当天应用抗生素治疗前采集25ml静脉血，立即离心分离血浆，用于检测IL-6和IL-8，败血症组治疗后恢复期再次采集25ml静脉血作IL-6和IL-8检测。方法：应用酶联免疫(ELISA)双抗体夹心法测定血浆IL-6和IL-8水平。
统计学处理：用SPSS130统计学软件，检测结果以(X±S)表示，组间分析采用t检验，以P＜005为差异有统计学意义。
结 果
两组2项指标的检测结果：败血症组急性期血浆IL-6水平显著高于恢复期，败血症组急性期血浆IL-6水平显著高于对照组(P＜001)，见表1。
两组2项指标的检测结果：败血症组急性期血浆IL-8水平显著高于恢复期，败血症组急性期血浆IL-8水平显著高于对照组(P＜001)，见表2。
讨 论
IL-6是一种多功能细胞因子，其在炎性反应中具有抗炎及促炎双重作用。抗炎反应作用表现为诱导肝脏合成一系列急性反应蛋白，以保护或限制炎性反应。IL-6可作为早期判断新生儿细菌感染的指标，其水平的升高和疾病的严重程度有关。有研究证明，在临床症状出现前2天，血中IL-6已明显升高，IL-6为早期诊断极低出生体质量儿败血症灵敏而可靠的指标。本研究中败血症组治疗前较恢复期水平与对照组水平明显增高，有统计学意义。对于足月儿和早产儿，无论是早发性细菌感染还是晚发性细菌感染，败血症组血浆IL-6水平均较正常对照组和恢复期显著增高，并有较好的敏感性和特异性。
IL-8系一种多源的细胞因子，可由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞、血管内皮细胞、T淋巴细胞等在白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、刀豆蛋白A等诱导剂作用下合成和释放。在正常情况下，IL-8含量很低，而当机体存在炎性病变时，可刺激单核细胞和内皮细胞大量分泌IL-8，在1-3小时内迅速升高，由于被白细胞受体结合，其半衰期短［1］，IL-8对中性粒细胞有趋化作用，促使其释放超氧离子和初级颗粒成分。同时IL-8也是T细胞趋化因子，可使淋巴细胞迁移数量增加。因而IL-8是典型的炎性细胞趋化因子之一。许多研究显示［2，3］，新生儿细菌感染时血清IL-8水平升高，有较好的灵敏度和特异性，可用于早期诊断新生儿细菌感染，同时能辅助临床评价治疗效果而且IL-8血中水平既不受胎龄影响，也不因出生时间而改变［4］。
参考文献
1 Orlikowshy TW,Ncunhocffer F,Goclz R,et al.Evaluation of IL-8 concentration in plasma and lysed EDTA-blood in healthy neonates and those with suspected early onset bacterial infection.Paediatr Res,2004,56:804-809.
2 朱建幸,张永红,沈铮,等.新生儿细菌感染时IL-8、IL-10、IL-13水平的研究及其临床意义［J］.中国当代儿科杂志,2004,6(5):365.
篇2
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因未明的直肠和结肠的慢性非特异性炎症性疾病。肠粘膜免疫功能异常被公认为在UC发病中具有极为重要的作用,多种细胞因子参与免疫反应和炎症过程。而白细胞介素(interleukin, IL)是细胞因子中最主要的具有多种生物学活性的一组免疫因子,在免疫细胞发育、分化、免疫应答及某些细胞激活过程中有重要调节作用。现将历年来UC发病机制中所涉及的关于IL的研究综述如下。
1 IL-1
IL-1主要由单核-巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌,是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子。根据等电点不同可分为膜结合性(IL-1α)和可溶性(IL-1β),人体内IL-1活性主要由后者介导。IL-1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他细胞因子和炎症介质产生,激活补体,增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程,促进内皮-白细胞黏附分子表达,趋化中性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位,引起一系列肠道炎症反应和组织破坏。丁伟群等发现IL-1β在UC患者受累肠粘膜上显著升高,未受累粘膜IL-1β也明显高于正常组,说明IL-1β确实参与UC的发生发展过程。IL-1的作用由IL-1rα来控制,体内外实验均证实IL-1rα能抑制IL-1的不同生物学活性。IL-1rα缺乏是引起肠道非特异性炎症反应的重要因素。UC患者中IL -1/IL-1rα比值升高,且与疾病临床严重程度密切相关[1～2]。
2 IL-2
IL-2主要由辅T淋巴细胞在抗原或有丝分裂原刺激和IL-1诱导下合成。结合受体后能引起T细胞活化增值,促进细胞毒T细胞杀伤作用,增强NK细胞活性,促进B细胞分泌Ig,并增强对病原菌的杀伤能力。有报道UC患者产生的IL-2是正常人的1/4～l/3,CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均下降, 而以辅T细胞下降更为明显。IL-2水平与T细胞免疫功能成正相关。IL-2水平降低,T淋巴细胞免疫清除能力减退, 致溃疡形成。邹阳等观察到UC模型大鼠血清IL-2水平比正常大鼠显著降低,治疗后其水平显著升高,病情好转,说明随治疗进行增强了T细胞介导的细胞免疫和体液免疫功能,减弱自身免疫反应,减轻组织损伤而趋向愈合[3]。
3 IL-4
IL-4是T细胞来源的细胞因子,能抑制其他细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 产生,并抑制淋巴细胞、巨噬细胞产生及移动,下调活化的单核-巨噬细胞分泌氧自由基的能力,诱导IL-1rα产生,抑制PGE2,具抗炎功能,对维持肠道免疫起重要作用。研究发现UC患者IL-4分泌细胞数减少,IL-4 mRNA表达及蛋白分泌明显减少,提示IL-4与UC发病有关,可作为检测疾病程度的一个指标[4]。
4 IL-5
IL-5主要由Th2细胞产生,是一种最强的嗜酸性粒细胞趋化因子,作用于B、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等,诱导B细胞增生和分化。研究发现活动期UC患者IL-5mRNA水平较对照组明显升高[5]。
5 IL-6
IL-6是一种广泛的促炎细胞因子,主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌,主要通过诱导细胞毒T细胞活性参与UC起病和迁延。研究发现UC患者血清IL-6浓度明显升高,与病变严重程度呈正相关,与病变部位及范围无关。应用抗IL-6抗体治疗可减轻患者症状,提示IL-6在UC发病中起促炎作用。可用来监测疾病活动和疗效[6]。
6 IL-7
IL-7是黏膜免疫独特的细胞因子,可能是重要的致炎细胞因子。有报道IL-7亦存在于肠上皮细胞,并证明其对于具有IL-7R的黏膜内局部淋巴细胞的增殖生存具有调控作用。实验发现UC患者IL-7R阳性的CD4+T细胞浸润显著增多。针对调控IL-7系统的研究有可能为治疗UC等肠道炎症性疾患开辟新途径[7]。
7 IL-8
IL-8主要来源于单核巨噬细胞、血管内皮细胞、血小板和成纤维细胞等,其作用是趋化并激活中性粒细胞,促进中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用,对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定趋化作用。研究发现UC病变肠粘膜IL-8水平明显高于正常组织,与粘膜中性粒细胞数、病灶炎症程度呈正相关,随病情缓解而下降。IL-8在炎症反应中起直接介导作用,可作为UC患者病情评估和疗效监测的指标之一[8]。
8 IL-10
IL-10又名细胞因子合成抑制因子,由活化的单核-巨噬细胞产生,主要作用是抑制活化的单核-巨噬细胞转录分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等,可直接诱导IL-1、IL-8、TNF-α等因子mRNA降解,促进IL-1rα释放。研究证明内源性和外源性IL-10均能在转录水平强烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨噬细胞集落刺激因子等合成,而起到抗炎作用。在治疗诱导性大鼠结肠炎时发现随病情好转IL-8降低,IL-10水平升高。Gasche等报道UC患者肠组织中IL-10 mRNA表达减少。李睿等发现UC患者肠黏膜IL-10表达明显低于正常对照组,且与疾病活动度呈负相关[9]。
9 IL-11
IL-11是骨髓基质细胞产生的细胞因子,可调节髓样细胞中的基因表达,增加人单核细胞表达IL-6mRNA;抑制巨噬细胞表达IL-1、TNF-α和IFN-γ,抑制NF-кB活性,具抗炎作用。在HLA-B27转基因大鼠模型中,重组IL-11可致Akt酪氨酸磷酸化,从而激活Akt依赖通路,介导抗凋亡作用,下调TNF-α、IL-1β、IFN-γ 等促炎因子表达,降低盲肠中髓过氧化物酶活性,减轻慢性结肠炎的症状和组织损伤,保持黏膜完整性[10]。
10 IL-12
IL-12主要来源于单核巨噬细胞、B细胞、T细胞等,是最强的NK细胞激活因子,能促进CD4+Th0细胞分化为Th1细胞,刺激NK细胞和T细胞产生多种细胞因子,如IL-8、TNF-α、INF-γ等,再通过这些因子发挥作用。IL-12可与IL-15、IL-7协同作用于结肠黏膜T淋巴细胞,放大INF-γ粘膜损害作用。Ehrhardt等发现三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的UC模型与IL-12产生增加有关。动物实验阻断IL-12能有效清除Th1介导的肠道炎症反应,表明至少在黏膜水平Th1介导的炎症反应必须有IL-12参与[11]。
11 IL-13
