抗肿瘤药范文
时间：2023-03-25 20:18:11
导语：如何才能写好一篇抗肿瘤药，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。
篇1
1 资料与方法
本资料取自肿瘤医院2000～2001年药库微机管理系统出库消耗的抗肿瘤药的数量及批发金额，并参考了部分手工帐用药出库数据。为了明确体现各类抗肿瘤药的用药情况及发展前景，采用了金额排序的方法进行比较分析。
2 结果
2.1 2000～2001年抗肿瘤药类别、金额排序及增长率
2.1 2001年药物类别及金额 辅助药34种，占金额59.03%；其他抗肿瘤药36种，占17.23%；抗生素12种，占5.85%；烷化剂12种，占4.11%；植物药16种，11.54%；
2.2 2000年药物类别及金额 辅助药34种，占金额55%；其他抗肿瘤药28种，占19.35%；抗生素14种，占7.96%；烷化剂12种，占6.21%；植物药16种，8.40%。
3 分析与讨论
3.1 抗肿瘤药与药品总消耗情况 我院作为肿瘤专科医院，抗肿瘤药占有较大比重，现全院有病床1000余张。2000年，2001年抗肿瘤药消耗金额分别为这两年药品消耗总金额的70.09%。
3.2 抗肿瘤药物的开发前景 2000～2001年抗肿瘤辅助用药的金额均居首位，分别占肿瘤用药消耗总金额的55%、59.03%，是抗肿瘤治疗药消耗金额的1.2、1.4倍。由于辅助用药可减少放、化疗的毒副作用，增加患者的耐受性，提高患者的生存质量、促进临床化疗方案的顺利进行，越来越受到广大医务工作者和患者的青睐，具有良好发展前景。但由于抗肿瘤辅助用药的新品种增加过快，且价位较高，造成了抗肿瘤辅助用药消耗金额的持续增长。
抗肿瘤植物药增长迅速。2001年比2000年增长了72.61%，2000年前10位抗肿瘤治疗药中植物药只占1种，2001年上升为3种。已有几种植物来源的抗肿瘤药物在临床上推广应用，但继续从植物中开发亲的抗癌药将极具潜力。
植物用药发展的前景是非常可观的。2001年前10位抗肿瘤辅助药中，植物用药跃居榜首，3种植物用药的消耗金额占前10位辅助用药总金额的1/3以上。与传统的中草药相比植物用药具有有效成分含量高、分剂量准确、便于携带服用等优点。近年来临床上已逐渐推出了几种抗肿瘤植物用药，对肿瘤具有一定缓解作用，能抑制瘤体生长，提高人体免疫力，且毒副作用较轻，受到医药工作者及患者的普遍关注。但这些新药较原来的老药价位普遍偏高，且价格提升幅度较大，给患者带来了一定的经济负担。
3.3 抗肿瘤资金消耗集中于少数新、特药品 2000～2001年前10位抗肿瘤药消耗金额分别占抗肿瘤药消耗总金额的31.11%。合资厂药品所占市场的份额增长明显，提高了临床抗肿瘤用药层次，与进口药相比具有明显价格优势，已有逐步取代进口抗肿瘤药的趋势。
3.4 临床用药还存一些不合理现象 大量资金集中于少数品种。造成这种状况的原因是多方面的：①生产销售方面的不适当宣传，甚至夸大疗效，使医师和肿瘤患者存在盲目崇尚心理。②现行的药品促销政策很不规范，有待医药行政部门不断完善。疗效是决定药品用量的重要指标，但临床用药中有促销方式对用量的影响更大，一些疗效一般配以精致包装的药品，在强有力的促销方式刺激下往往成了医院的畅销品种。③医药不分，以药养医的状况影响着临床医师的处方行为。④新药的价格制订体系存在着一定弊端，致使一些新上市的药品价格普遍偏高。大量厂家纷纷抢占市场，势必造成一些不合理竞争，产、销、用三个环节对经济效益存在着共同的追求目标，其过猛的增势是市场刺激的必然结果。
3.5 基本医疗保险用药目录对我院抗肿瘤药使用影响重大
我院共使用抗肿瘤药品种达100多个，金额排序前十位的药物除欧必停、卡培他滨外，其余皆为医保用药。自执行省医保药品目录以来，目录中新增加的品种如紫杉醇、奥沙利铂和拓扑替康则进入金额排序前十位的药物，而原在市医保药品目录中的氟铁龙未进入省医保药品目录，则用量大减。可见，医保用药目录很大程度影响临床对抗肿瘤药的使用。
篇2
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2009)09-0413-03
世界卫生组织预测，在未来几十年中，癌症死亡人数将显著增加，至2015年估计为900万例，2030年将增至1140万例。全球抗肿瘤药市场是继心血管药和中枢神经系统药后的第三大医药市场，目前正迅速发展。据预测，至2010年，肿瘤药物的销售额将增至500多亿美元，增长率为11％以上。近年新上市的抗肿瘤药新分子实体有依维莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。
肿瘤疫苗利用患者自身的肿瘤细胞、肿瘤特异性抗原及其它免疫调节细胞治疗和预防肿瘤，开辟了一条安全、有效治疗肿瘤的现代途径，部分产品已上市，另有10余个产品已进入Ⅲ期临床研究，可望不久陆续上市。预测肿瘤疫苗市场规模至2012年将达80亿美元。
研发抗肿瘤释药系统是一种挑战，其发展趋势不再是简单地将药物制成不同给药途径的新制剂，而是病灶靶位给药。此种新途径不仅是常规化疗和放疗的补充，而且还能防止损伤正常组织和产生耐药性。一些用于肿瘤释药的新型方法采用微粒作为抗肿瘤药的载体，注入血液循环后以外加磁场引导药物靶位给药。聚乙二醇化药物注射剂可克服抗癌释药的障碍，其它载体还有脂质体、微球和单抗等，新近腺病毒载体定位码基因(sitimageneceradenovec)已获准上市。释药的战略是根据肿瘤的类型和患病部位的不同进行靶位给药：卡莫司汀生物降解植入剂已用于治疗脑部恶性肿瘤；栓塞微球能阻塞对肿瘤、类纤维瘤和动、静脉变形的血供，最终杀灭肿瘤。
肿瘤释药系统市场的成长与抗癌药市场发展息息相关。据预测，至2010年全球抗肿瘤释药系统销售额将增至184亿美元，2015年增至380亿美元。新释药系统腺病毒载体定位码基因和肾癌疫苗维特斯朋(vitespen)引人注目。
1 口服制剂
1.1 依维莫司片
诺华公司产品(商品名：Afinitor)，用于治疗晚期肾癌。剂量规格：依维莫司5和10mg／片。依维莫司属干扰细胞通讯、防止肿瘤细胞生长的激酶类药物。此药用于治疗已试用过诸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制剂的晚期肾癌。
舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制剂，而依维莫司则专一阻滞哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR，一种丝氨酸一苏氨酸激酶，P13K／AKT的下游产物)，干扰癌细胞的生长、分化和代谢。mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司结合细胞内蛋白质FKBP-12，形成抑制络合物，从而抑制roTOR激酶活性。依维莫司降低mTOR的下游效应物s6核糖体蛋白激酶和真核延伸因子4E结合蛋白的活性。此外，依维莫司抑制低氧诱导因子的表达和降低血管内皮生长因子的表达。体内、外研究均显示，依维莫司可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。
1.2 替莫唑胺胶囊
先灵葆雅公司产品，欧盟批准(商品名：Temodal)。剂量规格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在欧盟获准先与放疗联合治疗、而后单一治疗新诊断的多形性成胶质细胞瘤和常规药物治疗后复发或加重的多形性成胶质细胞瘤。
2 注射剂
2.1 米伐木肽脂质体注射荆
IDM制药公司产品(商品名：Mepact)，用于治疗非转移性、可切除的骨肉瘤(少见但是主要造成儿童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年来首个获准上市用于改善骨肉瘤患者长期存活的新药。患者术前化疗，随后手术切除骨瘤，而后再化疗。在患者接受术后化疗的同时，静脉注射给予本品进行免疫治疗(一周2次共3个月，随后一周1次共6个月)。化疗摧毁肿瘤，而米伐木肽可彻底清除残留肿瘤。
米伐木肽通过刺激巨噬细胞等某些白细胞来杀灭肿瘤细胞。该药制成球形脂质体，囊泡内是胞壁酰三肽(MTP)。此脂质触发巨噬细胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬细胞去寻找肿瘤并杀灭之。
米伐木肽注射剂获准上市是基于Ⅲ期临床研究结果。国立癌症研究所建立协作组，由儿童肿瘤组(COG)进行研究，在册患者数约800例。研究评价了米伐木肽与3-4种辅助化疗药(顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤、有或无异环磷酰胺)联合用药的结果。研究显示，米伐木肽与化学药物联合使用可使死亡率降低约30％，78％经治疗的患者存活长达6年以上。
2.2 二盐酸组胺注射剂
EpiCept公司产品(商品名：Ceplene)，用于防护淋巴细胞免受残留的白血病细胞破坏和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解后的复发。研究表明，Ceplene可减少由吞噬细胞产生的氧基、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK细胞和T细胞。本品应与小剂量白介素-2联合用药。Ceplene已获准在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。
二盐酸组胺注射剂获准上市是基于其与白介素2联合用药对320例患者进行的Ⅲ期临床研究结果：接受Ce-plene／白介素-2联合用药治疗组中有50％多的患者长期无白血病，且患者对Ceplene的耐受性好。
2.3 地加瑞克注射剂
Ferring制药公司产品(商品名：Firmagon)，用于治疗晚期前列腺癌。剂量规格：地加瑞克80和120mg／瓶。
地加瑞克系促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，能可逆性地抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放，继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以往激素疗法治疗前列腺癌时初期会造成睾酮浓度激增，由此可能暂时促进肿瘤生长而不是抑制它，但地加瑞克无此现象。
Ⅲ期临床研究显示，地加瑞克降低睾酮浓度的效果至少与亮丙瑞林储库型注射剂(商品品：LupronDepot)相当，而且降低睾酮浓度显著更快：在治疗的第3天，地加瑞克用药组96％达到去生殖腺的睾酮浓度，而亮丙瑞林组为0；第14天，地加瑞克组99％达到去生殖腺的睾酮浓度，而亮丙瑞林组为18％。地加瑞克治疗1年中也可始终抑制前列腺特异抗原。
2.4 依扎匹隆(ixabepilone)注射剂
百时美施贵宝公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，单一用药治疗对蒽环类、紫杉醇类和卡培他滨等药物抗药性的转移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆还可与卡培他滨联合用药治疗对蒽环类、紫杉醇类药物或对紫杉醇类药物有抗药性且对蒽环类药物治疗有禁忌的转移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆属埃博霉素类微管抑制剂。剂量规格：依扎匹隆15和45mg／瓶。
美国FDA批准本品上市是基于依扎匹隆两项对878例
患者进行的多中心、多国临床研究结果。随机Ⅲ期临床研究评价了依扎匹隆和卡培他滨联合用药与单一卡培他滨治疗的效果。主要评价终点表明，依扎匹隆／卡培他滨联合用药能较单一卡培他滨治疗显著延长病情不加重的患者存活期(分别为平均5.7个月和4.1个月，危险比=0.69)。
