中药新药范文

导语：如何才能写好一篇中药新药，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

篇1

关键词中药新药研究开发现状方法

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，

三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2.进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3.从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5.将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7.制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8.其它

重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245

6蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262

9梁曦云等，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：250～254

篇2

关键词 中药新药 研究开发 现状 方法

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2. 进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3. 从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5. 将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8. 其它

重视中药新药新释药系统(drug delivery system，DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1 沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2 马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3 徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4 冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5 本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245

6 蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7 乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8 果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262

9 梁曦云等，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：250～254

篇3

【关键词】 语义Web； 语义搜索； 信息检索； 中医药

中药新药研发是中医药现代化工程中的重要组成部分。它旨在结合中华传统医药学与现代医药学的方法，分析中草药的药理作用、功效和化学成分等特征，并据此研制疗效更好、毒副作用更小的新药。作为一个知识密集型领域，中药新药研发对信息检索技术具有迫切的需求。在中医药信息化的建设中，积累了包括基础理论、中药和方剂、中药化学成分、以及临床试验等方面的信息资源[1]，并建立了一系列的数据库查询和文本搜索系统。然而，现有系统存在两个主要问题：一是无法实现分布式、异构信息资源在不同机构和专家之间的充分共享，造成信息孤岛现象，二是基于关键词的搜索系统[2]，无法利用各种信息资源之间的语义关联，来实现基于内容的文本检索。针对上述问题，提出通过构建领域本体来定义领域概念之间的语义关联[3]，使用语义Web技术解决异构数据集成和文本信息抽取等技术问题[3-4]，从而面向该领域提供效果更好的智能搜索服务。

1 引言

语义Web是一个去中心化的互联信息空间，它基于本体提供机器可理解的智能数据资源，从而支持大量智能进行协作式问题求解和知识发现[3-4]。语义搜索（Semantic Search）是建立在语义Web上的智能应用[5-6]，它将用户需求表示为语义查询，以本体驱动的方式在Web环境中检索语义相关的信息资源。相关文献中报告的语义搜索系统，采用了数据库的语义集成[7-8]、语义信息抽取[9]、语义索引[9]、智能语义查询处理[10]、语义关联发现与评级[11]、以及语义资源排序等创新性方法[6]，提高了检索结果的相关性和用户满意度[9]。语义搜索技术特别适用于领域概念模型相对复杂的生物医学应用[12-13]。例如，文献[14]提供了一个面向医学领域，基于语义关联和语义排序等技术实现的医学知识产权搜索系统；文献[8]提供了一个面向药物发现和安全性应用的数据库集成和综合查询系统。然而，这些系统都集中于西方医药领域，而未涉及到中医药领域。

为填补上述空白，提出了一个面向中药新药研发的语义搜索系统TCMSearch，它旨在利用一系列本体驱动的方法，来解决中医药信息检索中面临的问题。针对中医药领域信息的形式多样、管理分散、概念丰富和模式复杂等特点，提出在信息的语义提取、语义互联和语义融合的基础上，提供智能检索服务的设计思路。从功能角度分析，它属于一种混合型的搜索系统，融合了2类语义搜索系统的技术特征：（1）通过对结构性数据的自动浏览、注册、索引和评级，来支持各种智能查询应用[6-7，10]；（2）基于本体对文本内容进行语义标注，并建立语义索引，从而提高文本搜索的质量[5，9，13]。该系统的技术贡献主要有3点：（1）针对结构性信息，提出一种基于语义视图的查询重写方法，来支持分布式、异构数据库的语义集成和统一查询；（2）针对文本信息，提出一种语义索引的构建方法，该方法基于本体从文本中提取概念实体和语义关联，利用基于语义图的索引结构加以维护，从而支持各种形式的文本内容检索；（3）设计并实现了多样化的智能搜索服务，包括基于内容的搜索、智能语义查询、语义图浏览、相关概念推荐、按主题的信息综合等，使得用户可以围绕一个领域主题来进行高效而全面的信息检索。