IL-13的结构和生物学活性似IL-4,由Th2细胞产生,能调节单核巨噬细胞和B细胞功能,可抑制单核巨噬细胞分泌促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-12等),下调多种致炎因子(如IL-8、TNF-α等)的表达,与IL-4联合可延缓、抑制过氧化物产生,调节NO生成。Vainer等发现,随UC患者病变黏膜多核白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞浸润度加强,其肠黏膜组织中IL-13浓度和mRNA表达显著降低。周宇等研究显示,重度或活动期UC较轻度或静止期UC血浆IL-13浓度明显降低,且与UC活动性指标C反应蛋白有显著负相关[12]。
12 IL-15
IL-15由不同类型细胞产生,可结合T细胞、B细胞、NK细胞以及上皮细胞的相应受体,促进这些细胞活化增生,抑制其凋亡及促进促炎细胞因子合成,如促进T细胞分泌TNF-α、IFN-γ。中重度活动UC患者表达IL-15的外周血单核细胞百分比增加,可能是因为体内细胞激活而使血清IL-15释放增加所致[13]。
13 IL-16
IL-16是一种趋化因子,由CD8+T细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、上皮细胞等多种细胞分泌,主要通过CD4+途径起作用,但可不依赖CD4+作用于靶细胞。IL-16可刺激单核细胞产生IL-6、TNF-α、IL-15等,其作用机制有待进一步研究[13]。
14 IL-17
IL-17主要由基质细胞产生,是T细胞诱导和促进炎症发生过程中一种重要可溶性因子。能促进中性粒细胞发育成熟,刺激上皮细胞、内皮细胞等多种细胞产生IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2等炎症递质,促进C3等急性期反应蛋白的产生,诱导炎症反应。予以抗IL-17抗体能明显抑制IL-6和IL-8产生,且与抗体剂量有关,提示IL-17在肠道炎性细胞因子产生过程中起重要作用,也说明阻断IL-17的产生可能是治疗UC的一种有效方法[13]。
15 IL-18
IL-18是一种具有诱导IFN-γ产生作用的细胞因子,属于Th1型致炎细胞因子。通过作用于T细胞、NK细胞等细胞表面IL-18受体发挥活性,与IL-12协同诱导T细胞增值分化,使IFN-γ产生增加,而增强Th1型细胞反应。张炳勇等研究发现活动期UC患者肠黏膜IL-18表达较正常对照增高,缓解期较活动期IL-18表达有所下降,但均无显著性差异。故IL-18在UC发病机制中作用不甚明了[14]。
16 IL-22
IL-22主要由T细胞产生,NK细胞可少量产生。IL-22与肠上皮细胞表面的IL-22受体结合,促进信号传导与转录激活因子(STAT)3依赖性的黏蛋白合成和杯状细胞归还,修复受损肠黏膜屏障,从而有效抑制炎症反应,有介导细胞免疫的作用。在UC患者和实验大鼠病变肠黏膜上IL-22均呈低表达。Ken S等用局部基因转导方法对实验诱导的Th2型结肠炎大鼠进行试验,发现将IL-22作用于病鼠肠黏膜后可很快且有力缓解炎症反应[15]。
17 IL-23
IL-23主要由激活的单核-巨噬细胞和树突状细胞分泌,由IL-12p40和IL-23p19亚单位组成。其通过结合细胞膜表面IL-23受体复合物,刺激细胞内信号传导系统来诱导细胞激活,在免疫记忆CD4+T细胞效应应答中起重要作用。IL-23可刺激炎性细胞向病变部位移动,诱导炎性肉芽肿形成,参与抗感染免疫应答。刘占举等研究发现IL-23在炎症性肠病中表达增高,并能诱导IBD患者淋巴细胞效应应答,促使肠黏膜炎性反应。抗IL-23p19单抗可显著阻止小鼠慢性结肠炎发生。这些研究证实IL-23在肠道粘膜炎症病变过程中起着重要免疫病理作用[16]。
目前,UC病因尚不清楚,它涉及到环境、遗传、感染及免疫等多种因素,还未能取得令人满意的治疗效果。但相信随着对UC研究的不断深入,UC发病机理一定会被阐释清楚。
参考文献
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篇3
[关键词] IL-8；肿瘤；研究进展
[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）09（b）-0033-06
[Abstract] Interleukin-8 （IL-8） is a cytokine which has an abundant source of cells. And it is also a member of the CXC subfamily of chemokines. Initial studies indicate that IL-8 plays an important role in regulating cell growth， cell differentiation， inflammation， immune response， the body's defense and repairing damage process. The latest study finds that IL-8 also plays an important role in tumor development. This article not only reviews the expression and clinical significance of IL-8 in serum， but also analyzes the relationship of IL-8 and tumor susceptibility， blood vessel growth， the development of the tumor and the drug resistance from a multiple perspectives. The analysis shows that IL-8 has a close association with the occurrence， invasion， metastasis and chemotherapy of tumor. Therefore， the intensive study in IL-8 is expected to bring new breakthroughs for the chemotherapy of tumor and to provide new ideas for the targeted treatment of tumor.
[Key words] Interleukin-8； Tumor； Research progress
白细胞介素是一类分子结构和生物学功能已基本明确，并具备调节作用的细胞因子。按照其发现顺序给予序号，目前已经命名38种（IL-1～IL-38）。IL-8属于其中一组小的分泌型炎症性细胞因子。根据靠近氨基端的半胱氨酸残基的个数以及排列顺序将其分为四种亚家族：①CXC亚家族：氨基端2个半胱氨酸（C）被1个氨基酸残基隔开（半胱氨酸-1个其他任意氨基酸-半胱氨酸）；②C亚家族：近氨基端只有1个半胱氨酸（C），该分子只有1个分子内二硫键；③CC亚家族：近氨基端有2个半胱氨酸（C）相邻；④CX3C亚家族：氨基端2个半胱氨酸（C）被3个氨基酸残基隔开（半胱氨酸-3个任意其他氨基酸-半胱氨酸），羧基端跨细胞膜。IL-8对特定白细胞具有趋化作用，是典型的CXC亚家族的趋化因子，命名为CXCL8，可受植物血凝素（PHA）、脂多糖（LPS）、细菌病毒产物、TNF-α、白介素等的刺激而产生。除趋化和活化免疫细胞外，在血细胞发育、血管生成等生理过程，机体致病微生物感染、自身免疫性疾病、移植免疫、非特异性炎症以及与中性粒细胞积聚有关的呼吸系统疾病等病理过程中亦发挥重要作用。研究发现IL-8除呈诱导型表达外，在多种癌细胞系中，亦可呈组成型表达，参与肿瘤细胞的发生、发展、转移等。本文聚焦IL-8与肿瘤研究进展，对两者之间的关系作一简述。
1 IL-8的组成
IL-8是Yoshimur等[1]于1987年发现的第一个具有趋化功能的细胞因子，基因位于4号染色体q13～21部位，全长3211 bp，含3个内含子和4个外显子，5′端存在典型的“CAT”和“TATA”盒、NF-κB、AP-1结合序列以及糖皮质反应元件（GRE）等结构。它是一种分子量很小的糖蛋白（M=8.359 kD），前体由99个氨基酸残基组成，根据特异性蛋白酶水解N端部位的差异，形成6种不同的成熟IL-8分子，分别包含69、70、71、72、77和79个氨基酸，其中以72个氨基酸为主的成熟IL-8分子最为多见，且不同形式成熟IL-8分子的生物学活性不同。其细胞来源比较广泛，很多免疫类细胞和非免疫系统的细胞都能合成，如单核细胞、内皮细胞、树突状细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、间皮细胞及多种肿瘤细胞等。
2 IL-8的血清表达及其临床意义
趋化因子IL-8的表达可分为组成型和诱导型。研究发现，IL-8的组成型表达与多种肿瘤的发生发展密切相关。邢浩采用悬浮芯片系统检测结直肠癌患者和健康对照者血清中IL-8水平，结果显示经手术治疗后，IL-8的表达水平有所降低，但仍较健康对照组高，术前、术后、正常两两比较均有统计学意义。肿瘤低分化组相比高中分化组IL-8表达水平高，淋巴转移组相比无淋巴转移组IL-8表达水平高。罗守军等[2]从临床分期、分化程度、淋巴结转移以及治疗前后宫颈癌患者血清IL-8的表达水平探讨其临床意义，结果发现宫颈癌Ⅲ期 + Ⅳ期、低分化、有转移、未治疗组血清IL-8浓度明显比Ⅰ期 + Ⅱ 期、高分化、无转移、治疗组浓度高，差异有统计学意义（P < 0.05）。马钟铃等[3]关于非小细胞肺癌、张毅等[4]关于甲状腺癌、卓木改等[5]关于鼻咽癌与IL-8表达的研究结果与此类似。姜波[6]采用双抗体夹心酶联免疫吸附法和聚合酶链反应分别进行受试多组人员血清IL-8表达的测定以及宫颈癌组高危型人瘤病毒（HR-HPV）感染情况的检测，实验结果表明IL-8在不同临床分期受试者中表达具有差异性，宫颈癌组、CIN组和对照组两两比较，差异有统计学意义。HPV感染的宫颈癌患者较未感染者IL-8表达水平高，两者之间呈正相关关系。MARIA BALASOIU等[7]检测68例年龄在55～70岁之间住院患者血清和肿瘤上清中IL-8的表达，结果显示大肠癌患者血清和肿瘤上清液中IL-8的表达显著增加，并且IL-8的表达随TNM临床分期的增高而增多。Ning等[8]实验发现晚期结肠癌患者血清IL-8表达水平较健康对照高10倍，IL-8高表达不仅与肿瘤临床分期相关联[9]，而且与化疗初不良反应、肠壁浸润及肝脏转移亦相关联[10]。除此之外，尹福根[11]发现IL-8的表达与原发性支气管肺癌患者SCT扫描的不同影像学表现存在一定关联，对于患者肺部感染情况、肿瘤侵袭转移的SCT检查具有间接提示作用。