3 基因载体制剂
3.1 腺病毒载体定位码基因注射剂
Ark治疗公司产品(商品名：Cerepro)，治疗可行手术的恶性神经胶质瘤。
本品是腺病毒载体基因药品，手术切除实体瘤块后多次注射人患者健康脑组织，随后几日静脉给予更昔洛韦。切除肿瘤部位周围的健康脑组织表达胸苷激酶，将更昔洛韦转化成专一杀灭分裂细胞的物质。脑内肿瘤周围的健康神经元是不分裂的，故对此物质不敏感。因而，Cerepro对健康脑细胞无害却有助于防止新的肿瘤细胞生长。
Cerepro完成了两项安全性和有效性临床研究，其中一项被认为是关键的研究。这些研究显示其疗效显著，患者平均存活时间＞7个月，几乎是常规治疗即切除肿瘤、然后进行放疗和(或)化疗的2倍。
Cerepro由包人病毒“壳(载体)”的基因组成。载体将其所载的作用基因部分输至靶细胞内(此过程称为转移)，采用此新基因材料作为生产治疗性蛋白质的蓝本。Cere-pro采用已充分确立的腺病毒载体(Ad5)技术导入基因，造成细胞表达胸苷激酶(TK)。常规手术切除实体瘤块后，通过手术切除实体瘤留下的腔壁将Cerepro注射入周围健康脑组织。随后，腔壁内的健康细胞表达TK。手术5d后，给予患者更昔洛韦作为Cerepro治疗方案的组成部分。无论是胸苷激酶还是更昔洛韦均无活性，但它们在一起相互作用产生的物质可摧毁要分裂的细胞。细胞分裂是癌症的重要特征，而正常脑细胞不分裂，Cerepro治疗可靶向摧毁新形成的肿瘤细胞。
Cerepro通过促进健康细胞产生肿瘤摧毁物质发挥作用，这与以往其它基因治疗肿瘤途径不同，后者是将基因直接靶向癌症细胞而后摧毁之。以往其它治疗途径有局限性。例如，为了完全杀灭肿瘤细胞就必须要有足够大量的基因，然而以目前的病毒载体100％转移是难以达到的。Ark治疗公司创新地采用健康细胞持续产生癌细胞杀灭物质，故不需高浓度转移基因。
3.2 肿瘤靶向给药载基因纳米粒注射剂
Epeius生物技术公司的抗癌基因纳米粒注射剂(商品名：Rexin-G)，静脉输注可安全、有效地进行肿瘤靶向给药以治疗各种癌症，对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有很好疗效。Rexin-G是全球范围内首个获准上市的载基因纳米粒药品，是对人体实际有效的靶向基因释药系统。
每一Rexin-G纳米粒仅100nm大小。尽管其外形小，但内部结构十分复杂。由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的专门杀灭肿瘤的基因，选择性杀死癌细胞并阻断其相关的血供而不损伤正常细胞和健康组织。
以纳米粒释放杀灭肿瘤的基因是“趋病理”的，即它特异地靶向疾病组织。趋病理靶向让Rexin-G能寻找出并摧毁不管在人体任何部位的肿瘤，减少肿瘤对人体的危害，延长患者存活期并改善生活质量。
4 肿瘤疫苗维特斯朋
美国Antigenics公司在俄罗斯获准上市的新型产品(商品名：Oncophage)，用于治疗复发危险在中间程度的肾癌患者。
本品是在全球批准的第一个个体化肾癌疫苗。目前，对非转移性肾癌的常规治疗方法是切除患肾，随后观察。手术后这些患者常需预防或延缓癌症的复发。肾癌疫苗维特斯朋的获准上市意味着在肾癌的早期阶段就可使用本品治疗。
本品获准上市是基于大型、随机、肾癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究结果。该研究有604例已切除肾癌的患者(包括俄罗斯8地172例，结果显示在接受Oncophage治疗的复发中间危险(Ⅰ／Ⅱ高危阶段，ⅢT1／2低危阶段)患者中，45％以上在临床上显著改善了无复发存活率(p＜0.01；风险比=0.55)。虽然改善者尚未达到半数，但其中25％无复发存活期延长约1.7年。
篇3
【摘要】 目的 了解氯法拉滨(简称CLO)对骨髓红细胞和雄性小鼠生殖细胞有无致突变和致畸作用，以及对外周血红细胞有无溶解作用。方法 采用微核试验检测CLO对骨髓RBC的致突变性，采用畸变试验检测CLO对小鼠生殖细胞的致畸作用，采用人红细胞检测CLO的溶血性。结果 经微核试验，CLO测试组与阳性对照组两组间差异无显著性(P>0.01)，与阴性对照组间差异有显著性(P0.05)，而与阴性对照组之间差异有显著性(P
【关键词】 氯法拉滨;微核试验;畸变试验;溶血性;致畸;致突变
多数抗白血病药物的药理作用是以抑制肿瘤细胞DNA合成以及抑制某些聚合酶的作用从而阻止肿瘤细胞增殖为特征。所以，世界卫生组织(WHO)曾宣布：从DNA入手才是治疗肿瘤的关键。氯法拉滨(简称CLO)即是如此，作为一种核苷酸还原酶抑制剂，可以使肿瘤细胞DNA合成终止达到杀伤肿瘤细胞的作用[1]，那么对正常机体的生殖细胞、骨髓红细胞及外周血红细胞的影响是怎样的呢?我们即对此进行了研究。本研究是以小白鼠和体外人红细胞为实验对象来了解CLO对它们的反应性。应用统计学方法，为评价CLO对生殖细胞畸变，对骨髓红细胞致突变作用的影响规律，以及对人红细胞的作用机制提供科学依据。
1 实验材料
1.1 药品与试剂 CLO制剂：某兄弟院校赠予。阳性对照物：环磷酰胺，山西普德药业有限公司，批号20070302。阴性对照物：生理盐水。Giemsa染液。pH6.8磷酸盐缓冲液。
1.2 实验仪器 医用离心机：TL80-1型，中国姜堰市天力医疗器械有限公司。 恒温水浴箱：TL-420D型，天力医疗器械有限公司。显微镜：日本OLYMPAS株式会社出品，型号CX200。
1.3 动物 8～12周龄昆明种小白鼠100只，雄性75只，雌性25只，由山东大学医学院新药评价中心提供，实验动物生产许可证号为：SCXK鲁20030004。
2 实验方法
2.1 微核试验[2～4]
2.1.1 CLO试验组 选用昆明种成年小鼠30只，雌雄各半，运达本室后称重标记，体重23～27g。饲养1周，以观察其健康状况使其适应本室环境，适当控制饮食，1周内使体重变化在4g左右。将CLO配成1mg/ml的浓度。给药：小鼠按200mg/kg灌胃给药，连续1周。骨髓涂片：第八天颈椎脱臼致死小鼠，解剖剪取胸骨;载玻片上滴加小牛血清，用止血钳挤压胸骨骨髓液点加于血清中。混匀，推片，自然干燥后滴加甲醇覆盖涂膜固定。染色：Giemsa染色，将固定好的涂片滴加Giemsa应用液，根据室温染色维持10～15min后，加2倍pH6.8磷酸盐缓冲液，继续染3～5min，用PBS冲洗，晾干。观察计数：用双盲法阅片，高倍镜下观察计数嗜多染红细胞的微核发生率，每只动物计数1000个细胞。
2.1.2 阳性对照 小鼠10只，雌雄各半，饲养方法、条件同上。取针剂环磷酰胺200mg，加生理盐水8ml，再作1：10稀释，使之成为2.5mg/ml的浓度。每只小鼠按40mg/(kg·d)做腹腔注射，连续2天，间隔24h，末次注射后6h处死，取骨髓细胞方法、染色方法、观察计数同CLO试验组，计数阳性对照组的微核率。
2.1.3 阴性对照 取小鼠10只，雌雄各半，称重后以0.4ml/(25g·d)的剂量以生理盐水灌胃连续7天，计数微核率方法同上。
2.2 畸变试验 此项试验选用健康雄性小鼠，体重23～27g。
2.2.1 CLO试验组 选用健康雄性昆明种小鼠30只，以CLO 20mg/kg灌胃给药7天后，处死小鼠、摘除附睾，用生理盐水将血液漂洗干净，置小烧杯中，用剪刀将附睾纵向剪开，加生理盐水1～1.5ml，用滴管反复适度吹打，使均匀散在液体中，静置1min。取上层悬液1滴，加在干净的载玻片上，盖上盖片，立即用高倍镜观察，检查的头部、体部和尾部的形态变化。以形态良好，游动活泼的为正常。以无头、小头、胖头、双头、双尾、无尾及无定形为畸形[3，5]，计数1000个的畸变率。
2.2.2 阳性对照试验 取雄性小鼠10只，腹腔注射环磷酰胺40mg/kg[5]，相当于体积剂量为0.4ml/(25g·d)，连续5天，取方法、计数畸变率法同试验组。
2.2.3 阴性对照 取雄性小鼠10只，以0.4ml/(25g·d)的剂量做腹腔注射生理盐水，连续7天，用药时间、取方法、计数畸变率同试验组。
2.3 溶血性试验 CLO测试物溶液以1mg/ml为原液进行稀释。
2.3.1 试管设定 分设阳性对照、阴性对照试管各1支，测试管1～5号，共7支。
2.3.2 红细胞悬液的制备 无菌抽取健康志愿者O型血5ml，置50ml无菌锥形瓶中用玻璃珠摇晃去除纤维蛋白，然后分取1/2移入2支10ml刻度离心管中，各加入生理盐水5ml，混匀，离心1500rpm 10min，弃上清，洗2次。将所得红细胞用生理盐水稀释成2%，备用[6]。
2.3.3 加样 取试管7支，编号。按表1所示，分别加入各溶液。表1 溶血性试验加样表 (ml)
第6管不加CLO溶液，只加红细胞溶液及生理盐水作为阴性对照;第7管不加CLO溶液和生理盐水，只加红细胞溶液和蒸馏水作阳性对照。1～5管为测试管，加入不同体积的CLO溶液和不同体积的生理盐水，使其成为递减的终浓度。将各管置于试管架上轻轻摇匀，置37℃中进行恒温水浴4h，分不同时段观察各管的溶血和凝集现象，必要时用显微镜观察红细胞是否完整。显微镜观察方法：将试管轻轻摇匀，取溶液20μl，滴于载玻片上，盖上盖片，高倍镜观察细胞的有无及完整性。
3 实验结果
3.1 微核试验 小鼠骨髓片经Giemsa染色后进行阅片，选择细胞完整、分布均匀，着色适度的区域，用高倍镜观察[1]。镜下：嗜多染红细胞呈灰白色，因成熟红细胞核糖体消失，被染成淡桔红色，微核大多情况下呈单个圆形，边缘光滑整齐，游离于细胞质中，嗜色性与核质相一致，呈紫红色或蓝紫色，直径通常为红细胞的1/20～1/5，故称为微核。CLO测试物与阳性对照、阴性对照的微核发生率及其对照如表2所示。表2 CLO微核率与阳性对照、阴性对照实验结果
注：*CLO测试组与阳性对照，阴性对照的比较结果 CLO测试物与阳性对照和阴性对照的关系分析：采用SPSS11.0统计软件进行分析，所得数据用均数±标准差(〖x〗±SD)表示。经分析表明，CLO测试组与阳性对照组两者之间差异无显著性(P>0.01)，CLO测试组与阴性对照比较差异有显著性(P
3.2 畸变试验 高倍镜观察：每只小鼠计数1000个，分计出正常与异常。统计学处理：使用SPSS13.0软件对统计数据进行χ2检验，组间比较用χ2分割法。结果见表3。表3 CLO畸变与阳性对照、阴性对照实验结果及比较
结果表明：畸变试验中，CLO测试组与阳性对照组差异无显著性(P>0.05)，而与阴性对照组差异有显著性(P
3.3 溶血性试验 在37℃水浴中，每隔15min观察1次，4次后每隔1h观察1次，共7次，有疑问者取20μl做压片，显微镜观察。实验结果判定参见表4。根据以上标准，CLO溶血性试验结果见表5。表4 红细胞溶血、凝血判断标准表5 CLO溶血性试验结果
蒸馏水阳性对照管在15min观察，溶液红色透明，管底无红细胞沉淀，镜下无细胞，即为全部溶血。生理盐水阴性对照管和1～5号CLO测试管各时段均为上部无色透明，红细胞全部沉入管底，摇后红细胞分散，液体呈红色混浊。显微镜下观察形态，数量正常，表示不溶血。
4 讨论
4.1 CLO对小鼠骨髓嗜多染红细胞形成微核的效应 我们采用的小鼠微核试验是20世纪70年代初建立的一种利用哺乳动物骨髓细胞染色体改变来测定突变作用的实验方法。具有检测对骨髓细胞作用及染色体损伤效应的方便、快捷、可靠的特点。已被国际组织如国际经济合作和发展组织(OECD)、国际诱变剂、致癌剂防护委员会(ICPEMC)等推荐为检测致癌剂、诱变剂广泛应用的遗传毒理学方法之一[7～9]。因此，我们利用微核试验作为实验手段是可行的。微核的形成，起因于染色体断片或有丝分裂器紊乱，是由染色体断片或整条染色体在细胞分裂后期，不能移到细胞纺锤体两极而游离于细胞浆中而形成的。致断裂物质和纺锤体抑制剂都能导致微核的形成。CLO作为一种核苷酸类似物[8～10]，其经脱氧胞苷激酶磷酸化为三磷酸盐。首先能有效地抑制核苷酸还原酶，使DNA合成终止;同时也能抑制DNA聚合酶a ，使DNA链不再延长，形成染色体断片。CLO对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出很强的抗癌活性，因此，具有较强的细胞毒性。有报道称[1]，在2mg/m2的浓度剂量下，干细胞中CLO的代谢产物三磷酸盐水平持续保持较高水平，此水平可持续抑制DNA的合成。目前，抗肿瘤药物的特点是治疗指数较小，选择性较差。在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞特别是增殖更新较快的正常组织如骨髓、胃肠黏膜上皮、淋巴组织、毛囊和生殖细胞等产生不同程度的损害[10]。因此，在骨髓红细胞的增殖过程中，可引起染色体有丝分裂紊乱而形成微核是必然的。我们的实验结果，CLO与阳性对照组差异无显著性(P>0.01)，而与阴性对照组差异有显著性(P