2 系统的基本原理

当前Web可视为由互相链接的信息资源（即记录）所构成的图，而语义Web则是由互相联系的事物所构成的图。“文档图（Graph of Documents）”的节点代表各种记录，边代表记录之间的引用关系，该模型反映了信息的实际存储和互联的情况，这是信息技术人员所关心的；“事物图（Graph of Things）”的节点代表各种事物，而边代表语义关联，该模型反映领域事物之间错综复杂的逻辑关系，这是领域专家所关心的。语义搜索的作用，就是实现“文档图”和“事物图”之间的相互映射，语义映射过程包括3个主要任务：（1）词汇-概念映射：领域专家可能用不同的词汇表达同一概念，或用同一词汇表达不同概念，所以词汇和概念之间存在多对多映射。（2）记录-RDF图映射：可以将每一个文档，根据其自身的语义转换为相应的陈述集，并以RDF图的形式加以表示和存储；也可以从RDF图之中出现的陈述回溯到该陈述来源的记录，作为该陈述的证据。（3）关系模式-本体映射：中医药领域的结构性信息资源主要存储于一系列关系型数据库中。为了将关系型数据库转换为在语义Web上可访问的智能数据资源，提出一种模式映射方法。该方法利用语义视图定义关系模式与本体之间的映射，并通过基于语义视图的查询重写，来实现关系数据的语义封装与融合。

TCMSearch系统可以分为3层：（1）信息资源层：该层对应于文档图，提供了数据库、领域文献和Web页面等信息资源；（2）语义映射层：该层包括语义搜索的核心功能，它从信息资源中提取语义信息，存入领域知识库中，并据此支持语义查询处理；（3）语义服务层：该层对应于事物图，它基于Web环境向用户提供各种搜索服务，并通过人机互动的方式，根据用户请求来构造语义查询并显示搜索结果。

在语义映射层中，语义提取引擎工作于后台，用于实现从“文档图”到“事物图”的映射过程；语义查询引擎工作于前台，用于实现从“事物图”到“文档图”的映射过程；而领域知识库管理语义映射信息（包含领域本体、语义索引和语义视图）。语义映射方法分为两部分：（1）针对结构性信息（主要为关系型数据库），基于本体来屏蔽数据模式的异构性，提供统一的语义查询服务；（2）针对非结构性信息（即文本记录），从文本中提取语义信息，存入语义索引中，从而支持基于内容的文本搜索。

3 基于语义视图的查询重写方法

针对异构关系型数据库信息的语义集成问题，提出一种基于语义视图的查询重写方法，它的步骤如下：步骤1，定义语义视图：通过一个语义映射工具，建立关系与本体中类和属性的映射规则；步骤2，构造语义查询：通过一个查询构造器，根据用户输入的请求，自动构造通过本体表达的Sparql查询，作为与底层数据模式无关的中间查询；步骤3，查询重写与结果封装：通过一个查询重写引擎，将中间查询重写为针对底层数据模式的结构查询语言（SQL）查询，将SQL查询分派给对应数据库来完成实际的查询处理，并针对SQL查询的结果进行必要的语义封装与融合，从而获得最终的查询结果。

查询重写引擎根据语义映射规则，将Sparql查询语句解析为SQL查询语句，并生成SQL查询的执行计划。它包括：（1）查询解析器，它解析语义查询，生成以SQL查询表示的查询计划，其中描述了所要查询的数据的源数据库、关系名、数据列、查询条件以及各个数据表之间的Join关系等；（2）查询执行器，它将SQL查询分发到不同的关系数据库中执行，并将SQL结果集包装为语义查询结果集。

4 基于领域本体的语义索引

针对非结构性数据，提出一种基于语义索引的内容检索方法。该方法的主要步骤如下：步骤1，提取文本中的语义信息：对文本内容进行语义分词和语义分析，提取其中出现的一组资源以及它们之间的语义关联，表示为一个RDF图，并通过机器推理方法来推断RDF图中蕴含的假设性语义关联。步骤2，构建文本内容的语义索引：利用基于RDF图的索引结构，来维护从文本记录到其中出现的资源和陈述的匹配关系。步骤3，基于内容匹配的文本检索：对于用户使用的特定查询词或短语，系统首先找出与之语义相关的资源，然后利用这些资源在索引中匹配相关的记录，并将结果集返回。