3 IL-8与肿瘤易感性
易感性指在相同环境下，由遗传基础所主导的不同个体患病的风险。随着对肿瘤研究的不断深入，易感性的研究在肿瘤中占据越来越重要位置，并成为研究的一个重要课题。作为肿瘤微调节器，IL-8不仅表现为肿瘤中表达水平的变化，而且与肿瘤如胃癌、食管癌、肺癌、口腔癌等易感性相关联。2008年，张立玮[12]采用PCR-RFLP的检测方法探究IL-8 启动子区251（A/T）位点SNP与食管鳞状细胞癌（ESCC）的易感性。与健康对照比较，ESCC IL-8-251A/T等位基因以及基因型分布比较差异无统计学意义，但在上消化道肿瘤（UGIC）家族史阳性组别中，AA基因携带者ESCC的发病风险相对较高。同样以太行山南部为例，Liwei等[13]发现IL-8-251A/T基因型和等位基因的分布在胃癌组和健康对照组中分布明显不同，AA、AT、TT三种基因型频率分别为24.7%、50.3%、25%和18.5%、49.8%、31.7%。胃癌患者IL-8-251 A等位基因频率为49.8%，明显高于健康对照，推测IL-8-251 A等位基因可能是优势基因。然而，Wei等[14]却发现T等位基因转录活性更高，是A等位基因的2～5倍，可使胃癌的发病风险明显升高。Aledson[15]以巴西人群为例，采用病例对照研究的方法，对IL-8与胃癌易感性进行研究，结果发现，IL-8 -251 AT基因型与非贲门胃癌的关联性更强。除了胃癌，IL-8与口腔癌[16]、肺癌[17]、宫颈癌[18-20]、结直肠癌[21]、肝癌[22-23]、乳腺癌、卵巢癌等的发病风险亦相关。如：Rafrafi[17]报道IL-8-251 T等位基因与肺癌易感性、肿瘤大小、临床分期有关。李红霞[21]认为IL-8-251 AA基因型及A等位基因的存在可使结直肠癌的发生率增加。与陶慧娟、张莉等结果相似，李凤英等[20]研究显示在宫颈癌患者中IL-8-251 AT和TT基因型的比例显著高于健康对照，提示IL-8-251AT和TT基因型可能是宫颈癌的高危因素。陆小华等[22-23]实验得出，IL-8-251AT基因型携带者肝细胞癌（HCC）的发病风险是TT基因型的1.99倍。进行深入研究发现HCC原发灶T分期不同，IL-8-251基因型的分布亦显著不同，T1期TT基因型的分布频率相对较高，较晚病灶T2～T4期中AT基因型的分布较高。且HCC患者发生门静脉侵袭的概率在不同基因型中同样存在差异，AT基因型显著大于TT基因型。
上述研究结果虽存在差异，但均表明IL-8-251A/T单核苷酸多态性与肿瘤的易感性相关，为深入探究IL-8与肿瘤的关系做好铺垫，为肿瘤的治疗提供新的途径。
4 IL-8与肿瘤血管生长
1971年，Judah首次提出肿瘤生长的血管依赖性理论，即肿瘤的发展演进除与其自身细胞增殖有关外，更需要其周围血管提供丰富的营养支持。这一里程碑理论的提出为肿瘤的研究开拓了一个新的研究领域，通过阻断血管的生成，就有可能抑制肿瘤细胞生长，进而抑制肿瘤的侵袭、转移和复发。经过几十年的探索，发现多种细胞因子均与血管生成密切相关，如VEGF家族、表皮生成因子（EGF）、血管生成素家族、FGF家族、转化生长因子以及趋化因子家族等，其中趋化因子IL-8是近年来研究的热点。郭敏等[24]报道IL-8能以自分泌和旁分泌形式上调IL-8、胶原酶Ⅳ、VEGF、EGFR和下调E-钙黏蛋白在肿瘤细胞内的表达以及增加MMP-9的活性和侵袭力直接或间接调控肿瘤血管的生长。Petreaca等[25]认为IL-8自身还可以发挥VEGF的作用，反式激活VEGFR2进而促进血管生成。吴娜等[26]对人脑星形细胞肿瘤血管生成与IL-8之间的关系进行研究，结果发现IL-8不但与VEGF的表达呈正相关，而且与微血管密度（MVD）也呈正相关性。MVD即单位密度的微血管数量。肿瘤的病理分级越高，IL-8、VEGF的表达越强，MVD值越高。另有学者从基因转染的角度探讨IL-8在肿瘤血管生长中的作用，如：Inoue等[27]将IL-8正义cDNA转染到无致瘤性和低转移性膀胱癌细胞253J P后，IL-8和MMP-9 mRNA及蛋白表达水平明显升高，胶原酶活性增强，肿瘤组织微血管增生活跃。将反义cDNA转染到高致瘤性和高转移性膀胱癌细胞253J B-V后，肿瘤组织血管形成受到抑制，MVD下降。Ning等将含IL-8cDNA质粒载体转染的HCT116-E2、Caco2-Ⅲe细胞和空载体转染的HCT116、Caco2 细胞同时经皮注射到裸鼠体内建立移植瘤模型，经培养后发现，与对照组比较，转染有IL-8cDNA的移植瘤生长速度加快，血清中IL-8的表达水平增高，肿瘤标本的微血管密度值明显增加。此外，Li 等[28]认为IL-8还可通过抑制内皮细胞的自发性凋亡而调节肿瘤血管的生长，进一步证实IL-8与肿瘤血管生长的密切关系。
5 IL-8与肿瘤演进
肿瘤演进指肿瘤恶性程度逐步增高的过程，包括生长速度加快、浸润周围组织并发生远处转移。上皮间质转化（EMT）是癌细胞侵袭和转移的细胞学基础，而E-cadherin、β-catenin的变化是EMT的特征性标志，叶英楠[29]应用免疫组化的方法，对肝细胞肝癌患者石蜡组织切片标本中IL-8、β-catenin、E-cadherin、MMP-9等指标进行检测，结果显示，IL-8与β-catenin、MMP-9的表达呈正相关，与E-cadherin的表达呈负相关。IL-8高表达标本中β-catenin、 MMP-9的表达相应增加，E-cadherin的表达则出现降低。毕良宽等[30]同样证明IL-8经PKC /ERK信号通路的激活可上调N-cadherin和下调E-cadherin介导肿瘤细胞的上皮间质转换，发挥促肿瘤细胞侵袭转移作用。Yin等[31]采用Western Blot分析IL-8处理后卵巢癌SKOV3 和OVCAR3细胞 E-cadherin、β-catenin表达情况，与叶英楠等结果类似，IL-8能够下调E-钙黏蛋白表达，导致胞质内β-catenin与支架蛋白及E-cadherin形成的复合物减少，大量堆积的β-catenin进入核内与转录因子T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）结合，形成二聚体，激活下游靶基因CyclinD1、C-MYC等的转录，从而参与肿瘤细胞的增殖转移。Kuai等[32]采用基因转染和RNA干扰技术通过对IL-8与胃癌发生发展关系的研究发现IL-8正义 cDNA转染的胃癌细胞黏附、侵袭和转移能力明显比RNA干扰细胞强，细胞黏附分子ICAM-1、 VCAM-1、CD44的表达均较RNA干扰细胞高。研究报道ICAM-1、 VCAM-1、CD44等黏附分子能够增强肿瘤细胞与内皮细胞之间的黏附作用，使肿瘤细胞更容易穿透内皮，从而加快肿瘤转移的速度。另有牛秀珑等[33]发现IL-8的高表达能够促进Akt、ERK的磷酸化水平，而PI3K/Akt和Raf/MEK/ERK是关于细胞增殖和存活的信号通路。因而推测IL-8可能通过活化的Akt和ERK信号通路调控肿瘤细胞的发生发展。与梁砚菲等[34]结论相似，在多种肿瘤细胞系中，IL-8通过激活Erk-MAPK信号传导通路引起影响细胞增殖的多基因转录进而发挥促细胞增殖和存活的效应。张晓雷等[35]学者采用IL-8 特异性MEK1/2 抑制剂和PI3K 抑制剂处理卵巢癌细胞后，Cyclin B1和Cyclin D1的基因转录和蛋白表达相应降低，对细胞从G1期向S期转变的影响较大。Rac和Cdc42是Ras超家族成员之一，能通过多种信号分子发挥上调Cyclin D1作用。尹华[36]在肺癌NCI-H157细胞的实验中发现IL-8的作用浓度与Rac 和 Cdc42的表达水平呈正相关关系，间接说明IL-8可能通过影响细胞周期的重新分布来调控肿瘤细胞的增殖。同样以肺癌为研究对象，张钰[37]得出IL-8对细胞迁徙的作用与干涉线粒体分裂基因及内外膜融合基因的表达有密不可分的联系。另外，庞雪利[38]发现，IL-8可以上调Bcl-2及下调caspase-3的表达；雷艳[39]发现IL-8可以升高Bcl-2及抑制Bax的表达，进一步从抗凋亡的角度阐释其维持肿瘤细胞发展的可能机制。因此，下调IL-8的表达，抑制相关信号通路活化和细胞因子的表达是抑制肿瘤发生演进的重要途径之一。
6 IL-8与肿瘤耐药
随着化疗药物的广泛使用，肿瘤的耐药问题日益突出。最近的研究发现耐药的多种肿瘤（如肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等）中IL-8的表达水平均有不同程度升高。王越等[40]以四种上皮性卵巢癌细胞为实验对象，多途径研究IL-8与卵巢癌细胞的耐药性。结果发现，卵巢癌细胞的耐药性与IL-8对耐药相关基因（MDR1、MRP、LRP、GST-P、Topo-N）以及凋亡相关基因（Bc-l2、Bc-lxL、Mc-l1、XIAP）的调控有关，进行深入研究发现该调控作用具有剂量依赖性[41]。IL-8表达水平高的卵巢癌细胞，耐药相关基因以及凋亡相关基因的表达也相应增高，使化疗药物产生的凋亡信号成为无效信号，细胞凋亡减少，最终导致卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性降低。朱凯等[42]在T24细胞系中开展研究，实验发现干预IL-8后，细胞生长呈分散状，耐药基因ABCG2的表达下降，化疗药阿霉素和长春新碱的半抑制浓度亦明显下降。Shi等[43]成功建立了人乳腺癌MDR细胞株MCF-7/R，并采用细胞因子抗体阵列技术检测细胞因子的分布，研究结果显示，与MCF-7/S相比，MCF-7/R中IL-8表达水平明显增高，而且高表达的IL-8还可以降低MCF-7/S细胞对阿霉素的敏感性。利用IL-8特异性抗体拮抗IL-8表达，能部分逆转MCF-7 / R对紫杉醇和阿霉素的耐药性，用siRNA技术干扰IL-8的内源性表达，MCF-7/R对药物的敏感性明显增强。因而认为，IL-8的高表达可能有助于肿瘤细胞多药耐药。核因子 κB（NF-κB）是一种重要的凋亡抑制因子，Wilson等[44-45]报道其与肿瘤细胞的耐药性有关。同样，Ning等[46]在以结直肠癌为对象的研究中发现IL-8的高表达引起肿瘤细胞的化疗耐药也与NF-κB有关，但具体作用机制不详，有待进一步研究。此外，研究发现IL-8还可以通过降低caspase-3的活性来诱导肿瘤细胞的化疗耐药。综上所述，以IL-8为突破点进行化疗药物耐药性研究将会给肿瘤治疗带来新的希望。
7 结语