4.2 CLO对雄性小鼠生殖细胞的影响 畸变试验是判断化合物是否具有生殖毒性的常用方法[3，5]，也是检测致癌剂、诱变剂常用的遗传毒理学方法，它是以的畸变率来评价化合物的生殖毒性和诱变性的。此试验简单、经济，可重复性强，实验终点明确，结果阳性的化合物可认为是哺乳动物生殖细胞的潜在诱变剂。在本研究中，畸变试验的阳性对照环磷酰胺和阴性对照的生理盐水两组间比较，差异有显著性(P0.05)，而与阴性对照组差异有显著性(P
4.3 CLO对体外红细胞的溶解性 对于一种新药的处方工艺研究，溶血性亦是一个重要的筛选指标。目前，国家食品药品监督管理局审评中心所的溶血试验指导原则，是使用常规肉眼观察法检测制剂的溶血性。用该法检测CLO的溶血性时，各时段均未有溶血现象，表明CLO的渗透压及pH值与人红细胞相一致，对红细胞膜有很好的保护作用。据报道[1]，CLO对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出很强的抗癌活性。研究表明，本品的浓度水平在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤，如肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞等的增殖。在一定剂量下[4mg/(m2·d)]，也会导致明显的骨髓抑制。这与我们的研究中涉及的微核试验和畸变试验是相一致的。以往的生物试验和医学试验表明[11～13]，小鼠得出的研究结果一般也适用于人类。所以，可以推断，CLO在抑制肿瘤细胞的同时，对人类的染色体及细胞有一定的诱变作用。这需引起人们的高度重视，有必要从多种角度对其进行安全性评估。建议长期用药时一定要注意用药剂量，安全用药。
参考文献
1 厉颖.急性白血病治疗新药-氯法拉宾. 上海医药，2007，28(6):269.
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篇4
(表1)中药及其抗肿瘤作用 猪苓多糖等皆可诱生IFN（21）。TNF、INF是促进肿瘤坏死的有效物质，其机制在于能够抑制肿瘤血管生成。Lee等（22）用原代培养的牛主动脉内皮细胞在Ⅰ型胶原蛋白三维培养基中生成的毛细管样网络结构为模型，观察中药蟾酥中的蟾毒配基Bufalin对血管生成的影响，绘图像分析仪定量检测5 nmol/L的Bufalin即可显著抑制毛细管的生成，FCM分析可见血管内皮细胞阻滞于G2/M期，血管内皮细胞增殖受到明显抑制。姜晓玲（23）通过比较实验发现10μg/ml薏苡仁注射液对肿瘤血管生成的抑制作用非常显著，其效果优于0.1mg/ml维生素E（p
7调节相关基因表达
恶性肿瘤的发生发展是多因素、多阶段的复杂过程，各种肿瘤相关基因异常表达的长期积累是癌变过程中的重要环节。因而，调节肿瘤相关基因表达成为治疗恶性肿瘤的重要手段。实验表明，许多经临床证实有效的抗癌中药的作用机制之一就是能够调节肿瘤相关基因的异常表达。ras癌基因位于真核生物的细胞核中，其编码的p21ras蛋白，在结构和功能上与G蛋白相似，与GTP结合后，参与细胞生长分化信号的传导。ras基因发生点突变后可使细胞增殖信号持续增强，导致细胞无限增殖和癌变。p53是一个抑癌基因，正常的p53基因（即野生型p53基因）能够抑制细胞增殖，防止发生癌变。p53突变后丧失了抑癌功能，而且突变的p53基因具有促进细胞恶性转化的作用。杨传标等（25）研究显示，中药连黛胶囊（黄连、清黛、吴茱萸等）治疗胃肠肿瘤治疗后患者血清中p21ras和突变型p53蛋白含量显著下降，说明连黛胶囊具有调节胃肠肿瘤ras和突变型p53基因表达的作用。bcl-2基因有很强的抑制细胞凋亡作用，能抑制多种细胞的凋亡，有助于肿瘤生长。bax基因与bcl-2同族，在功能上二者相反，bax的表达可加速细胞凋亡进程。二者表达的比例程度决定细胞的生存或死亡。凌昌全等（26）发现人参皂甙能够抑制白血病细胞株（6T-CEM）bcl-2基因的表达，降低bcl-2/bax比率，从而诱导6T-CEM的凋亡。另有报道（27~29），中药对c-myc、c-fos、Rb等等其它相关基因的表达均有很好的调节作用。
8逆转多药耐药性
多药耐药性（multidrug resistance ,MDR）是由一种药物诱发而同时对其它多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物也产生的交叉耐药性。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因之一，临床上许多新发肿瘤化疗效果明显，化疗后复发者再次给予多种化疗方案均效果甚差，其主要原因是肿瘤细胞因化疗产生的多药耐药性。目前公认肿瘤细胞多药耐药性产生的主要原因是多药耐药基因编码的P-糖蛋白（P-gp）的高度表达。克服此障碍，抗肿瘤药物的疗效将有可能明显提高。中医药抗肿瘤细胞多药耐药有很大优势，有关的研究已经出现较好势头，如张慧珠等（30）采用MTT法从多种中药单体或提取物筛选肿瘤细胞多药耐药逆转剂，结果显示，钩藤总碱、药根碱、靛玉红对KBv200细胞耐药具有逆转作用，而姜黄素与长春新碱合用在KB及KBv200细胞均有增敏作用。复方三根制剂（藤梨根、虎杖根、水杨梅根等）对K562/ADR和K562/VCR两株细胞的多药耐药性有逆转作用，其逆转机制是在转录水平下调MDR1mRNA,从而降低多药耐药细胞P-gp的表达（31）。中药莪术的有效成份榄香烯不但可以抑制BEL-7402细胞的生长，且对耐药株BEL-7402/DOX仍有较强的杀伤作用。同时经榄香烯乳剂长期作用，未能诱导出BEL-7402细胞的P-gp表达，说明已经耐药的肿瘤细胞对榄香烯仍然敏感，且不易使肿瘤细胞产生耐药性，特别适用于对化疗药物产生耐药的恶性肿瘤治疗（32）。这些均显示了中医药在逆转肿瘤细胞多药耐药方面的优势。现代医学研究的多药耐药逆转剂在体外实验中被证实，多数为钙拮抗剂，因其毒副作用大，靶点单一，半衰期短等问题，难以推广于临床，更增加了研究和应用中医药逆转肿瘤细胞多药耐药的必要性。
9其它抗肿瘤机制
中药防治恶性肿瘤的作用机理十分复杂，在抑制端粒酶活性，抗代谢，抗浸润转移等方面也均有报道。如陈泽雄等（33）研究表明，由莪术、半枝莲、柴胡等组成的复方在药物浓度为10%时对结肠癌细胞端粒酶活性的抑制能力为50%。贯众（34）和土贝母（35）水提物均可明显降低线粒体代谢活性，抑制肝癌细胞的生长。川芎嗪、苦参碱能明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，抑制粘附分子的表达，减轻内皮细胞的通透性，从而减少肿瘤转移（36）。
10结语
综上所述，中药抗肿瘤的作用机制是复杂的，不管是单味中药还是复方制剂，都含有多种成份，因此其作用不是单一的，它们可能具有多方面的作用，如人参具有诱导肿瘤细胞分化、调节肿瘤基因表达、增强免疫等多重作用。如何从多层次、多学科对中药抗肿瘤的作用机制进行具体、客观、定性定量的研究，以进一步揭示其奥秘，尚待中医药科学工作者的不断努力。相信，以数千年中医药理论和实践经验为基础，结合现代药物理论和生物技术，中药的抗肿瘤作用机制研究和临床应用将会有更大的进展。
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篇5
1风险管理
1.1风险识别
在集中调配抗肿瘤药物前的准备阶段，由护士长、药学岗长、科室骨干及肿瘤护理小组、感控科核心成员组成风险控制小组，对所有涉及的相关人员进行访谈，并使用肿瘤护理小组提供的职业防护知识调查问卷进行调研，了解PIVAS人员防护知识掌握情况及需求。同时查询相关资料文献，采用“头脑风暴法”，讨论分析PIVAS抗肿瘤药物接触的所有环节，查找可能发生危害的部位。1.1.1识别抗肿瘤药物的危害相关研究发现，抗肿瘤药物可通过皮肤、呼吸道、消化道进入体内，导致脱发、月经失调、口腔溃疡等现象产生[3]。接触时间长短、抗肿瘤药物的类型及剂量大小与产生的危害程度有关[4]。抗肿瘤药物一旦发生溢出，处理不当将直接对操作人员的健康造成危害。1.1.2识别风险环节（1）抗肿瘤药品进入PIVAS：抗肿瘤药品由厂家生产，经流通经营渠道送至医院，存放库房等环节，终端运送至PIVAS进行使用。在运输、贮藏等环节均有可能发生药品破损。如果接触药品的人员在这些过程中未采取任何防护措施，尤其是在打开外包装发现药品破碎时，可直至导致工作人员吸入粉尘或被液体药物污染，导致职业暴露风险。虽然储运中产生危害的可能性比较小，却不容忽视。（2）抗肿瘤药品存放：抗肿瘤药品进入PIVAS后，需要按照药品的性质要求进行贮藏，药瓶表面可能残留部分粉尘，这与药物生产过程有关。因此，在抗肿瘤药物的贮藏保管环节中，若药品保管不当，未封闭贮存而长期暴露于敞开环境中，也存在人员职业暴露的风险。（3）排药核对：在排药、核对过程中，操作人员不可避免地接触药瓶，许多PIVAS人员的危险防护意识较差，尤其处于上述岗位人员，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相应的防护措施，如不小心打碎药瓶，将直接造成呼吸道和皮肤的伤害。（4）抗肿瘤药物调配：调配过程中最容易发生抗肿瘤药物的溢出。针头从西林瓶拔出时，使用针头、针筒转移药物时，打开安瓿，从针管中排气，针管中药物过多（大于容积3/4）时，很容易造成药物喷溅或外泄溢出[6]。而在安瓿打开及注射器扎入输液袋口加入药液时，易发生利器伤害而导致职业暴露风险。（5）成品核对：仓内配制完毕的抗肿瘤输液需封入密封袋内，密封袋的包装均由仓内调配人员在每袋输液调配完毕时封袋，再放入药筐中传出仓外核对，此时接触密封袋和药框的手套上可能携带残余的抗肿瘤药物，若仓外核对者防护措施不到位，亦可能直接导致暴露污染。（6）抗肿瘤药物的输液打包运输至病区：核对完毕的输液，由专人负责打包封箱运送至病区，此环节操作人员若未采取合适的防护措施，也有可能象上述环节同样的原因导致暴露污染。（7）清场和清洁消毒环节：抗肿瘤药物调配完毕30min方可进行清场工作，配药仓内外各个有可能接触抗肿瘤药的角落都可能存在药物残留污染，往往重视仓内的清场工作，却对仓外的环境清场意识不足。（8）抗肿瘤垃圾处理环节：在上述的每一个环节中都会产生和抗肿瘤物品相关的垃圾，而国内普遍的“指南”只规范了仓内配药过程中产生的抗肿瘤垃圾的处理，《静脉用药集中调配质量管理规范》及《医疗废弃物管理条例》只提及医疗垃圾的处理，未具体提及关于抗肿瘤垃圾的特殊处理要求。因此，在处理垃圾的过程中，若处理人员没有较高的自我防护意识和相应的防护措施，发生垃圾处置不当、垃圾袋破损等情况，均可能导致职业暴露危害。（9）仪器维护：仪器维护人员多为仪器厂家或院内设备维护人员，对于抗肿瘤药物的危害及防护知识缺乏，往往不进行防护就作业，而仪器内面无法清洁部位，如生物柜排风管道即可能存在药物残留，易导致职业暴露危害。
1.2风险评估