语义索引中定义了一系列从资源（包括概念或陈述）到文本记录的映射关系，从而反映了文本记录之间的语义关联。语义索引中包括：（1）词汇-记录矩阵，即从词汇到记录位置的映射；（2）概念-记录矩阵，即从概念到记录位置的映射；（3）陈述-记录矩阵，即从陈述到记录位置的映射。

语义索引能够支持更加强大的语义搜索。搜索结果既包含与用户输入的查询词匹配的文档，也包括与用户输入在语义上相关的文档。对于用户使用的一个特定查询词，系统也利用其他语义相关的资源进行查询，使得查全率得到提高；如果系统成功识别了一个特定查询词，则利用对应概念查询语义相关的记录（而不一定是词汇匹配的记录），使得查准率得到提高。

5 TCMSearch的部署情况和应用效果

TCMSearch现已部署于中国中医科学院（http：///），正式投入使用并稳定运行，支持科学研究和新药开发。如图1所示，TCMSearch基于Web界面提供各种交互式的信息检索服务，用户可以通过领域概念驱动的方式，在语义查询、搜索和浏览等检索模式之间灵活转换，从而更加流畅而迅捷地获取相关信息。TCMSearch所支持的3种主要的信息检索模式：（1）基于概念的内容搜索和浏览：该项服务采用搜索引擎的界面风格，系统将匹配的文本记录罗列在界面中央，标注出记录中出现的概念，并将与这些概念的类别和相关概念罗列在右侧。（2）语义查询构造：该服务引导用户根据领域本体构造语义查询，从而满足更加复杂和精确的检索需要。它支持针对单个概念的信息融合，以及多个概念之间的关联查询。（3）语义图浏览：该服务以可视化语义图的方式展示数据。用户可以通过该图来浏览领域概念，更加形象地理解它们之间的关联，也可以选择其中的某个概念开始构造查询或搜索。

6 结语

中药制造业的发展，依赖于中西医领域信息资源的整合与共享，语义Web技术将在其中发挥重要的作用。本文介绍了一个实用的大型语义搜索平台TCMSearch，支持中医药领域的分布式、异构数据库集成，为领域专家提供各种智能信息检索服务。它利用基于语义视图的查询重写，语义索引和智能搜索服务等创新技术，改进了该领域信息检索的性能和用户满意度。该系统已经成功部署，并服务于一系列中医药知识保护和利用的应用案例中。

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篇4

中药新药研究具有系统性、阶段性和复杂性的特点，其研究涉及药学、药效毒理、临床等多方面的内容。每一方面的研究内容都包含大量的试验，通过这些研究获得科学的试验证据，以了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制，用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提，也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者拟对目前中药新药药理毒理研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论，供同行参考。

1 中药新药研究用样品进行质量控制的必要性

中药新药研究的系统性要求对研究用样品进行良好的质量控制。新药研究需要多学科协同，运用不同方法，从不同角度对相同的对象进行研究。如果中药新药的药效、毒理等研究中使用了不同批次的样品，则可能因样品的质量差异较大，而难以准确判断药品的安全性和有效性。特别是当新药研究的不同试验分别由不同单位承担时，尤其需要关注研究用样品质量的均一性，并进行严格的质量控制。

中药新药研究的阶段性要求对研究用样品进行良好的质量控制。在新药研究的不同阶段，药材、工艺及稳定性等研究的成熟程度不同，样品的质量也有一定的差异。故需要将研究用样品的质量波动控制在一定的范围内，才能保证不同阶段研究结果之间的衔接。一般而言，药理毒理研究用样品、临床试验用样品，以及大生产样品的质量应基本一致，这样才能使临床前研究结果为临床试验提供可靠的参考，使临床试验准确反映上市后产品的有效性及基本的安全性信息。尤其当新药研究的时间跨度较大时，需要关注不同研究阶段所用样品质量的均一性。