IL-8在恶性肿瘤中的高表达与肿瘤的发生发展关系密切，不仅影响肿瘤血管的生成，而且能促进肿瘤细胞的侵袭和转移到周围淋巴结以及转移到周围组织肝和肺等。通过血清、血浆、细胞上清液以及组织匀浆中IL-8的检测，可能为恶性肿瘤的早期诊断提供帮助。干扰或下调IL-8的表达，阻碍其功能的发挥，进而抑制肿瘤发展演进、延缓病程进展，以期为恶性肿瘤的靶向治疗提供新的思路。IL-8在肿瘤中的具体作用机制尚不十分清楚，且因地理环境、人口分布和人口比例的不同及饮食结构、遗传因素、医疗卫生水平的差异，IL-8 与肿瘤关系的研究有待进一步的深入。近年来，虽然人们的防癌意识有所提高，但消化道肿瘤，尤其胃癌仍是威胁人们健康最常见的消化道肿瘤之一。因此，本实验室打算首先对IL-8与胃癌关系进行研究，并逐步展开，旨在为肿瘤的研究和防治工作提供线索和依据，并相信随着医学科学技术的飞速发展和研究的不断深入，IL-8对肿瘤的作用机制会更加明朗，在肿瘤的防治中也会有更大的发挥空间。
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篇4
【关键词】 三氯化镨;血清;S 180 瘤株;白细胞介素-2
目前已证实植物性食品中含有一定浓度的稀土元素，伴随稀土微肥的广泛应用，稀土元素可以经消化道进入机体［1～2］ 。本实验用不同剂量的三氯化镨经灌胃连续给药1个月后，检测了荷瘤小鼠血清白细胞介素-2的变化，以便探讨稀土元素对机体免疫功能的影响。
1 材料和方法
1.1 材料 体重为（20±2）g健康雄性昆明系小鼠50只，购于吉林大学新民校区实验动物部;实验用三氯化镨由全国农用稀土研究中心提供，用生理盐水稀释;S180 瘤株由北京肿瘤研究所提供，ELISA试剂盒购于北京鼎国试剂公司，1640培养液购于Hy-clone，DG3022型酶联免疫检测仪（华东电子仪器厂），酶标板（Linbro，USA）。
1.2 分组及给药 将50只小鼠随机分为荷瘤对照组，荷瘤实验0.1、2.0、10.0、20.0mg.kg4个剂量组，每组10只。荷瘤实验组每日以灌胃方式给予4个不同剂量的三氯化镨;荷瘤对照组每日灌胃生理盐水。
1.3 模型制备 采用昆明系小鼠左前肢腋下接种S 180 瘤株，肿瘤接种7d后（肿瘤约11.5cm×1.5cm）开始实验。
1.4 标本处理 各组动物在实验结束后次日清晨空腹摘取眼球取血，制备血清，用ELISA方法检测白细胞介素-2的含量;脱臼处死动物，取瘤称重。
1.5 统计学方法 数据以均数标准差（ˉx±s）表示，组间比较用t检验。
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2 结果
三氯化镨灌胃1个月后，10.0、20.0mg.kg剂量组自给药10d后见肿瘤表面溃烂，小鼠状态极差;另两组肿瘤未见溃烂，小鼠状态良好。0.1、2.0mg.kg剂量组肿瘤重量均较对照组下降，血清白细胞介素-2含量较对照组明显升高;10.0、20.0mg.kg剂量组肿瘤重量较对照组无显著性差异，而血清白细胞介素-2含量均较对照组明显下降，即肿瘤重量随给药剂量的减少而下降，血清白细胞介素-2随给药剂量的减少而上升。提示0.1、2.0mg.kg三氯化镨可明显提高荷瘤小鼠血清白细胞介素-2的水平及抑制小鼠S 180 肿瘤的生长，见表1。
表1 三氯化镨对小鼠血清白细胞介素-2及肿瘤重量的影响（略）
注:与荷瘤对照组比较*P
3 讨论
随着人们对稀土元素研究的日益深入，人们发现稀土及其化合物对机体免疫系统有不同的刺激作用，尤其是对淋巴细胞的转化增殖有明显的作用［2］ 。
白细胞介素-2是人体T细胞被刺激诱生的细胞因子，是机体内重要的淋巴因子，它可支持体外培养的T细胞长期存活，可传达免疫效应，增强细胞免疫功能，调节机体免疫状态［3］ 。因此检测白细胞介素-2是了解机体细胞免疫的主要的指征。
本实验用不同剂量的三氯化镨灌胃1个月后，检测白细胞介素-2及称量肿瘤重量，观察其对机体免疫功能的影响，结果表明0.1、2.0mg.kg三氯化镨可使血清白细胞介素-2水平升高，而且抑制肿瘤的生长;10.0、20.0mg.kg三氯化镨可使血清白细胞介素-2水平下降对肿瘤的生长虽无统计学意义，但与对照组比较略有增加，与文献［4］ 报道相一致。
本实验结果提示低剂量三氯化镨具有增强肿瘤病人细胞免疫功能，具有免疫兴奋的作用，而大剂量三氯化镨对机体免疫功能有一定的损伤，其机理有待于进一步研究。
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篇5
【摘要】 目的 从真菌2572的代谢产物中分离白细胞介素6受体(IL-6R)拮抗剂。方法 利用多种色谱技术对活性部位进行分离纯化，并根据MS、NMR等光谱方法对化合物的结构进行了鉴定。结果 从真菌2572代谢产物活性部位中得到两个化合物2572A和2572B。结论 2572A已知为6-epi-5′-hydroxymycosporulone，有IL-6R拮抗活性，2572B为核黄素，活性较弱。
【关键词】 白细胞介素6受体拮抗剂； 6-epi-5′-hydroxymycosporulone； 核黄素； 结构研究
ABSTRACT Objective To isolate IL-6R antagonists from the cultured broth of the fungus 2572. Methods The compounds were separated by multi-chromatography and their chemical structures were elucidated by spectral analysis. Results Two known compounds， 2572A and 2572B were purified from the fermented extracts. Conclusions 2572A and 2572B were identified to be 6-epi-5′-hydroxymycosporulone and riboflavin， respectively. And 2572A shows IL-6Ra activity whereas 2572A has weak activity.
KEY WORDS Human interleukin 6 receptor antagonist; 6-epi-5′-hydroxymycosporulone; Riboflavin; Structure identification
白细胞介素6(IL-6)是一种功能广泛的细胞因子，它的生物学功能十分复杂，并在多种疾病如风湿性关节炎、Castleman′s病、多发性骨髓瘤等症中扮演重要角色［1］。IL-6通过形成IL-6/IL-6R/gp130六聚体复合物后，方可进行信号的传导，发挥其生物学活性，而白细胞介素6受体(IL-6R)是介导这个六聚体复合物形成的重要中介分子［2］。本实验选用以基因重组白细胞介素可溶性受体(sIL-6R)为靶位的IL-6R高通量筛选模型，从真菌2572的代谢产物中分离得到了两个化合物2572A和2572B，本文报道了这两个结构和IL-6R拮抗活性研究。
1 实验材料
1.1 菌株与培养基
2572菌种来自本所菌种筛选中心。
种子和发酵培养基：甘油1%，葡萄糖2%，蔗糖1%，黄豆饼粉0.2%，蛋白胨(F403)1%，聚乙二醇(6000)0.25%，KH2PO4 0.03%，NaNO3 0.3%，(NH4)2SO4 0.3%，pH6.0。
1.2 仪器与试剂
酶标比色计(Biorad)，X5型大孔吸附树脂(天津南开大学化工厂)，ODS/C18柱色谱介质(日本Shimadzu公司)，Sephadex LH-20(上海化学试剂厂)，Sephadex G-10(Solarbio)，质谱仪(AccuTof CSLCMS)，核磁共振仪(Bruker AM-400)，所有化学试剂均为市售分析纯试剂，高效液相色谱仪(Shimadzu LC-10Avp)，柱型号为Inertsil ODS-2(4.6mm×150mm)，HPLC检测条件：流动相为30%乙腈∶水，检测波长215nm，柱温25℃。
2 方法与结果
2.1 发酵
斜面(YM培养基)26℃培养7d，接种于100ml种子培养基中(500ml培养瓶)，26℃振荡(250r/min)培养48h，以2%转种至发酵培养基，26℃振荡培养96h，发酵液pH6.0。
2.2 提取分离与纯度鉴定
将12L发酵液过滤，滤液通过X5型大孔树脂，弃去流出液，分别用30%、50%和80%丙酮洗脱，测活性发现活性部位主要集中于30%丙酮洗脱液中；收集30%洗脱液并挥去丙酮，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯部分用少量甲醇溶解，上样于Sephadex LH-20柱，50%甲醇洗脱，HPLC检测，按峰收集，得白色粗品A；将粗品A以少量甲醇溶解，上样于ODS/C18反相柱，以40%甲醇∶水系统洗脱，得一白色纯品2572A，冻干后为50mg，HPLC检测2572A保留时间为11.72 min；将萃取后的水部分冷干上Sephadex G-10柱，水洗脱，收集后端黄色段成分，冷干后再上ODS/C18反相柱，10%甲醇∶水(0.05%TFA)系统洗脱，得黄色纯品2572B，冻干后8mg，HPLC检测其保留时间为6.95min。 转贴于
2.3 理化性质及结构鉴别
2572A为白色无定形粉末，易溶于甲醇。其ESI-MS(positive)示：m/z 225［M+H］+，247［M+Na］+，分子量为224。又由HRMS：m/z 225.0769［M+H］+(Calcd.225.0763)确定分子式为C11H12O5。
根据13C-NMR谱及DEPT谱(表1)可知，该化合物有4个季碳(δ197.2， 171.9， 158.6和59.9)， 5个表1
2572A的1H-NMR及13C-NMR数据 -： 碳谱及氢谱上均无显示。CH(δ150.8，124.7，71.7，67.8和32.8)，1个CH2(δ86.2)，1个CH3(δ14.9)。1H-NMR谱中有2个低场的CH(δ6.62和6.05)互相偶合，偶合常数10.2Hz，说明分子中存在一对顺势偶合的烯碳。根据HMQC确定了与H直接所连的各个C的化学位移(表2)。HMBC谱中可观察到下列相关信号：H-7与C-1，C-5，C-6；H-5与C-1，C-3，C-6；H-2与C-1，C-3，C-2′；H-与6C-2′以及H-6′与C-4′，C-5′；根据以上信号，可获得2572A的平面结构。通过NOE谱，照射H-2(δ4.32)时，H-6(δ3.35)和H-5′(δ5.32)出现信号增强，说明H-2，H-6和H-5′ 三个氢原子空间位置接近，确定了该化合物的相对构型。通过与文献［3］相对照确认该化合物为6-epi-5′-hydroxymycosporulone，其结构见图1。