以上9个环节，运用风险管理工具—FMEA风险指数评估系统进行风险评估，根据职业暴露风险发生的频度、严重度和风险可侦测度（风险易被发现的可能性）三个方面进行评价，计算：风险指数RPN值（riskprioritynumber）=发生频率（O）×严重度（S）×可侦测度（D），即RPN=O×S×D，确认风险指数大小，风险指数RPN越高，说明风险水平越高（见表1）。根据表1，风险控制小组人员讨论打分，记录每项均分，再计算风险指数，针对风险识别到的9个环节进行了风险评估，见表2。
1.3制定调配管理规范
针对各风险环节的分析评测，发现调配过程为风险评估指数最高的环节，因此重点加强调配过程中的风险管理，制定了相应的防护、操作规范，并且制订了药品发生溢出时的处理规范。严格按照《静脉用药集中调配质量管理规范》进行操作与防护，更加注重细节管理。1.3.1保证调配环境安全抗肿瘤药物调配必须在细胞毒药物调配专用的生物安全柜中进行，操作前确保仓内温度≤18℃，同时还需保证调配仓压力稳定，要求配药人员入仓前检查温度及压力，确保参数在正常范围内方可入仓操作。生物安全柜每季度进行检测，按要求定期更换滤过器，确保运行状态良好，以防止药物外泄。1.3.2抗肿瘤药调配人员资质管理调配抗肿瘤药物人员上岗前必须经过评估及专门培训，必须有充分的自我防护意识、熟练的药物调配技术及经验，经考核认证合格后方可从事抗肿瘤药物调配。1.3.3备齐完善的防护用物严格按防护要求备齐防护用物，包括一次性防护衣、双层无粉乳胶手套(中间加一层PE薄膜手套)、N95口罩、防护眼镜。并在调配间内备好无菌橡胶手套，要求操作中每30分钟更换一次橡胶手套。操作台上铺一次性一面防渗透、一面可吸收的垫巾，使用带鲁尔接口的螺口注射器，另备利器盒、封口袋、溢出处理箱等。1.3.4细化操作动作，提高安全操作水平人工调配要求：每次操作前首先旋紧针头，以避免注射器与针头脱落分离导致药液溢出。操作中尽量避免排气动作，若必须进行排气，用单手回套针帽的方法，套上护针帽后再进行排气，以防止排气过程中药液溢出。调配西林瓶药物时，操作中使用负压抽吸技术，进针时西林瓶应与针筒呈45°角，针头洞斜面向上，稍用力进针。一旦针头穿过橡皮塞后立即使针头和针筒呈垂直状态[7]。此动作可减少针头拔出时的药液喷溅溢出，同时在整个抽吸药液过程中始终保持瓶内负压，以减少药物喷溅。调配安瓿药品时，用纱布包裹安瓿，反向向对侧打开安瓿以避免药物向操作者方向喷溅。操作完毕用酒精棉片及时清除输液袋口残余药液，避免对仓外人员以及病区护士的危害。1.3.5操作后垃圾处理每调配完毕一袋输液，立即将空西林瓶弃入操作台内的利器盒内；安瓿瓶装入厚密封袋内封口后弃入利器盒内；注射器不必卸下针头，整体直接弃入利器盒内；其余所有用物除印章及笔以外，一律直接弃入利器盒中；垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒内。所有药物调配完毕将利器盒完全封闭，从生物柜内取出后直接放入双层医疗垃圾袋中，同时脱下外层橡胶手套及防护服弃入垃圾袋中。防护服脱下时需注意不要用手接触防护服的外面，用内面包裹外面后脱下弃去。将两层垃圾袋逐层扎好从指定的传递窗传出，保证出仓垃圾袋完好，必要时外层加套垃圾袋，防止污染仓外人员。1.3.6发生溢出事件的处理（1）药物喷溅溢出于垫巾上的处理：对于调配过程中，发生药物喷溅溢出至垫巾上时，将污染垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒，立即更换新的垫巾继续进行调配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件处理流程办理。（2）溢出事件处理：对于所有的溢出事件，首先应确定为大溢出或小溢出事件，再进行处理。国内常规是按照污染量进行区分,宜遵循ISOPP建议，根据污染面积大小区分，避免小剂量药物在泼洒后可能造成的较大面积污染。在调配仓内和摆药控制区均设置了溢出处理箱，箱内包括两付乳胶手套、护镜、N95口罩、胶带（标识污染面积）、吸附剂、塑料背面吸水垫、一次性毛巾及至少2只厚医疗垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。张贴了抗肿瘤药物溢出处理流程并配图说明，包括了11个步骤：①保持冷静；②按SOP操作；③穿防护服；④封闭污染环境，设置警示标志；⑤选用合适的方法清理；⑥二步清洁；⑦清理的废弃物丢弃在专用医疗垃圾袋；⑧防护服丢弃在专用医疗垃圾袋中；⑨仔细冲洗身体；⑩医生检查；輥輯訛记录。一旦发生溢出事件，只需根据流程操作应对处理。溢出处摆放警示牌，并用胶带围圈标识，严禁其他人员接近和扩大污染。溢出处理工作应首先从污染边界开始，逐渐向污染中心进行，以避免污染扩大。
1.险监控与系统管理
1.4.1建立职业暴露风险管控小组，并建立监督机制药学部、护理部、感染控制科，实施风险管理监督。由PIVAS护士长、药学岗长及科室骨干组成风险管理质控小组，定期检查各项防护措施的落实情况，讨论现存及潜在风险，按照PDCA的程序进行持续管控。1.4.2建立培训考核制度相关科室定期对所有人员进行职业防护知识的培训与考核，包括药师、护士、实习生、后勤维修人员等，考核内容包括理论知识和操作技能两方面，新进人员必须经过培训、认证考核后方可从事抗肿瘤药物调配。1.4.3防护要求制度化制定防护操作规范，要求所有人员在可能接触抗肿瘤药品的所有环节，必须戴橡胶手套，一次性口罩，一次性发帽。操作中动作轻柔，防止打碎药品导致职业暴露危害。1.4.4强化职业暴露后的支持系统，建立人员健康档案每年为工作人员进行体检，包括血常规、胸部X片、B超等，发生溢出或外泄事件直接导致皮肤或眼睛污染时，立刻进行检查，登记在溢出事件登记本上，同时上报保健科备案，并给予人文关怀。抗肿瘤药物调配岗位实行轮班制。对于怀孕、哺乳人员调离PIVAS岗位[8]。1.4.5建立反馈机制定期收集操作人员对于职业防护方面的意见和建议，并听取反馈意见，做好持续改进工作。
2统计学方法
应用SPSS20.0统计软件包，计量资料用均数±标准差（x±s）描述，风险管理应用前后风险指数（RPN）对比，均数比较应用Mann-Whitney秩和检验；计数资料用百分比描述，改进前后效果比较应用χ2检验；P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。
3效果评价
我院PIVAS在集中调配抗肿瘤药物工作准备阶段即开始进行了风险管理，开展集中调配抗肿瘤药物工作以来，未发生一起和抗肿瘤药物相关的职业伤害事件，也未发生过与抗肿瘤药物相关的环境污染事件。3.1风险指数RPN值比较应用风险管理进行风险控制前及控制后6个月，计算风险指数RPN值并进行比较，见表2。结果显示应用风险管理后，PIVAS人员对于风险及风险环节有了正确认识，主动在各个风险环节采取正确防护手段，主动防护意识明显增强，评估出的风险指数明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。3.2对抗肿瘤药物危害及防护知识认知率比较开展抗肿瘤药物集中调配工作前及风险管理实施后6个月，对PIVAS人员及相关工作人员进行针对性问卷调查，内容为专项知识5个方面，并统计每项内容答题正确率，见表3。结果显示，所有人员对抗肿瘤药物危害认知率和防护知识的认知率等明显提高，能做到主动缜密防护及规范调配操作，与应用前比较差异有统计学意义（P<0.01）。
4讨论
4.1本研究认为，风险管理可以增强操作人员的主动防护意识，而防护意识不足主要来源于对风险的认识不足。包健安等[5]对抗肿瘤药物职业暴露的研究显示，抗肿瘤药物对环境的影响随着PIVAS运行年限的增长，污染有自仓内向仓外扩散的趋势，且越来越严重，其结果和人员的防护意识不足及思想松懈明显相关。通过运用风险管理，通过风险的识别与评估，可以明显提高PIVAS人员对抗肿瘤药物危害的认知率，提高其对每个工作风险环节的主动防范意识，让每个人都能够主动采取有效应对措施，正确的应用防护用品，按规范标准进行调配操作。4.2通过长效的风险监控与系统管理，可以强化操作人员对抗肿瘤药物危害的风险认知，并对风险事件进行有效监管，对于人员的调度排班有明确的制度，有效地降低了抗肿瘤药物对接触人员的职业危害，保护了PIVAS的工作环境及操作人员的健康，可减少因职业危害所导致的经济损失。4.3风险管理的运用，调动了PIVAS人员的主观能动性，通过对风险识别、评估、制定实施对策以及风险监控与系统管理多个方面，学会了风险管理的方法及管理工具的运用，树立预防为先意识，风险发生前做好评估并正确应对，使之有效降低风险程度。4.4随着抗肿瘤药物临床使用与调配量的不断增加，调配人员职业暴露风险日益增大，应受到政府相关部门的足够重视[5]。虽然进行了风险管理，操作人员的职业暴露仍然存在，难免受到职业伤害，希望PIVAS管理部门能够制定统一的风险管理标准，提高防护要求，增加经费投入，比如增加自动调配装置，在PIVAS内建立缓冲区域，在风险环节增加防护设施等，以减少PIVAS人员的职业暴露风险。
作者:孙翠萍 严定强 杨军军 单位:南京大学医学院附属鼓楼医院
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篇6
关键词 抗肿瘤药物 上海样本医院 用药变化趋势
中图分类号：F713.52； R979.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）11-0027-04
Analysis of the medication on anticancer drugs
in Shanghai sample hospitals from 2009 to 2011
GUI Cheng， XU Hongbing， HUANG Kun
（1. Departement of Pharmacy， First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080，China； 2. Institute
of Scientific and Technical Information， Shanghai Food and Drug Supervision and Administration Bureau， Shanghai 200233， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the clinical application of anticancer drugs in Shanghai sample hospitals during 2009-2011 so as to provide a refrence for the production， marketing and application and so on. Methods： The data on anticancer drugs used in 119 Shanghai sample hospitals were compared and analyzed in respect to the clinical applications. Results： The demand for anticancer drugs had been rapidly growing. The main varieties are docetaxel， oxaliplatin， paclitaxel， gemcitabine， pemetrexed and capecitabine， etc. Traditional Chinese medicine preparations are Adie， Fufang Banmao， etc. The novel targeted drugs are trastuzumab， rituximab， etc. Conclusion： It is the most urgent task to develop the effective， safe and inexpensive anticancer drugs.
KEY WORDS anticancer drugs； Shanghai sample hospitals； medication tendency
多年来，恶性肿瘤发病率在我国和世界各地区一直呈持续增长趋势。据国家卫生部统计，20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡率一直呈上升趋势，至20世纪90年代的20年间，癌症死亡率上升29.42%，年龄调整死亡率上升11.56%。2000年癌症发病人数180万～200万人，死亡140万～150万人，在城镇居民中，癌症已占死因的首位。随着社会经济的发展，癌症的主要危险因素未得以相应控制[1]。抗肿瘤药物需求量迅速增长。为此，笔者调研了近年来上海样本医院抗肿瘤药物临床应用情况，并对其分析和讨论，供生产、营销和使用等部门参考。
1 资料与方法
1.1 资料
抗肿瘤药物按医院用药分析系统（HPDIS）分类，包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、靶向治疗药和其他抗癌药。
资料来源于2009-2011年上海119家样本医院上报上海市食品药品监督管理局科技情报研究所的抗肿瘤用药数据，包括药品品名（通用名、商品名）、规格、金额、数量和生产厂商等。
1.2 方法
统计2009-2011年上海市119家样本医院的抗肿瘤用药主要品种、金额、排序、份额（%）、增长率（%）及复合年均增长率（%）等，结合临床应用的情况分析和讨论。复合年均增长率（CAGR%）=[（2011年费用或用量/2009年费用或用量）1/2-1]×100%。
2 结果
2.1 上海样本医院全部用药与抗肿瘤用药总体情况比较
据上海样本医院用药数据统计结果，2009-2011年上海119家样本医院全部用药与抗肿瘤用药总体情况比较结果见表1。
2.2 上海样本医院抗肿瘤用药金额领先前20位品种
2011年上海119家样本医院抗肿瘤用药金额领先前20位品种与2010年、2009年金额排序比较结果见表2。
3 分析和讨论
3.1 抗肿瘤用药迅速增长
由表1可见，2009-2011年上海医院抗肿瘤用药金额排序逐年上升，增长率快于全部药物，3年销售额CAGR，抗肿瘤用药为13.48%，全部药物为10.05%；抗肿瘤用药份额（占全部药物金额比例）逐年增加，2009-2011年分别为9.32%、9.49%和9.91%。
3.2 抗肿瘤用药变化趋势
由表2可见，2011年上海医院抗肿瘤用药品种金额名列前茅的是多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇等，多年来排序保持相对稳定，是上海医院抗肿瘤主要用药。
2010年新进入用药金额领先前20位品种的有比卡鲁胺；2011年新进入用药金额领先前20位品种的有替吉奥、消癌平；而2009年的吡柔比星（第20位），2010年被排在第20位以后；2010年的西妥昔单抗（第14位）、索拉非尼（第16位）2011年均被排在第20位以后。
近年来用药金额明显增长的还有培美曲塞、曲妥珠单抗、香菇多糖等，下降或持平的还有表柔比星、厄洛替尼等。
3.3 抗肿瘤用药常用品种
紫杉醇（paclitaxel）为传统有效抗微管药物，通过促进微管蛋白、抑制解聚，干扰有丝分裂而使肿瘤细胞死亡，可干扰癌细胞的微管蛋白合成从而发挥抗癌作用，对正常细胞基本无影响，对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的疗效确切。为防止发生过敏反应，宜在治疗前给予抗过敏药物。近年来由于多西他赛上市，替代紫杉醇部分用药。进口品主要有美国施贵宝公司的“泰素”（Tasol）；国产品主要有江苏南京思科药业公司生产的“力扑素”，制成紫杉醇脂质体，能减少不良反应。
多西他赛（docetaxel）是紫杉醇第二代产品，其抗瘤谱比紫杉醇更广，主要用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞肺癌。此外对前列腺癌、胰腺癌、软组织肿瘤、头颈部癌、食道癌等实体肿瘤均有良好疗效。不良反应也较紫杉醇少。该药在2009-2011年上海样本医院抗肿瘤用药金额排序分别列第1位、第2位、第1位。国产品主要有江苏恒瑞的“艾素”及山东齐鲁制药的“多帕菲”等，进口的有赛诺菲-安万特产品，商品名“泰索帝”（Taxotere）。多西他赛得到临床的青睐，发展态势良好。
奥沙利铂（草酸铂；oxaliplatin）是第三代铂类化合物，抗瘤谱广，无顺铂的肾脏毒性，也无卡铂的骨髓毒性。单用或与氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸钙联合治疗中、晚期结（直）肠癌有良好的效果，对卵巢癌、胃癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等有一定疗效。该药在2009-2011年上海样本医院抗肿瘤用药金额排序均列第2位。国产品主要有江苏恒瑞的“艾恒”等；进口品有赛诺菲-安万特的“乐沙定”（Eloxatin）。
吉西他滨（gemcitabine）是细胞周期特异性抗代谢类药物，静注后，很快分布到体内各组织。临床用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤，是治疗胰腺癌的首选药物。为美国礼来制药公司的产品，商品名为“健择”（Gemzar），国内也有生产，为江苏连云港豪森生产的“泽菲”，受到临床的关注。
卡培他滨（capecitabine）为氟尿嘧啶（5-Fu）前体药物，有很好的靶向性，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒药，其本身无细胞毒性，但可在肿瘤所在部位通过肿瘤相关血管因子胸苷磷酸化酶转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶，从而最大限度地降低氟尿嘧啶对正常人体细胞的损伤。不良反应较氟尿嘧啶轻微，口服方便，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性和转移性乳腺癌的进一步治疗，以及用于治疗结（直）肠癌，对其他恶性肿瘤的疗效及联合用药尚在观察中。产品为瑞士罗氏公司生产，商品名为“希罗达”（Xeloda）。
培美曲塞二钠（pemetrexed）是一种多靶点抗叶酸代谢药物，近年来上海医院用药呈明显上升趋势，抗肿瘤用药金额排序：2009年列第8位、2010年列第6位、2011年上升至第5位。2004年2月被美国FDA批准与顺铂联用治疗一种罕见的癌症――恶性胸膜间皮瘤，同年10月FDA又以快速审批的方式批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。不良反应主要为骨髓抑制，同时应用叶酸和维生素B12可减少其毒性。进口的有美国礼来制药公司产品，商品名为“力比泰”（Alimta），国产品有江苏连云港豪森、山东齐鲁等生产。市场前景较好。
替吉奥（gimeracil and oteracil potassium capsules）2011年新进入用药金额领先前20位。是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌新药，引人注目，用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。替吉奥包括替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西（OXO）3种成分。FT是5-Fu的前体药物，具有良好的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu；CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效；OXO能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，在胃肠组织中具有很高的分布浓度，降低5-Fu全身的毒性。替吉奥与5-Fu相比，替吉奥能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性，明显减少不良反应，给药也方便。由日本大鹏药品工业株式会社生产，商品名“爱斯万”。2009年初，该药由其中国子公司大鹏药品信息咨询（北京）有限公司引入中国，获得了SFDA的进口注册批件，正式在中国上市，国产仿制商品名“维康达”，由山东新时代等生产。
3.4 中草药制剂
“爱迪”为贵州益佰制药公司生产的注射剂，是由人参、黄芪、刺五加和斑蝥组成，具有扶正祛邪，抗肿瘤和免疫调节作用，主治消化道呼吸道恶性肿瘤。由于药品推广较好，受到临床青睐。
香菇多糖（lentinan）虽无直接杀伤肿瘤细胞作用，但可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性，为化放疗辅助药，主要用于胃癌、肺癌和乳腺癌。国产品由江苏南京康海药业公司、福建福州梅峰制药厂等生产。
复方斑蝥胶囊由斑蝥、人参、刺五加、半枝莲、黄芪、女贞子、山茱萸等组成。具有破血消瘀，攻毒蚀疮功能。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤和妇科恶性肿瘤等。由北京亚东生物、山西黄河、贵州益佰制药公司等生产。
“消癌平”为乌骨藤的提取物，具有抗癌、消炎、平喘的作用。用于食道癌、胃癌、肺癌，对大肠癌、宫颈癌、白血病等多种恶性肿瘤，亦可配合放疗、化疗及手术后治疗。产品主要为南京圣和药业公司生产。
3.5 靶向抗癌药物
随着分子生物学技术的提高，在分子水平对肿瘤发病机制和增殖有了比较深入的认识，开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的冶疗――新型分子靶向抗癌药物[2-3]。近年来进入临床单克隆抗体的有利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗等。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼等。由于治疗成本高，临床疗效有待进一步观察，需注意合理使用。
曲妥珠单抗（trastuzumab）为重组DNA人源化的抗糖蛋白单克隆抗体，瑞士罗氏生产，商品名“赫赛汀”（Herceptin），主要用于表皮生长因子受体（Her）过度表达的晚期乳腺癌[4]，此外，还可以通过提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。
利妥昔单抗（rituximab）为上海罗氏制药公司生产，商品名为“美罗华”，为一种单克隆抗体，主要用于中低度恶性淋巴癌。使用前需要对淋巴癌病理切片进行CD20表达的检测，以求治疗的准确性。研究提示，与其他化疗药物联合应用，具有协同作用。可延长缓解期[5]。
吉非替尼（gefitinib）为英国捷利康公司生产，商品名“易瑞沙”（Iressa），是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌，为二线和三线治疗药物[6]。
厄洛替尼（erlotinib）为瑞士罗氏生产，商品名“特罗凯”（Tarceva），可用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌治疗，也可和吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌。
4 结语
医院是药品通向市场的最主要终端，通过整理分析其用药数据，可以了解上海抗肿瘤用药的情况和变化趋势。抗肿瘤用药快速增长，预测未来市场潜力很大。
由于抗肿瘤药物本身可能有严重毒、副作用，临床必须熟悉药物的性能，根据循证医学，制定方案，规范化、个体化合理用药，以取得预期效果，减少不良反应。
目前，我国生产的抗肿瘤药物大部份是巳过专利保护期的仿制药，而国外近年来上市的疗效较明显的新品种，因涉及专利保护，只能进口满足国内临床需求。但这些药通常价格非常昂贵，疗效仍需探索。
近年来，随着纳米分子医学和分子生物学技术的发展，对肿瘤发生机制的探索、抗肿瘤靶点的寻找，新型抗肿瘤药物的开发，以及治疗手段的综合运用的研究，相信不久的将来一定会有新的突破，提供高效、低毒、价廉的药物，给肿瘤患者带来福音。
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篇7
关键词：中药 黄芪 抗肿瘤 研究进展
Progress in anti-tumor medicine Astragalus
Li Wenjian Song Jiajia Wang Runtian
Abstract:In recent years，through the system access the relevant literature on the antitumor activity of astragalus constituents and their anti-tumor effect，mechanism of action of such a more systematic review of induction and to further the research and development of drugs to provide reference.