2572B为黄色无定形粉末，ESI-MS(positive)显示该化合物准分子离子峰为377［M+H］+。13C-NMR和DEPT谱包括17个碳的信号，其中8个季碳(全都 表22572B的1H-NMR及13C-NMR数据位于低场)，5个CH，2个CH2，2个CH3。其中δ110～170有10个不饱和碳信号，说明可能存在芳香基团；δ40～80区域有5个碳信号，结合1H-NMR谱中δ3.0～5.0的含7个氢的多重峰信号，推测分子中可能含有一个糖基。经查阅化合物数据库(Spectral Database for Organic Compounds， SDB， aist.go.jp/RIODB/SDB S/cgi-bin/cliretc-frame top.cgi? lang=eng)和文献［4］，2572B的1H-NMR和13C-NMR数据与核黄素基本一致，因此确定其为同一个化合物，分子式为C17H20N4O6，结构见图2。本文还根据其HMQC和HMBC数据对其碳、氢信号进行了归属，结果见表2。
图2
2572B的结构图
2.4 白介素6受体(IL-6R)拮抗活性检测方法
重组人IL-6(溶于pH7.2，PBS缓冲液，1μg/ml)以每孔100μl加至96孔酶标板，4℃放置过夜；吸出后每孔加入250μl 3%小牛血清的PBS缓冲液(KH2PO4 0.024%，Na2HPO4 0.363%，KCl 0.02%，NaCl 0.8%，pH7.4)，4℃放置8h；再以PBS洗板5次；待测样品溶于含1% BSA的PBS溶液，每孔加入样品50μl和重组IL-6R(1∶1000)50μl，4℃放置过夜；以PBST(含0.1% Tween 20的PBS)洗涤5次；每孔加入小鼠抗人IL-6R抗体(R&D systems，1∶1000)100μl，4℃放置1h；以PBST洗板5次；每孔加入辣根过氧化物酶标记的马抗小鼠IgG抗体(1∶5000)100μl，4℃放置1h；以PBST再洗板5次后，每孔加入底物TMB(3，3′，5，5′-tetramethyl benzidine dihydrochloridide)及过氧化氢溶液各100μl，室温放置30～60min，每孔加入2mol/L盐酸100μl以终止显色，采用酶标比色计于450nm测定A值， 试验中设定空白对照(TMB)和样品对照(表3)，结果显示2572A活性较好，且随浓度降低其活性也降低；2572B的活性则较低。
3 讨论
6-epi-5′-hydroxymycosporulone(2572A)是1997年从真菌Microsphaeropsis sp. F-5050中分离出来的一种螺环类成分，它对人白血病细胞(HL-60)的细胞粘附功能(cell adhesion)有一定抑制作用，但对HL-60和黑素瘤细胞B16/BL6的细胞生长功能的抑制活性一般［3］。真菌2572是经过IL-6R拮抗剂筛选模型检测筛选出的活性菌株之一，2572A在真菌2572发酵液中含量较高，也表现出了较好的IL-6R拮抗活性。鉴于IL-6R在骨髓瘤细胞中的高丰度分布，因此还需要对该化合物是否有抑制骨髓瘤细胞作用做进一步的研究。核黄素(2572B)是机体中的必需微量成分，生物功能广泛［5］，但本研究未发现它在IL-6R拮抗方面有较好的活性。表3产物浓度与IL-6R活性关系(拮抗率，%)
参考文献
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篇6
【关键词】 破骨细胞
关键词: 降钙素基因相关肽;成骨细胞;破骨细胞;白细胞介素-1
摘 要:目的 了解白细胞介素-1β（IL-1β）在破骨细胞性骨吸收中的刺激作用，并评价降钙素基因相关肽（CGRP）的拮抗效果. 方法 将新生大鼠破骨细胞和成骨细胞混合培养，接种于预置象牙片的培养板中.24h后培养液中分别加入IL-1β和不同浓度的CGRP.继续培养48h，然后取出象牙片，超声处理后行甲苯胺蓝染色，光镜下观察骨吸收陷窝数目并计算其总面积. 结果 IL-1β明显增加象牙片上吸收陷窝的数目（37.2±8.2vs22.4±5.7）per slice（P
Keywords:calcitonin gene-related peptide;osteoblast;osteo-clast;interleukin-1
Abstract:AIM To investigate the effects of interleukin-1β（IL-1β）on bone resorption in vitro，and to evaluate the inhi-bitory effect of CGRP.METHODS The osteoclasts isolated from the long bones of newborn SD rats were co-cultured with osteoblasts on ivory slices placed in24-well plates.Twenty-four hours later，conditioned media containing CGRP and/or IL-1βwere added to the wells respectively，and the culturing continued for48h.After the cells were stripped off by ultrasonication，the ivory slices were stained in toludine blue.The number of resorption lacunae on each slice was counted under light microscope and the area was measured by computer imaging analysis system.RESULTS IL-1βstimu-lated significantly bone resorption as shown by increased numbers（37.2±8.2vs22.4±5.7per slice，P
0 引言
破骨细胞是骨吸收过程的效应细胞，其生成、活化及其在骨吸收中的作用受细胞因子和细胞间相互作用所调节.IL-1是一种骨吸收刺激因子，可在多种骨吸收性疾病中异常地增高，其作用的方式是由成骨细胞或骨髓基质细胞介导，而非直接作用于破骨细胞.我们采用体外成骨细胞和破骨细胞联合培养的方法来观察IL-1对破骨细胞性骨吸收的刺激作用以及降钙素基因相关肽（CGRP）的拮抗效果.
1 材料和方法
1.1 材料 大鼠降钙素基因相关肽α（rCGRPα，Sig-ma产品），大鼠白细胞介素-1β（rIL-1β，Sigma产品），出生24h内的SD大鼠（同济医科大学实验动物中心提供），MEM培养基及胎牛血清（Gibco公司），HEP-ES、青霉素、链霉素及甲苯胺蓝（均为Merck公司），抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色试剂盒（中国医学科学院血液病研究所产品）;无菌象牙片（6mm×6mm大小，30μm厚）、盖玻片.实验分组为对照组、IL-1刺激组（rIL-1β浓度为10μg・L-1 ）和治疗组（rCGRP的终浓度为10-9 ，10-8 ，10-7 ，10-6 mol・L-1 ，其中各组均含rIL-1β10μg・L-1 ）.
1.2 方法
1.2.1 破骨细胞的培养 取新生SD大鼠，拉颈处死，750mL・L-1 乙醇浸泡5min，分离其股骨、肱骨和胫骨，清除骨表面软组织和骨骺，骨干部分放入盛有MEM培养液（含150mL・L-1 胎牛血清、25mmol・L-1 HEPES缓冲液、100kU・L-1 青霉素、100kU・L-1 链霉素、pH7.0～7.1）的玻璃平皿中，用解剖刀纵剖后将骨质内表面轻轻刮入培养液，吸管反复冲打骨质碎片2min，静止30s后，收集上清，调整细胞浓度为1×109 ・L-1 ，再均匀接种于预置盖玻片和象牙片的6孔板中（此前已加MEM培养基预培养2h）.常规培养（37℃，50mL・L-1 CO2 、饱和湿度）30min后，用MEM培养液冲掉未贴壁细胞，更换培养液继续培养，8h后取出盖玻片，行破骨细胞形态学鉴定，48h后取象牙片行骨吸收陷窝的扫描电镜鉴定.破骨细胞的鉴定:①倒置显微镜观察:观察培养细胞的形态及运动情况;②破骨细胞TRAP染色:将含细胞盖玻片经10mL・L-1 戊二醛4℃固定10min，冲洗后置入TRAP孵育液，37℃孵育50min，蒸馏水冲洗，甘油明胶封片;③骨吸收陷窝扫描电镜（SEM）观察，将象牙片用0.25mol・L-1 NH4 OH超声处理15min，以除去象牙片上生长的细胞，然后用25mL・L-1 戊二醛固定2h，10mL・L-1 锇酸固定后，系列乙醇脱水，醋酸异戊酯置换乙醇，二氧化碳临界点干燥、镀金，日立S-520扫描电镜（15KV）观察象牙片上的陷窝.
1.2.2 成骨细胞的培养 采用2次胶原酶消化培养方法，将1d龄新生SD大鼠置入750mL・L-1 乙醇中浸泡消毒5min，无菌操作下完整取出颅盖骨，清理洗涤干净后，用1mL・L-1 Ⅰ型胶原酶（Sigma公司）分别于室温静置、37℃剪碎振荡消化30min和20min.收集第二次消化的细胞悬液，1000r・min-1 离心10min，弃上清，用少量含200mL・L-1 胎牛血清（FCS）的DMEM（Gibco公司）培养液（含青霉素和链霉素各100kU・L-1 ）将细胞吹打均匀，按1×108 ・L-1 接种于培养瓶中，常规条件培养，2～3d换液1次，至7～9d细胞汇合后消化传代.实验采用第二代成骨细胞，浓度为2×107 ・L-1 .
1.2.3 破骨细胞和成骨细胞混合培养及骨吸收陷窝 的观察 将上述方法分离之破骨细胞接种于24孔培养板中，每孔预先放置2块象牙片，30min后振荡象牙片，并用MEM冲洗掉未贴壁细胞，更换培养液，每孔加入MEM/FCS1.5mL和成骨细胞悬液0.5mL，共同培养24h.再次换液并分别加入rIL-1β和rCGRP，使终浓度达到IL-1刺激组和各治疗组所需的IL-1β和CGRP浓度.继续培养48h后取出各孔象牙片，用25mL・L-1 戊二醛固定10min，于0.25moL・L-1 NH4 OH溶液中超声清洗5min×3次，系列乙醇脱水，自然晾干.1g・L-1 甲苯胺蓝染液室温染色3～4min，蒸馏水清洗后光镜下观察，100倍下对整张象牙片作陷窝计数，结果以陷窝数/象牙片表示，并利用MPIAS-500多媒体图像分析系统测定每张象牙片骨吸收陷窝的面积（单位为μm2 ），每组6片.统计学处理:实验数据以x ±s表示，作t检验和直线相关分析.
2 结果
2.1 培养破骨细胞的鉴定 倒置显微镜下，作为破骨细胞来源的细胞悬液中含有破骨细胞和大量其他类型的细胞.经短暂培养后换液，除破骨细胞外其他大部分细胞均被冲洗掉.贴壁之破骨细胞含多个细胞核，培养2h后胞质伸展，形态清晰，呈油煎蛋形，长条形、漏斗形及不规则形等，细胞形态随培养时间延长而不断变化.TRAP为破骨细胞特异性标志酶，光学显微镜下TRAP染色显示破骨细胞胞质呈红色的阳性反应，核阴性（Fig1）.成骨细胞与破骨细胞混和培养24h后，取象牙片经甲苯胺蓝染色可见成骨细胞和破骨细胞共同生长，且两细胞间通过胞质突起而相互接触（Fig2）.骨吸收陷窝形成是破骨细胞的特异性功能标志，扫描电镜结果显示，骨吸收陷窝呈圆形、椭圆形或不规则形，陷窝边界清晰，底面粗糙不平，有纤维样基底（Fig3）.
2.2 骨吸收陷窝数目及吸收面积 取出成骨细胞与破骨细胞混和培养3d的象牙片经甲苯胺蓝染色后在光镜下观察，可见吸收陷窝呈蓝紫色圆形、椭圆形或腊肠形等各种形态，边界清楚，陷窝底纤维纹路隐约可辨（Fig4）.当培养液中加入IL-1β后（浓度为10μg・L-1 ），可以使象牙片上吸收陷窝的数目和面积较对照组明显增加（P
2 =-0.49，P
图1 －图4 略
表1 降钙素基因相关肽对IL-1β刺激骨吸收陷窝数目和面积的影响 略
3 讨论
破骨细胞来源于单核巨噬细胞系统的造血干细胞，并在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白细胞介素-3（IL-3）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的诱导下演变为成熟的破骨细胞，其典型特征为多核、富含TRAP、有丰富的降钙素受体以及在骨薄片上可形成骨吸收陷窝等［1，2］ .我们采用新生大鼠长骨机械分离方法，并通过活体观察、贴壁细胞TRAP特异性染色以及典型骨吸收陷窝的SEM观察，证实所培养的细胞具有明显的破骨细胞特征.成骨细胞在破骨细胞的诱导和活化过程中发挥重要作用［3］ .IL-1主要来源于单核细胞和巨噬细胞，具有较强的刺激骨吸收活性和抑制骨形成作用，在绝经后骨质疏松症的发生中起重要作用［4］ .IL-1在骨吸收中的作用机制尚不十分清楚，目前研究认为，IL-1首先作用于成骨细胞，刺激后者合成和分泌细胞因子以旁分泌调节方式或者通过细胞间连接、接触以直接传递信息的方式来促进破骨前体细胞的分化成熟和成熟破骨细胞的活化，从而发挥其促进骨吸收的作用［5，6］ .而IL-1对不伴成骨细胞存在的破骨细胞性骨吸收则缺乏明显的刺激作用［7］ .我们发现，10μg・L-1 IL-1β可以明显增加象牙片上骨吸收陷窝的数目和面积，因而证实IL-1β的刺激骨吸收作用.
降钙素（CT）是一种强有力的骨吸收抑制剂，而CGRP作为CT家族的成员之一，与CT在特异性受体结合上可有部分交叉作用，因此CGRP有可能直接作用于破骨细胞的CT受体，通过cAMP信号途径来抑制破骨细胞的活化和骨吸收功能，从而发挥出一定程度的CT样作用［8-10］ .此外，CGRP亦可能通过调控成骨细胞相关细胞因子的表达而间接影响破骨细胞的活性及其骨吸收功能.IL-1β和脂多糖可以刺激培养的成骨细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α），但加入CGRP则能明显抑制这种刺激作用［11］ .我们通过对骨吸收陷窝数目和面积的定量观察，证实CGRP可以拮抗IL-1β刺激的骨吸收作用，而且这种抑制效应呈剂量相关性.因而提示:CGRP可能通过两种方式来抑制破骨细胞性骨吸收，一方面直接作用于破骨细胞的CT受体并抑制其活化，另一方面调节成骨细胞相关因子的释放而间接影响破骨前体细胞的分化和成熟.
致 谢 上海市放射医学研究所王洪复教授、高建军博士在实验中提供帮助和指导.
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篇7
[关键词] 肺肿瘤/非小细胞肺癌；重组人白细胞介素11；转移；预后
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）11-0050-03
Effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）
PENG Na KANG Mafei HE Shaozhong LIU Xiuli
Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin 541001， China
[Abstract] Objective To investigate the effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods Total of 120 patients with NSCLC patients from June 2012 to June 2015 were retrospectively analyzed and the differences of rate of metastasis， time of metastasis， time to progression （TTP） and the overall survival （OS） between patients treated with and did not with rhIL-11 were compared. Results There were 60 patients who treated with rhIL-11（group A） and 60 patients did not treat with rhIL-11（group B）. The rate of metastasis 6 months after starting treatment were 80.0% and 63.3%， P=0.043， and the time of metastasis was （5.3±1.3） months and（5.8±1.2） months， P=0.026， and the time of progresson（TTP） was （4.1±0.8） months and （4.7±0.8） months， P=0.000，respectively in group A and group B. The overall survival （OS） was （9.7±0.5） months in group A and（9.9±0.3） months in group B， there was no statistic difference （P=0.053）. Conclusion The finding suggests that rhIL-11 may promote metastasis of NSCLC.
[Key words] Lung neoplasmas/NSCLC； rhIL-11； Metastasis； Prognosis
近年淼难芯肯允荆白细胞介素11（IL-11）过表达与肿瘤的发生、发展和转移相关，在许多恶性肿瘤中显著升高，考虑其为致肿瘤发生和转移的最重要细胞因子之一[1]。目前国内外对外源性IL-11是否促进肿瘤发展和转移的研究报道较少。本研究回顾性分析了60例化疗过程中使用重组人白细胞介素11（rhIL-11）升血小板治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤转移发生率、发生转移时间、肿瘤进展时间（TTP）和总生存期（OS），并与分期相同的60例未使用过rhIL-11的患者比较，从而探讨临床中使用rhIL-11影响患者预后的可能性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集本院2012年6月～2015年6月收治的经细胞学或组织学确诊的初治或复治的化疗过程中曾出现血小板减少并使用rhIL-11 治疗的NSCLC患者作为观察组（A组），同时，寻找病理、分期和化疗方案相同、年龄和体能状态评分（PS评分）及其他因素相近的未使用过rhIL-11治疗的患者作为对照组（B组）。每组60例[ⅢB期（T3-4N2M0）6例，ⅢB期（T1-4N3M0）30例，Ⅳa期（T1-4N2-3M1a）24例[2]，腺癌48例，鳞状细胞癌12例]。A、B两组共120例。记录所有患者的TTP（判断肿瘤进展的标准为RECIST1.1标准）和OS。如果有远处转移的患者，则记录出现远处转移的时间。纳入标准：（1）PS评分按ECOG标准为0～2分。（2）有可测量病灶。（3）预计生存期≥3个月。（4）血红蛋白≥95 g/L；白细胞≥4.0×109/L；血小板≥100×109/L。血清肌酐
1.2 治疗方法
按NCCN指南，A、B两组的肺腺癌治疗首选培美曲塞（德州德药有限公司，国药准字：H20080230，规格：200 mg/支）500 mg/m2，d1，联合卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，规格：100 mg/支）AUC 6，d1，q21d。肺鳞状细胞癌治疗首选吉西他滨（江苏豪森制药有限公司，国药准字H20030104，规格：200 mg/支）1000 mg/m2，d1、8，联合卡铂，AUC 6，d1，q21d。A组给予rhIL-11（齐鲁制药有限公司，国药准字S20053046，规格：1.5 mg/支）50 μg/kg体重，每日1次，至血小板计数≥100×109/L以上停药。B组不予rhIL-11治疗。
1.3 统计学方法
使用SPSS 19.0统计学软件完成统计分析，计量资料用（x±s）表示，两组比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P
2 结果
2.1 两组远处率、转移时间、TTP和OS比较
使用rhIL-11者（A组）与未使用rhIL-11者（B组）远处转移率分别为80.0%（48/60）和 63.3%（38/60），χ2=4.104，P=0.043，提示使用rhIL-11者的远处转移显著高于未使用者。使用rhIL-11者的远处转移时间显著早于未使用rhIL-11者，TTP显著早于未使用rhIL-11者。使用与未使用rhIL-11患者的OS无显著差异。见表1。
2.2 两组生存曲线比较
见图1。
3 讨论
IL-11由Paul于1990年发现，1991年在美国基因克隆成功并转入大肠杆菌中成功表达。IL-11是细胞因子IL-6家族中的成员之一，是骨髓基质细胞产生的一种多效性的细胞因子，主要生物学活性是参与造血调控，支持和控制定向造血干细胞的增殖和分化，可刺激造血细胞（巨核细胞、粒系细胞、红系细胞）的成熟分化，具有明显的促进造血作用，此外，IL-11参与骨、神经发生和其他组织的生长[3]。
然而，越来越多的研究显示，IL-11在肿瘤的发展和转移中起重要作用。IL-11刺激肿瘤细胞增殖、血管生成和远处转移[4-6]。IL-11通过激活STAT3信号通路促进癌转移[7，8]，转移机制可能与上皮间质转化（EMT）有关。许多与IL-11相关的信号通路激活，如HIF-1α诱导IL-11分泌增加，通过PI3K/Akt/GSK3β途径[9]、miRNA-206/TWF1/MKL1-SRF/IL-11信号途径[10]等，可增强EMT，促进转移。
有研究认为，IL-11受体蛋白水解作为启动和控制IL-11信号通路的开关[11]。抑制IL-11受体α可抑制STAT3的激活，从而抑制EMT[12]。故认为抑制IL-11信号途径可能是治疗肿瘤转移的方法[13]。总之，基础研究结果提示IL-11可能通过激活各种信号通路，促进EMT而使肿瘤转移。
临床研究显示，肾透明细胞癌组织中，IL-11高表达是独立的不良预后因素[14]。分期越晚，胃腺癌的IL-11表达越高，认为IL-11是胃癌侵袭和预后的指标[15]。乳腺癌骨转移的患者IL-11表达显著高于无骨转移者，IL-11高表达的骨转移患者的生存期显著短于IL-11低表达的骨转移患者[16]。IL-11高表达是独立的预后因素[14]。这些研究均从临床角度提示了IL-11促进肿瘤转移的可能性。
上述基础和临床研究均提示，IL-11可促进肿瘤转移，那么，临床中使用rhIL-11是否有促进肿瘤发展和转移的可能性呢？本研究结果提示，使用rhIL-11的NSCLC患者6个月内出现转移的机率显著高于未使用者，出现转移的时间明显提前，TTP显著短于未使用者，可能是rhIL-11促进肿瘤细胞侵袭和转移所致。OS没有差异，提示使用rhIL-11可能不影响患者的总生存时间，但也可能与进展后的每个患者的后续治疗不同而不能准确判断OS有关。总之，肺癌患者的TTP和OS影响因素很多，要得出较肯定的结论，还需要前瞻性的临床研究和多因素相关分析。
[参考文献]
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篇8
[关键词] 败血症 新生儿 血清白细胞介素-8 诊断价值
[中图分类号] R515.3[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-08-006-02
The Diagnos is Value of Plasma IL-8 in Newborns With Sepsis
[Abstract] Objective To value the diagnosis power of plasma interleukin 8(IL-8) in newborns with sepsis or bacteria infection or virus infection.Methods Umbilical cord bloodIL-8 were measured in 30 healthy term-infants. Forty-six high risk infectious infants had blood samples for plasma IL-8 , CRP, white cell counts, blood smear ,blood sputum culture and Chest X-ray.Results Fifteen newborns with sepsis, twenty-three non-sepsis bacteria infection infants, eight virus infectious newborns who had been measured plasma IL-8 level 89ng/L,76.5 ng/L,52.7 ng/L respectively. Cord blood IL-8 level is 11.3 ng/L. Plasma IL-8 level were no significant difference between early-onset and late-onset or term and preterm infants.There were significant different in IL-8 level between sepsis and non-bacteria infection group, or sepsis and normal control group. When these infants with above 55.5ng/L IL-8 level.It is the sensitive and special of diagnosis to sepsis about 80% and 75% according to ROC. But there was no significant difference in IL-8 between non-sepsis bacteria infection and virus infection.Conclusion Different gestations and onset-time can't effect newborns' plasma IL-8 level with sepsis.55.5ng/L was determined as the suitable threshold for plasma IL-8 by ROC-curve analysis.