Keywords:Chinese medicine Astragalus Anti-tumor Research
【中图分类号】R-0【文献标识码】A 【文章编号】1008-1879(2010)11-0044-02
黄芪始载于《神农本草经》，作为传统的重要益气中药，性温，味甘，有补气固表，利尿托毒，敛疮生肌，益气补中之功效［1-8］。自上世纪70年代以来，国内外对黄芪及其同属近缘植物的化学成分进行了大量的研究。研究表明［9-14］，黄芪的化学成分主要为多糖类、三萜皂苷类以及多种黄酮类等。另外还有单糖、氨基酸等，亚油酸、棕榈酸、亚麻酸等。此外，曾报道其含有蛋白质、核黄素、叶酸、维生素P、尼克香草酸、阿魏酸、异阿魏酸、对羟苯基丙烯酸、咖啡酸、绿原酸、胡萝卜苷、羽扇豆醇、正十六醇及微量元素等。
近年来有关黄芪的抗肿瘤作用研究较多，但对其抗肿瘤作用以及作用机制等方面的综合性综述较为罕见，因此，本文就黄芪的抗肿瘤作用研究近况及相关作用机制作一综述，以期为其进一步的研究和开发提供参考。
1 黄芪抗肿瘤活性成分
黄芪多糖(Astragalus polysaccharide，APS)在免疫、抗肿瘤、保肝等方面具有重要的药理作用。研究表明［3］，应用APS 2.5、5、10、20mg／kg肌肉注射的4组剂量对小鼠移植性肿瘤S-肝癌(Heps)均有明显抑制作用。APS与IL-2联合应用可明显提高LAK对靶细胞的杀伤率，单用IL-2对靶细胞的杀伤率均为31％，而与APS联合应用对靶细胞的杀伤率可达峰值(P
2 黄芪抗肿瘤作用机制
近年来，国内对黄芪抗肿瘤作用的研究较为活跃。目前认为黄芪抗肿瘤作用机制有多个方面，包括增强机体免疫功能、直接抑瘤作用、促进肿瘤细胞的凋亡、抗肿瘤血管生成、影响机体的氨基酸代谢等。因此，黄芪在抗肿瘤治疗时的应用比较广泛，常为辅助用药［14-29］。
黄芪抗肿瘤作用主要集中在其含有的多糖类成分，其抗肿瘤作用主要表现在对免疫系统的作用。
2.1 对体液免疫的作用。
据报道［29-37］，黄芪对正常机体的抗体生成功能有明显促进作用，可提高小鼠的血清IgG含量。临床应用黄芪及黄芪为主的复方治疗观察表明，可使脾虚患者的IgG水平升高，使慢性肝炎患者IgG由治疗前高水平下降到正常范围，并可使感冒易感者鼻腔分泌液中的分泌型免疫球蛋白(SlgA)含量升高。黄芪水提液可使肝炎患者的总补体和各补体含量升高。除多糖外，蛋白大分子、氨基酸、生物碱类均有促进抗体生成作用。
2.2 对T细胞的影响。
据报道［29-37］，中药黄芪对阻塞性黄疽大鼠血中T细胞含量有明显调节作用。建立阻塞性黄疽大鼠模型，腹腔注射黄芪(每日250mg/kg)两周，测定血中T细胞表型CD3、CD4、CD8含量和IL-2水平，并与对照组比较。结果表明，胆总管接扎3周后大鼠血中T细胞表型含量均有明显下降，其中CD4减少相对明显，IL-2亦明显下降。腹腔注射黄芪两周可使大鼠CD3、CD4、CD8升高接近正常，纠正IL-2产生的受抑状态。
3 抗肿瘤药物的研究进展
近10年来，伴随着药学和生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶Ⅰ等)作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，即分子靶向药(Moleculartargeteddrugs)和抗体靶向药(Antibodytargeteddrugs)，已成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。
Bosenberg和Oldham［17,18,38-46］等初步建立现代肿瘤生物治疗的理论和技术，成为继肿瘤手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗之后的第4种肿瘤治疗模式。目前在抗癌效应细胞、细胞因子、抗癌抗体和瘤苗及基因治疗研究的各个方面都有明显进展，取得了一定技术突破和临床疗效。
目前，生物治疗的研究及临床应用面临的主要问题是生物治疗没有合适的肿瘤分子靶标及长期治疗的规划方案。因此，发现更多有意义的肿瘤分子靶标并建立规范的治疗方案是我们急需解决的问题。
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篇8
[关键词] 药物基因组学；肿瘤治疗；个体化用药
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）24-39-03
Research progress on pharmacogenomics of anti-cancer drugs
HAO Zhiying LI Yun'e
Shanxi Cancer Hospital， Taiyuan 030013， China
[Abstract] Research progress on pharmacogenomics plays an important role in aspects such as guiding individualized medication in clinical setting and illustrating difference between individuals. Commonly anti-cancer drugs in the treatment of tumor in the highest frequency of use， is the preferred first-line drugs regimen.Through analysis and research on pharmacogenomics of commonly anti-cancer drugs， differences of the genetic level between patients are identified with the aim of predicting effects of chemotherapy， determining optimal dosage and reducing adverse reaction. As a result， true individualized medication can be realized.
[Key words] Pharmacogenomics； Cancer therapy； Individualized medication
药物基因组学作为一门近年来的新兴学科，已逐渐走入了抗肿瘤治疗中。与肿瘤药物相关的基因多态性，尤其是单核苷酸多态性已成为研究热点[1]。当前肿瘤药物基因组学研究的重点在于抗肿瘤药物的药代及药效靶点的相关基因多态性。通过对药物体内代谢关键酶或关键靶点的基因多态性的分析研究，找到不同患者在基因层面的个体差异，达到预测化疗疗效、选定最佳剂量、减少不良反应的目的，从而保障用药安全[2-3]。常用药物也称为一线药物，在肿瘤化疗方案中使用频率最高，是一线方案的首选药物。因此本文对常用化疗药物基因学进展进行了综述。
1 常用抗肿瘤药物基因组学研究进展
1.1 紫杉醇
紫杉醇是一种新型抗微管药物，它通过促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，保持微管蛋白的稳定，进而抑制细胞有丝分裂，达到使肿瘤细胞凋亡的目的。目前影响紫杉醇疗效的相关基因组学研究主要关注在其药物代谢酶和药物转运体上。
紫杉醇的体内代谢主要是在肝脏由肝药酶CYP2C8、CYP3A4/5催化，最终转化为无活性物质随胆汁排泄[4]，因此，影响这些P450酶活性的各种改变均会影响紫杉醇的体内代谢过程，从而影响其疗效和毒性作用。有研究发现两种新的CYP2C8遗传变异型：CYP2C8*2（I269P）和CYP2C8*3（A139L或L399A）。与野生型CYP2C8*1相比，CYP2C8*2型基因携带者的紫杉醇体内清除率降低2倍；而CYP2C8*3型的代谢活性仅为野生型的15%[5]。CYP3A4/5酶也被发现在不同种族中出现等位基因的突变，如非洲籍美国人中出现的CYP3A4*1型变异体[6]，及部分人群中发现的缺陷性CYP3A5*3变异体，这些基因多态性的发现对进一步研究紫杉醇的代谢有重要意义。
紫杉醇进入肿瘤细胞后可由细胞的外排泵ABCB1泵出细胞，降低细胞内药物有效浓度。ABCB1的转运能力直接影响紫杉醇的治疗效果。已发现的ABCB1基因多态性包括ABCB1 G2677T/A 突变和C3435T突变。导致细胞外泵能力降低，表现在靶肿瘤细胞中，则使疗效更好[7]。
1.2 顺铂
顺铂是作为临床化疗一线用药，通过阻断肿瘤细胞DNA复制而发挥抗肿瘤作用，属细胞周期非特异性药物。顺铂在体内经过生物转化形成的复合物水溶性大、药理惰性强，能很快从尿液和胆汁中排出。谷胱甘肽-S-转移酶GST是参与其生物转化的主要药物代谢酶。
谷胱甘肽-S-转移酶GST是一组参与肝脏有关解毒过程的酶，GST超家族基因主要包括21个亚单位，分为8个亚家族，它们中已有部分相关的遗传多态性被发现，GSTP1为其中之一。基因型为GSTP1（Val105Val）时，酶活性降低，从而降低了顺铂的代谢清除率，延长了它在体内的抗肿瘤药理作用，使患者化疗后的生存率升高。在乳腺癌化疗患者中，Val105Val 纯合子的5年生存率较非突变纯合子高出30%；在结肠直肠癌患者中，Val105Val 纯合子2年生存率高出70%。而GSTP1（Ile105val）基因型使GST活性中等，顺铂代谢率中等，患者使用顺铂后的疗效居中，GSTP1（Ile105Ile）代谢率最高，抗肿瘤疗效最差[8-9]。
由于顺铂及其代谢物主要通过肾脏排泄，其在肾脏内的药物浓度远远高于血液中的浓度，由此导致了顺铂在肾细胞内的蓄积，并引发了顺铂的肾毒性。有研究提示顺铂肾毒性与介导其进入肾细胞的有机阳离子转运蛋白OCT2的基因多态性有关[10-11]。OCT2基因多态性的研究热点集中于Ala270Ser突变位点，与Ala270Ser基因变异患者比，野生型患者使用顺铂肾毒性更明显[12]。
1.3 他莫昔芬
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，能干扰雌激素的某些活动，临床上用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌。他莫昔芬在体内经CYP2D6代谢酶代谢为产物4-OH-他莫昔芬，此代谢物活性大大增强，后由磺基转移酶SULT1A1硫酸盐化作用代谢为药理活性更高的硫酸盐-他莫昔芬，因此CYP2D6和SULT1A1基因多态性对于他莫昔芬的临床疗效具有非常重要的影响。
CYP2D6可参与多种药物的体内代谢过程，目前已发现其有70种不同的功能性多态性。对中国人群来说，纯合突变的CYP2D6*10是最常见的弱代谢型，此型乳腺癌患者使用他莫昔芬的效果不佳。而在对日本人群的研究表明，携带CYP2D6*10型基因者单独使用他莫昔芬，复发率明显增高[13]。另有研究显示，携带CYP2D6*4和*41、*5、*10和*17等突变基因的患者在使用他莫昔芬后，复发期、复发率、生存率无明显变化[14]。
SULT1A1作为磺基转移酶SULTs超家族中重要的一员，广泛表达于体内肺部、肝脏、肾脏等重要脏器。基因携带为Arg213Arg、Arg213His型的患者，SULT1A1酶活性正常，使用他莫昔芬存活率高，为His213His时， 酶活性、稳定性降低，患者存活率降低3倍。
1.4 5-氟尿嘧啶（5-FU）
5-FU作为消化道肿瘤化疗首选药物，用于临床已有40余年，可通过多种途径发挥作用，其中最主要的方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料――胸腺嘧啶的合成。在5-FU的体内代谢过程中，已证实嘧啶核苷合成酶（TS）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和二氢尿嘧啶脱氢酶（DPD）的基因多态性影响5-FU临床疗效和不良反应[15]。