[Keywords] Septicemia; Newborn; Serum interleukin-8; Diagnostic value
新生儿败血症仍为NICU新生儿病死率较高的疾病之一，由于临床症体和体征不典型，病情进展快，暴发性病例极易错失最佳抢救时期，遗误病情。近年来实验室生化指标为临床医生早期合理、有效实施救治提供了非常重要的客观依据。白细胞介素-8(IL-8)是典型的炎症细胞趋化因子之一，在正常情况下，血中IL-8含量很低，而不受胎龄及出生时间影响，在炎症病变时，可刺激单核细胞和内皮细胞大量分泌IL-8，1-3小时内血清水平迅速升高[1,2]。新生儿败血症时血清IL-8升高，有较好的灵敏度和持异性，但各实验室有不同的诊断参考阈值水平。现将我们研究结果报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象 2004年12月-2005年11月在本院产科分娩的健康新生儿30例。另有46例疑诊感染住院新生儿(新生儿败血症15例、细菌性肺炎23例、病毒感染8例)，15例败血症中早发性和晚发性败血症分别为9例和6例，早产儿与足月儿败血症分别为4例和11例。
1.2 方法
1.2.1 患儿样本于入院后24小时内采集,正常对照样本为分娩后24小时内采集。所有血液标本于采集后1h内离心取血清, -70℃冷冻保存, 3个月内一批检测完成。
1.2.2 IL-8试剂盒由德国Human公司生产,采用EL ISA6点定标定量方法。所有操作严格按试剂说明书进行[3]。
1.2.3 仪器 酶标仪为拓普XD2711型。
1.2.4 新生儿败血症诊断 根据中华儿科杂志2003年12月发表的新生儿败血症诊疗方案[4]。
1.2.5 细菌性肺炎诊断 临床症状体征，胸片异常及痰培养细菌生长。
1.3 统计方法
1.3.1 非正态分布的计量资料采用秩和检验。
1.3.2 SPSS13.0绘制ROC曲线。
2 结果
2.1 15例败血症患者结果 见下表。
2.2 各组新生儿IL-8结果 见下表。
经秩和检验，健康新生儿IL-8均极显著低于败血症组、细菌性肺炎组及病毒感染组(P＜0.01)。败血症组显著高于病毒感染组(P＜0.05),同细菌性肺炎组比较无显著差异(P>0.05)。细菌性肺炎组同病毒感染组比较无显著性差异(P>0.05)。早发败血症同晚发败血症、足月儿败血症与早产儿败血症血清IL-8比较无显著性差异(P>0.05)。
2.3 将新生儿败血症作为诊断标准与同病毒感染组作为对照组作ROC曲线
曲线下面积0.838（0.8-0.9）诊断效果较好，当IL-8为 55.5 ng/L时，诊断败血症灵敏度为80%，特异性为75%。
2.4 将新生儿败血症作为诊断金标准与健康新生儿血清IL-8作正常对照作ROCAQQ曲线
曲线下面积0.937(0.9-1.0)诊断效果最好，当IL-8为38.3ng/L时，诊断败血症灵敏度为93.3%，特异性为86.7%。
3 讨论 细菌感染显著影响新生儿发病与死亡。由于新生儿细菌感染临床症状非特异性，因此通过实验室检测来排除或确定细菌感染。各种实验室标志特:CRP、白细胞计数及分类、不成熟粒细胞/总粒细胞比值、TNF-α、IL-6、前降钙素等对决定是否开始或结束使用抗生素有一定的帮助[5]。白介-8是一种炎症前细胞因子，主要由单核巨噬细胞和内皮细胞产生，共作用与IL-6相似，测定血清IL-8对新生儿细菌感染是一些种有价值实验室指标。
3.1 新生儿败血症同细菌性肺炎比较血清IL-8水闰相似。我们资料结果说明新生儿确诊败血症、临床败血症及细菌性肺炎情况下，血清IL-8水平相同，炎症过程相似，同国内外报道相一致。
3.2 早发性败血症与晚发性败血症血清IL-8无差异，足月儿与早产儿败血症血清IL-8水平相似，这说明血清IL-8水平不受败血症发生早晚及与发病时胎龄影响。
3.3 我们的实验结果表明，利用血清IL-8水平不同鉴别败血症与病毒感染时，通过ROC典线证实，当IL-8为55.5ng/L时，诊断败血症灵敏度为80%，特异性为75%。同上海新华医院报道结果相似(55pg/ml)作为诊断试验水平[6]。但特异性与敏感度有所不同，两者分别为75%对71.4%、80%对71.4%。
3.4 我们实验结果表明足月健康新生儿肺血IL-8水平较低，如果作为正常对照可导致灵敏度高而特异性差。
综上所述，新生儿败血症或细菌感染时，血清IL-8水平显著上升，当IL-8为55.5ng/L时，诊断败血症灵敏度为80%，特异性为75%，但败血症发病早晚及发病时胎龄对IL-8没有明显影响。因此，IL-8可作为细菌感染时一项非常有应用价值的实验室指标。
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篇9
摘要 目的 观察胸腔内交替注射顺铂（PDD）、白细胞介素-2(IL-2)序贯全身应用NP方案治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的短期疗效。方法 将我院收治的恶性胸腔积液患者32例均行B超定位,将中心静脉导管一端置入胸腔内,另一端接一次性负压引流袋,缓慢引流,待胸水消失或很少量时,经导管每次向胸腔内交替注入顺铂(DDP)40～60mg、白细胞介素 2(IL 2)400～600万U，重复应用2～3次，序贯应用盖诺40mgd1、8天、顺铂(DDP)40～60mgd2、3、4天,全身化疗，观察局部用药后1月胸水变化及全身化疗后肺内肿块变化。结果胸水治疗有效率为90.6%，肺内肿块有效率为37.5%。结论 顺铂、白细胞介素-2交替胸腔注合NP方案化疗治疗肺癌合并恶性胸腔积液可以提高疗效并且对身体损伤较小。
关键词 顺铂; 白细胞介素-2；胸腔注入;恶性胸腔积液;肺癌；盖诺顺铂方案 非小细胞肺癌并恶性胸腔积液是肺癌治疗中的一大难题。胸腔积液能否得到控制直接影响到患者的整体疗效及生活质量,既往多采用单纯化学药物或单纯生物制剂治疗胸腔积液,疗效欠佳，且对肺内病灶控制不利,我们交替应用顺铂、白细胞介素-2胸腔内灌注序贯应用NP方案全身化疗治疗肺癌合并恶性胸腔积液，取得良好效果。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 我院2002年4月至2005年12月收治的非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者32例,其中男18例,女14例;年龄38～70岁,中位年龄62岁。32例均为初治患者，全部病例胸水化验找到癌细胞。其中肺腺癌30例,肺鳞癌1例，肺腺鳞癌1例。治疗前查肝肾功能正常，血常规符合化疗要求，B超检查胸水量＞800ml。karnofsky标准评分60～75分。
1.2 治疗方法 首先行B超定位,采用单腔或双腔中心静脉导管穿刺成功后,借助穿刺针及导丝,将导管置入胸膜腔内，另一端接一次性负压引流袋,在无菌、封闭的条件下,缓慢引流。引流速度不超过500ml/小时，第1次引流量不超过1000ml,以后可适量增加, 以少量多次为宜，根据患者耐受情况连续引流3～7日,尽量将胸水引流干净,经B超、胸透或胸片确定后向胸腔内交替注入顺铂(DDP)40～60mg(加生理盐水50ml)、白细胞介素 -2(IL-2)400～600万U(加生理盐水50ml), 同时应用地塞米松5mg胸腔内注入。用药间隔2～3天，每种药重复2 ～3次，然后封闭导管，每周复查B超观察胸水消失或增长情况，胸水不再增长后拔掉导管。胸腔用药结束后即静脉应用盖诺40 mg×2次,间隔时间1周，休息1～2周后，继以NP方案化疗，即盖诺40 mgd1、8天、顺铂(DDP)40～60mgd2、3、4天，化疗前常规用恩丹西酮8mg止吐,化疗时常规水化利尿治疗，应用盖诺时采用肘正中静脉或PICC管，同时应用地塞米松5mg化疗前入小壶，以减少静脉炎的产生。全身化疗3周期，休息1～2月复查B超、胸片及胸部CT，评价疗效。
1.3 胸水评定标准 根据胸片和B超等影像学诊断及世界卫生组织(WHO)的标准分为：完全缓解(CR):胸水消失并至少维持4周以上。部分缓解(PR):胸水减少50%以上,并维持4周。稳定(SD):胸水减少,无增加趋势。病变进展(PD):胸水无减少或有增加。总有效率判定:CR+PR。
1.4 肺内原发肿块评价标准 根据WHO抗肿瘤药物客观疗效标准(1981)评定疗效,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和进展(PD),毒性评价按WHO标准分为0～IV 度。
1.5 生活质量评定 按Karnofsky评分标准在治疗前、治疗后评定。治疗后卡氏评分较治疗前增加20分者为显著改善;增加10分者为改善;无增加者为稳定;减少10分者为下降。有效率为显著改善+改善。
2 结果
2.1 临床疗效 32例患者胸腔积液经治疗后均有不同程度好转,其中CR 15例,部分缓解14例,3例有好转,但不及PR,总有效率为90.6%,肺内肿块变化部分缓解12例,无变化18例,病灶增大2例,总有效率37.5%。见表1。
表1 临床疗效 n（%）