5-FU进入体内后先转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），5F-dUMP与胸苷酸合成酶（TS），5，10-甲酰四氢叶酸形成稳定的复合物，进而阻碍脱氧脲嘧啶（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）。故胸苷酸合成酶（TS）是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。编码TS 的TYMS基因多态性主要由其5’端启动子增强区域（TSER）的一段简单串联重复序列的拷贝数目调节[16]。此重复序列的增加能够使TS 基因表达增加，进而使TS酶活性增加。参与研究的结直肠癌患者中，携带TSER*3G/3G纯合子基因型的患者TS mRNA表达显著降低，对5-FU灵敏度增加，而携带纯合子TSER*2/2或杂合子TSER*2/3的TS mRNA表达相对较高，对5-FU灵敏度相对较低[17]。另外，有研究显示TS基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关，5-FU对TYMS mRNA低表达的患者疗效较好，延长了中位生存期；反之，TYMS高表达的患者对5-FU疗效较差。
亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR是体内叶酸代谢过程中的关键酶，参与DNA合成。目前研究表明MTHFR基因多态性主要是其677位碱基C被T置换，由此产生的突变导致其合成的蛋白质会出现热稳定性降低和酶活性的改变。有研究显示在晚期消化道肿瘤患者中，携带MTHFR C 677T C/C基因对5-FU 的有效性表达显著低于C 677T T/T基因型的患者。而携带MTHFR A 1298C A/A基因型患者对5-FU的敏感性和毒副反应均高于其他基因型患者[18]。
80%以上的5-FU在体内通过二氢尿嘧啶脱氢酶DPD代谢为无活性产物。故此酶活性的高低对5-FU的抗肿瘤作用较为关键。DPD由DPYD基因编码，DPYD等位基因的多态性导致的DPD表达的个体差异可达20倍酶活性差异，研究显示携带DPYD*2A基因的患者，使用5-FU敏感性降低，半衰期延长，毒副作用增加[19]。
1.5 伊立替康
伊立替康是一种前药，是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱在体内可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者可诱导可逆性单链断裂，使DNA双链结构解旋；而伊立替康转化的活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止断裂单链的再连接，发挥抗肿瘤作用。而此活性代谢产物SN-38可在肝脏内与葡萄糖醛酸结合，生成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G），从而丧失抗癌活性。因此代谢产物SN-38不仅与伊立替康的疗效直接相关也与其毒副作用密切联系，而影响其代谢酶UGT活性的基因多态性也至关重要。目前研究热点主要集中在UGT1A1上[20]。UGT 1A 1的变异型UGT 1A 1* 28与UGT 1A 1 表达下降有关，可导致SN- 38 水平降低。而UGT 1A 1* 28等位基因的存在可导致SN- 38的显著增加，骨髓和胃肠道不良反应的几率显著增加。
2 抗肿瘤药物基因组学研究发展的局限性
目前，关于肿瘤药物的基因组学研究还处于初级阶段。许多结果都来自回顾性小样本研究，甚至仅在某种特定的疾病中得到证实，尚不可推至其他疾病中；许多药物的研究环境相对局限，诸如人群异质性、疗效评价的系统性等混杂因素的欠缺也使一些研究受到质疑。因此，还需要更严格的前瞻性临床试验和大样本资料分析来推进肿瘤药物基因组学研究。
3 展望
传统临床药物治疗实践中的给药方式依旧是先采用常规剂量，而后医师根据患者的药物反应、临床疗效、毒副作用逐步摸索、调整，最终找到适合不同患者的最佳方案。在此过程中昂贵的药费、严重的不良反应、不确定的疗效等往往已经从身体和心理上给患者带来了多重痛苦。而未来随着药物基因组学的进一步发展，临床治疗将打破原有的传统模式，更多预测性和预后性研究成果将为患者从一开始就选择最佳治疗方案，实现个体化用药，并且逐步阐明能够影响肿瘤药物在人体内反应的各种因素，逐步将肿瘤“治愈”。
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篇9
关键词 受体 多肽载体 肿瘤 靶向治疗 丙戊酸
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）01-0069-06
Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates
SUN Lichun*， David H. Coy
（Department of Medicine， Peptide Research Laboratories， Tulane University Health Sciences Center， New Orleans， LA 70112， USA）
ABSTRACT Conventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors （GPCRs） are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins， with their cognate ligands being peptides. Therefore， these peptides， especially their long-acting analogs， can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.
KEY WORDS receptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA
目前治疗癌症最常用和最有效的方法就是通过手术来切除癌变组织，辅之以化疗、放疗。对不能手术的癌症患者或者癌症转移的晚期患者，放疗和化疗更是最有效的手段。然而，常规的化疗放疗药物对细胞没有选择性，不可避免对正常细胞的伤害。因此，开发对癌症的特定靶向药物或提高化疗药物对癌细胞的靶向特异性，能够大大提高对癌症的治疗效果。100多年前，Ehrlich就提出魔术子弹（magic bullet）的概念[1]。这种魔术子弹药物能够特异性地识别和杀死癌细胞而不伤害正常细胞。美国杜兰大学医学院诺贝尔奖获得者Andrew V. Schally教授发明了用多肽作为癌症化疗药物的载体，将药物传递到受体特异性的靶向部位[2-3]。多肽作为靶向载体具有很多优越性和特异性，正吸引着越来越多的关注。
药物载体
就药物载体而言，研究得比较多的主要有单克隆抗体、纳米材料、多肽、脂质体和高分子等。其中，只有多肽和单克隆抗体作为载体具有高度的靶向特异性。单克隆抗体载体具有靶向特异性高、亲和力强、稳定性好等优点。缺点是仍然存在一些待解决的问题，如抗体为大分子，肿瘤渗透力差，载药量少，药物与抗体连接比例和连接效率的不确定性，抗原的异质性影响，抗体生产成本较高，批量生产比较复杂，网状内皮系统和肝脏对抗体的非特异性吸收[4-5]。而纳米材料的好处是纳米级小分子，对小分子或多肽药物的吸附力和载药量都很强，能将大量药物快速传送到组织细胞内。但是，纳米材料也很容易被正常组织细胞吸附而难以避免副作用，同时，不清楚纳米材料对人体的毒性和在人体内的稳定性，另外，如何提高药物靶向特异性等也是问题之一。至于脂质体和高分子材料等作为药物载体更存在最基本的靶向性和特异性问题。
多肽作为载体的好处是小分子。人体内存在很多自然多肽，这些多肽容易被代谢和从体内清除，无明显副作用。多肽一般没有免疫原性，也不能穿过血脑屏障。天然多肽最大的问题是半衰期时间很短，但是通过改造修饰后会较稳定，这些经过修饰和改造后的长效多肽能够用作有效的药物载体。多肽作为靶向载体还拥有高亲和力、高靶向特异性和高稳定性等特点，而且生产工艺简单，容易工业化。多肽载体不仅能很快将所携带药物传递到特定细胞内，而且具有肿瘤渗透力。除了作为化疗药物载体外，多肽也可以广泛应用到其它方面，能够与各种其它药物分子相连，能够与siRNA、oligoDNA、oligoPNA （peptide nucleic acid）相连，也能够与单克隆抗体或者其它多肽相连，又能够与纳米材料、脂质体、多聚高分子结合，增强靶向特异性和细胞吸收[4-7]。
多肽载体靶向技术
多肽作为载体最初被应用于与放射性同位素偶联，用来进行放射治疗（radiotherapy）和造影（imaging）。应用于化疗药物的多肽载体靶向技术是由美国杜兰大学医学院教授、诺贝尔奖获得者Andrew V. Schally教授创造发明。他于1989年首次将小分子抗肿瘤药物溶肉瘤素（美法仑，melphalan）和苯丁酸氮芥（chlorambucil）分别与多肽促黄体激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）连接，构成新的LHRH受体靶向抗肿瘤复合物[2-3]。LHRH受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成员（GPCR是有近1 000个成员的庞大家族，为细胞表面受体）（图1）。自此以来，多肽作为受体靶向的抗肿瘤载体被越来越多地应用于改善化疗药物的效果，也被实验证明能够通过增强药物的靶向特异性，增强药物的靶向吸收，提高抗肿瘤效果，同时还能够改善一些小分子药物原有的难溶性等缺点。多肽载体靶向技术被誉为新一代的靶向药物开发技术[4-5，8-9]。
具体来说，多肽载体靶向技术是利用多肽作为载体，将化疗小分子药物与多肽载体相连，主要是与其N端或C端相连，构成新的受体靶向的多肽载体抗肿瘤复合物。这主要包括三部分：多肽载体、化疗药物和两者之间的连接链（linker，spacer）（图2）。因此，需要考虑三个主要方面：①对小分子药物进行筛选，了解其抗癌性能和分子结构上可能的连接点，或者对这些小分子药物进行改造或修饰，以利于连接，同时保持或提高小分子药物的活性。②筛选可能用作载体的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不适于作为药物载体，需要对之进行改造或修饰，使之更加稳定，同时要保持或提高受体亲合力和受体特异性。出于对合成效率、生产成本等因素的考量，多肽载体分子的大小也需要考虑。多肽的空间结构也可能妨碍与化疗药物的有效连接，如，环状多肽比线型多肽有更好的稳定性和选择性。③寻找特定的连接方式将多肽载体与小分子化合物进行偶联，构成新的多肽载体抗肿瘤复合物（图2）。这种新的多肽载体抗肿瘤复合物既保持原多肽载体的特性，又确保这种复合物具有一定的稳定性，能将小分子药物有效地传递到特定癌细胞部位，并高效地释放这些小分子，达到更有效的抗肿瘤效果（图3）[8，10-11]。
多肽作为受体靶向的抗肿瘤药物载体的主要依据
由于小分子药物强大的抗癌效果和极其明显的缺陷，特别是长期使用引起的严重的不良反应和癌细胞产生的耐药性，直接导致人们用各种方法来改善或提高化疗效果。现已发现一些受体、蛋白或者酶在特定肿瘤细胞或者新生肿瘤血管中异常地高表达，而在正常组织器官中不表达或者表达量很低，利用这些表达差异来把药物导向靶向癌细胞就成为可能[10，13-19]。我们这里主要讨论GPCR受体靶向性的多肽载体抗肿瘤药物（图1，2）。其中相当一部分GPCR的配体为多肽，如生长抑素（somatostatin，SST），促黄体激素释放激素（LHRH），胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂体腺苷环化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加压素（硬骨鱼紧张肽， urotensin II，UII）（表1）。与这些多肽相应的特异性受体在许多癌细胞中或者肿瘤血管中高水平地表达[11，16]，使得这些多肽可作为抗肿瘤化疗药物的载体将药物通过特定受体更有效地传递到特定靶向肿瘤细胞，达到提高抗癌效果、减少副作用的目的[4-5，20]。
另外，小分子化疗药物由于分子量小，能通过细胞膜上的离子通道或以扩散的方式进入细胞，既能进入正常细胞，也能进入癌细胞，没有选择性。而癌细胞内的多药耐药基因（multiple drug-resistant gene）也可以将这些小分子药物外排到（pump out）至胞外，导致癌细胞对这些药物的耐药性。多肽载体抗肿瘤药物是通过细胞表面特定的GPCR受体将这些小分子药物传递到细胞内。这些复合物比小分子药物本身大很多，也比天然多肽更稳定，不会被很快降解，使得进入到细胞内的小分子药物不易被耐药基因直接外排出细胞。一些实验证明多肽载体还能够把药物进一步送到细胞核内，避免耐药基因的作用[5，7，20-23]。
受体靶向多肽载体抗肿瘤药物
自从Schally教授发明多肽载体靶向技术以来，各种化疗药物被尝试与各种多肽载体连接，构成各种受体靶向的多肽载体复合物，如生长抑素（SST）复合物（如JF-10-81、AN-162、AN-238）、促黄体激素释放激素（LHRH）复合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素释放肽（GRP）复合物[27-28]、垂体腺苷环化酶激活多肽（PACAP）复合物和尾加压素（UII）复合物等等。这些新的靶向复合物也展示了更好的靶向特异性和更有效的抗肿瘤效果[20-21，27，29]。生长抑素复合物JF-10-81是由长效生长抑素衍生物和抗癌药物喜树碱（camptothecin，CPT）构成的生长抑素Ⅱ型受体（SSTR2）靶向的复合物CPT-SST。在小鼠实验模型中，JF-10-81比抗癌药物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（图3）、白血病、类癌、神经母细胞瘤、前列腺癌和宫颈癌等多种肿瘤的生长[12，30-31]。促黄体激素释放激素（LHRH）复合物AN-152和AN-207是分别由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）与LHRH载体偶联而成。这些复合物在治疗一系列的肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌等都展示了比单独的化疗药物本身有更好的抗肿瘤效果[4，21，24-26，29]。
这些新的受体靶向的多肽载体抗肿瘤药物不仅能抑制肿瘤生长，还能抑制肿瘤血管生成（angiogenesis），克服癌细胞的耐药性。一个典型例子就是通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。人非小细胞肺癌（non-SCLC）H-157细胞本身不表达人hSSTR2。而SSTR2受体靶向的多肽载体抗肿瘤药物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC肿瘤的生长。Schally教授进一步发现，虽然H-157细胞不表达人hSSTR2，但是在小鼠皮下肿瘤血管中检测到丰富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通过作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下肿瘤血管生成来抑制人non-SCLC肿瘤生长，证明AN-238具有高度的SSTR2靶向特异性[32]。这些受体靶向复合物还能够抵御癌细胞的耐药性。如类癌BON细胞表达丰富的耐药基因产物MDR1和MRP1，能够抵御CPT的抗癌作用，但是，BON细胞也表达丰富的生长抑素受体（SSTR），多肽载体药物JF-10-81通过SSTR2将药物聚集到细胞内，非常明显地增强CPT对类癌BON肿瘤的抗肿瘤效果[8]。此外，AN-215对乳腺癌和肾细胞癌[22，33]，AN-238对子宫内膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌[35-36]都能克服耐药基因的影响，展现强抗癌效果。
多肽载体抗肿瘤药物与联合治疗
为提高癌症化疗效果，减少对特定器官产生的副作用和癌细胞的耐药性，多个化疗药物联合使用已经成为常规策略[37-38]。但是，这些药物本身没有选择性，联合治疗也不能完全避免对正常细胞的伤害。我们发现一些小分子化合物本身不仅有抗癌作用，而且能作为受体激活因子进一步增强特定受体的表达[37，39-40]。受体的增加能够更快更有效地促进药物的细胞吸收。这一特点为我们提供了一种全新的联合治疗的机会，将这种小分子化合物与其激活的特定受体的靶向多肽载体抗肿瘤药物联合应用，能更有效地增强抗肿瘤效果。如已发现丙戊酸（valproic acid，VPA;已经被美国FDA批准，临床应用于治疗癫痫患者）能够通过调控组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和Notch信号来抑制肿瘤生长。VPA具有副作用小的特点，已经被广泛应用于各种癌症的联合治疗[37-38]。同时，我们发现VPA在一些癌细胞中能够激活一些GPCR受体的表达。例如VPA在肺癌、肝癌、类癌、卵巢癌和宫颈癌等癌细胞中能够抑制癌细胞生长，还能激活SSTR2的表达[23，34-36，39-40]。利用这一特点，可以预期VPA与SSTR2靶向的生长抑素载体抗肿瘤药物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]联合使用，能够更有效地增强彼此的抗肿瘤效果。动物实验也进一步证明，VPA与JF-10-81（CPT-SST）或VPA与COL-SST联合用药，比单独的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宫颈癌肿瘤生长（图4）。而且在联合用药的用药量大幅减少的情况下，既提高受体靶向的抗癌效果，又减少副作用[39-40]。我们在其它肿瘤的动物实验中也获得了类似结果（未发表）。这种联合治疗为癌症手术后或者晚期癌症的化疗提供了一种新的方式。
展望
传统的化疗对很多癌症尤其晚期癌症作用有限。提高癌症化疗效果仍然是为人们所迫切期待的事。用长效多肽作为药物载体来提高癌症化疗的靶向性和特异性是我们值得努力的方向之一。这种新一代的受体靶向抗肿瘤复合物也展示了其良好的抗肿瘤效果。目前已有多个此类药物在各级临床试验中[4-5]。世界上第一个多肽靶向药物有望在未来几年内上市。
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篇10
【关键词】 抗肿瘤中药注射剂；药物利用；用药频度
中药注射剂是指在中医理论指导下， 采用现代科学技术与方法， 从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内（包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官）的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。中药注射剂起效快， 适用于心脑血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者[1]。广西柳州医学专科学校第二附属医院是一所以治疗肿瘤为主的三级医院， 有病床400多张， 抗肿瘤中药注射剂的用量较大。现将本院2010～2012年抗肿瘤中药注射剂应用情况进行总结、分析， 为确保抗肿瘤中药注射剂临床用药的有效性、合理性和科学性提供指导意见。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 所有资料统计来自本院计算机网络系统记录。选取批准文号为国药准字Zxxxxxx的， 具有肿瘤治疗和辅助治疗作用的中药注射剂2010～2012的用药数据， 包括品名、规格、生产厂家、出库数量和用药金额等。
1. 2 方法 对DDD（限定日剂量）、DDDs（用药频度）和用药金额进行整理、排序和分析。DDD是为达到治疗目的， 用于成人的平均日剂量， 以说明书规定的日剂量为准。DDDs=某药的年总用量/该药的DDD值， DDDs越大， 表示用药趋向越大， 可以反映该药的使用动态[2]。
2 结果与分析
2. 1 2010～2012年本院抗肿瘤中药注射剂用药金额排序， 见表1。表1数据显示：本院抗肿瘤中药注射剂的使用金额逐年增加。2011年比2010年增加44.48%， 2012年比2011年增加52.94%。
2. 2 2010～2012年本院抗肿瘤中药注射剂占全年药品使用量百分比排序， 见表2。表2显示， 抗肿瘤中药注射剂的使用金额在全年所有药品金额所占比例也呈逐年上升， 2011年比2010年增加37.37%， 2012年比2011年增加56.23%。
2. 3 本院2010～2012年抗肿瘤中药注射剂DDDs排序， 见表3。表3数据显示， 康艾注射液和参麦注射液的DDDs三年度都排在前2位， 表明这2位药在临床使用量大， 使用频率高。而鸦胆子的DDDs逐年后退， 与同类药品使用量增加有关。康莱特注射液因价格相对偏高而被淘汰。得力生注射液因没参与药品集中采购的招标而停止使用。
抗肿瘤中药注射剂在临床治疗过程中， 大致可分为二类。第一类：抗肿瘤药， 主要依据是：肿瘤缩小为主， 症状改善， 生活质量和免疫功能提高等作为辅助指标。第二类是肿瘤的辅助用药， 提高机体免疫力， 主要用于放化疗的减毒增效， 作为抗癌的辅助治疗药， 改善症状提高患者生存质量和延长生存时间[3]。
本院使用得抗肿瘤中药注射剂中， 属于第一类的有康艾注射液、艾迪注射液、消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液、华蟾素注射液、复方苦参注射液、得力生注射液、蟾酥注射液。属于第二类的是康莱特注射液、参麦注射液、参芪扶正注射液、黄芪注射液和人参多糖注射液。排名前2位的参麦注射液和康艾注射液， 它们的用量较大。参麦注射液的主要成分人参和麦冬具有广泛的药理作用， 能改善肿瘤患者的免疫状态， 提高患者的细胞免疫， 诱导肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤的浸润和转移[4]。康艾注射液由人参、黄芪和苦参等中药提取而成的广谱抗癌注射剂，具有直接杀伤肿瘤细胞、促进肿瘤细胞凋亡以及免疫调节等作用，疗效确切，临床应用广泛[5]。
3 讨论
本院的抗肿瘤中药注射剂品种基本上在12个左右， 每年的使用数量， 用药金额都逐年上升， 占全年药品使用金额比例也逐年上升。本院抗肿瘤中药注射剂临床应用总体较合理，一些具有抑制肿瘤生长， 兼有增强免疫和镇痛作用的抗肿瘤中药注射剂临床应用较多， 一些疗效相近的品种， 价格低的更为医师和患者接受。
中药注射剂是现代中药剂型的发展方向之一。中药注射剂的优点在于药效迅速、作用可靠、生物利用度高， 在抢救危重病症、肿瘤的治疗方面，发挥着其他中药剂型难以替代的独特作用。但随着中药注射剂广泛的应用，存在的安全性问题已经凸显，医师应辨证施治，严格掌握抗肿瘤中药注射剂的适应证，用药前仔细询问患者过敏史，减少不良反应的发生[6]。相信随着科技的进步、产品质量的提高、使用经验的丰富，抗肿瘤中药注射剂将会为人类的健康起到应有的作用。
参考文献
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