部位疗效例数CRPRNCPDCR+PR胸腔积液3215143090.6肺内肿块3201218237.52.2 karnofsky评分变化 32例中KPS均有不同程度变化,其中KPS评分提高20分者18例。KPS提高10分者8例, 有效率为81.25%。无变化者4例,KPS评分下降者2例。
2.3 毒副反应 白细胞介素-2胸腔内注射无不良反应,顺铂主要不良反应为恶心、呕吐、食欲不振，NP方案化疗主要不良反应为血液毒性，恶心呕吐，局部静脉炎，周围神经毒性。具体见表2 。
表2 毒副反应 n（%）
毒副反应毒副反应分度0ⅠⅡⅢⅣWBC下降111560065.6恶心呕吐913100071.9静脉炎27320015.6周围神经毒性19832040.63 讨论
肺癌合并胸水治疗难度大,预后较差，彻底排尽胸水是治疗恶性胸水的关键因素之一［1］,而排尽胸水后胸腔内注药是治疗恶性胸水的常用方法。近年来用药多为化疗药物及生物免疫调节剂等,多数学者认为其主要作用机理为胸腔内注射药物引起化学性胸膜炎,使胸膜粘连、闭锁［2］。顺铂(PDD)为一种周期非特异性药物,无需肝脏活化却直接杀死肺浆膜表面及积液内的癌细胞,具有化疗值高、毒性低的特点。顺铂又为浓度依赖性药物,腔内注射其药物浓度较全身用药高2～8倍,而半衰期延长9倍。腔内注射不仅可以直接杀伤癌细胞,而且还可以溶栓再通小血管和淋巴管,促进积液的吸收而提高疗效,有文献报道常规胸腔注入顺铂治疗恶性胸腔积液有效率为56.3%［3］。而白细胞介素-2(IL-2)是一种由激活的T细胞产生的淋巴因子，能诱导T淋巴细胞增殖反应，参与机体多种免疫反应，并具有抗瘤活性［4］。白细胞介素-2与顺铂联合应用能改变抗癌药的化学敏感性，有效控制恶性胸腔积液的渗出，促进淋巴液的回流，改善患者营养状况，有协同增效作用，顺铂有消化道反映，而白细胞介素-2无明显不良反应，交替应用可缓解顺铂不良反应，使患者耐受性更好。治疗时应用地塞米松胸腔注入减少胸膜粘连， 使药物充分分布胸膜，减少发热胸痛等副反应。
在临床先行局部治疗可提高生存质量、延长生存期、行胸腔置管引流胸液量彻底，容易控制、对胸腔刺激小、方便注药、注药时生理盐水量适当增加，有利于药物广泛与胸膜接触，在患者全身状况允许的情况下，应配合全身化疗或放疗。因胸腔局部给药产生高的胸腔内药物浓度,但很少影响全身,对于控制原发及其它转移病灶作用差。而静脉化疗弥补了局部给药的不足,达到了原发病灶和胸腔内转移病灶同时治疗的目的［5］。
盖诺是第三代长春碱类衍生物,其通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚,是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物。盖诺药代动力研究学特点,该药血浆清除率高,分布容积大,半衰期长,能广泛分布全身,其中以肝、肺组织较多,终末消除相半衰期延长,约为40h。由于其独特的抗肿瘤作用,美国FDA于1994年12月批准将盖诺与顺铂联合作为不可切除的晚期NSCLC的一线治疗方案［6］。
篇10
【关键词】 CHF；IL6；TNFα
【中国分类号】 R741.3【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511（2012）02-0123-01
慢性充血性心力衰竭指慢性亲切原发性心肌病变和心室因长期压力或容量负荷过重 使心肌收缩力减弱 不能实在维持心排血量 表现为呼吸比较困难 咳嗽 咳血 食欲不振 恶心 呕吐 水肿等 常见医圣病因是风湿性住院心脏病 高血压 缺血性诊断心脏病 心肌炎 主动脉瓣狭窄或关闭不全 室间隔缺损 肺原性笑容心脏病 肺动脉瓣狭窄等 本研究通过分析心力衰竭患者比索洛尔治疗前后血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平的变化,进一步探讨β受体阻滞剂在CHF治疗中的影响。
1.一般资料：
选择2009年4月-2011年6月间在我院住院治疗的慢性充血性心力衰竭（CHF）患者74例病历资料，男40例，女34例，年龄43-86岁。NYHA心功能II 级6例，心功能III 级25例，IV级43例。随机平均分为两组，常规治疗组比索洛尔组，两组患者的病情、病程等资料无显著差异，具有可比性。
2.检测方法
血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平检测：慢性充血性心力衰竭患者分别于入院时（要求未服或停服β受体阻滞剂3 d）、治疗后12周抽血留取标本。各组均于清晨空腹采取静脉血5 mL，注入含100 g/L EDTA 30 μL和抑肽酶40 μL的试管中，混匀，3 000 r/min离心10 min， 取上层血清，-70℃冰箱待测。 比索洛尔5 mg/片，受试患者在常规治疗（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂+利尿剂+地高辛）基础上加用比索洛尔1.25 mg/d,，2周后逐渐增量至2.5-5 mg，每次增加2.5 mg/d，根据每个患者的临床表现（如心率、 血压、 心衰症状与体征）和耐受情况, 用至其自身的最大剂量（靶剂量为10 mg），达到最大耐受量后维持治疗，观察12周。使用SPSS10.0统计软件，计数资料以x±s表示，并进行正态性检验，IL6、 TNFα与LVEF的关系采用直线相关分析。
3. 结果
治疗前心衰患者各组血清IL6、 TNFα的水平：CHF组的血清IL6、 TNFα的变化均显著高于对照组（P
常规治疗组及比索洛尔治疗组心衰患者治疗后较治疗前心率、平均动脉压、血清中IL6、TNFα水平均有明显下降，左室射血分数明显增加，心功能明显改善。比索洛尔组较常规治疗组IL6、 TNFα水平方面下降更明显，差异有统计学意义（P
4讨论
慢性充血性心力衰竭又称泵衰竭，通常是指心肌收缩功能明显减退，使心排血量降低，伴有左心室舒张末压增高，临床上引起肺淤血和周围循环灌注不足的表现，以及两者不同程度的合并存在。泵衰竭常见于急性心肌梗死，特别是患急性广泛性前、侧壁心肌梗死时，更易发生泵衰竭。在泵衰竭早期常伴血压升高，而血压升高、外周阻力增加会加重泵衰竭。因此，泵衰竭的病人若发现血压升高，特别是肺部出现湿音-急性肺水肿，应马上采取积极措施，尽快使血压降下来，即所谓打开后负荷，维持血液正常循环，保障组织器官灌注。充血性心力衰竭在有适量静脉血回流的情况下，由于心脏收缩和(或)舒张功能障碍，心排血量不足以维持组织代谢需要的一种病理状态临床上以心排血量不足，组织的血液灌注减少以及肺循环或体循环静脉系统淤血为特征它是一种临床综合征。从血流动力学而言，由于心肌舒缩功能障碍，使心脏压力高于正常(左室舒张末期压或称左室充盈压>18mmHg；右室舒张末期压或称右室充盈压>10mmHg)即为心力衰竭，亦称心功能不全。充血性心力衰竭和心功能不全的概念基本上是一致的，但后者的含义更为广泛，包括已有心排血量减少但尚未出现临床症状的这一阶段。
本研究结果显示心力衰竭时血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平血清中表达均显著增加，血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平与NYHA分级一致，表明血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α可作为心力衰竭严重程度的评定指标。本研究还发现血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平水平与LVEF呈负相关，提示心力衰竭时血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平共同作用，促进慢性充血性心力衰竭的进展。研究显示常规治疗组及比索洛尔组治疗后心率、平均动脉压、血清IL6、TNFα水平较治疗前均有明显下降，左室射血分数明显增加，心功能明显改善；其水平随心衰加重而升高，随着病情的好转而逐渐降低，提示血清IL6和TNFα水平变化可用于指导心衰患者的治疗。
近年来已证实β受体阻滞剂已同ACEI类药物一样, 成为治疗慢性心力衰竭的基石之一。众多研究表明［1］，在长期治疗慢性心衰中，β受体阻滞剂能够通过降低交感神经活性、减少心室重构等多环节来阻止心衰症状进一步恶化，持续稳定地改善心功能，无论是在逆转心室重构或降低死亡的危险性方面β1受体阻滞剂均有可靠疗效。比索洛尔作为第2代β受体阻滞剂，具有高度选择性的β1受体阻滞作用，一方面通过阻滞儿茶酚胺与心肌细胞膜上的β受体的结合，对抗后者对心脏的毒性作用，同时还可以间接抑制血管紧张素肾素系统，进一步起到保护心脏的作用。比索洛尔具有较强的上调β受体、抗氧化、抗缺氧作用，能减少细胞调亡，抑制血管平滑肌增殖和细胞因子，改善左室射血分数，降低左室重量，逆转左室重构的作用。王晓莉等［2］研究显示比索洛尔较美托洛尔在纠正患者血管舒张因子及收缩因子的失衡状态，改善内皮功能方面，及有效逆转左室肥厚方面效果更为明显。张任权等［1］也证实比索洛尔在慢性心力衰竭患者的治疗中有理想的效果。本组研究显示，慢性充血性心力衰竭患者的常规治疗组和比索洛尔组治疗后临床症状和心功能均有显著改善, 但比索洛尔组的IL6、TNFα水平较常规治疗组下降明显，LVEF明显提高，均有统计学意义（P
参考文献