中药新药成分的复杂性要求对研究用样品进行良好的质量控制。由于中药新药所含成分相对复杂，大多数中药复方制剂的有效成分、毒性成分都不十分明确，且影响中药质量的因素较多，需要从原辅料、制备工艺、质量检验、贮存条件、包装等多方面进行全过程的控制，才能保证中药新药研究用不同批次产品质量的相对一致，保证研究结果准确、可靠，并经得起重复。

2 药效毒理研究用样品的质量控制

中药药效毒理研究用样品的形式一般有药材粉末、浸膏(包括经调节pH或渗透压、除鞣质、加表面活性剂、增稠剂等处理后的浸膏)、有效成分及有效部位、制剂、含药血清等，应根据研究需要制备符合相应要求的样品。

2.1 样品的制备

一般应在处方、工艺等基本确定后，在中试以上规模制备样品。以浸膏等中间体的形式给药时，可采用中试规模的中间体为样品。

2.1.1 药材粉末

往往需要加一定量的水，将药粉混匀后以混悬液的形式给药。此时需关注药粉混悬的均匀度，特别是当处方中含矿物药或不同药材粉末的相对密度相差较大时，需避免不同相对密度药材粉末分布不均匀的现象，每次吸取混悬液时应充分混匀；必要时可添加助悬剂，并充分搅拌，但需说明其种类、用量及加入方式等。

2.1.2 浸膏

在进行药效毒理研究时，往往需要设立多个不同给药剂量组，一般可通过改变浸膏中所含生药量(浓度)或给药容量来解决。应说明样品的完整制备过程，避免不同批次样品在制备过程中可能的质量差异。如提取物浓缩或干燥的方法或条件(温度、压力、受热时间等)不同，对样品中所含成分可能产生不同的影响。研究过程中，如给予试验动物染菌的样品，可能引起动物的炎性反应等，影响试验结果。可根据情况对浸膏进行必要的灭菌处理，以保证卫生学符合要求，应详细说明灭菌的方法和条件，并尽量与制剂的灭菌方法和条件相近，避免灭菌条件过于剧烈而破坏药物的成分。

2.1.2.1 整体试验用浸膏

①水溶性浸膏：浓度合适的可直接给药。当样品为相对密度较大的浸膏或干浸膏时，为方便给药和剂量的准确分配，往往需要加水稀释，此时需说明为保证样品的均匀性而采取的措施，如搅拌的方式和条件等。②脂溶性浸膏：可采用多种方式使药物成分均匀分散，以便于给药，如加入适量表面活性剂增溶后给药；或加入高分子材料并采用固体分散技术制成固体分散体，分散后给药；或将干浸膏分散于水中，加入增稠剂并搅拌制成均匀的混悬液后给药等。浸膏的这些处理可能会改变药物的吸收利用情况，从而对样品的安全性及有效性产生影响，需慎重选择样品的处理方式，并进行相应的研究。

2.1.2.2 离体试验用浸膏

此类试验包括离体组织器官、细胞及分子水平试验等，所用样品往往需要进行预处理，如调节渗透压及pH值，离心或过滤，排除鞣质或金属离子等杂质的干扰等。需尽可能在模拟人体内环境下进行试验，并进行细胞毒或其他干扰试验。此时，应关注向样品中加入的pH及渗透压调节剂等的种类及用量，样品处理的方法和条件等。

2.1.3 有效成分及有效部位

一般可用适当溶媒溶解或混悬后给药，难溶性药物可采用与难溶性浸膏相同的方法处理；特殊制剂需以完整的制剂形式给药。

2.1.4 制剂

在制剂对药物的吸收利用影响较大或给药途径特殊的情况下，应以制剂的形式给药，如缓控释制剂、注射剂、肠溶制剂、外用制剂等。为适应不同给药剂量的需要，固体制剂可通过调整辅料用量制成含生药量不同的规格；液体制剂通过调整溶媒量制成含药浓度不同的规格；皮肤给药的外用制剂可制成面积不同或含药物量不同的规格等。毒理研究中为充分暴露药物的毒性，应尽可能提高制剂中药物的含量(或浓度)，如注射剂可专门制备含药量较高的规格(提高药物含量，降低辅料用量，并保持渗透压平衡)；外用制剂也可通过提高制剂的含药量、增大与皮肤接触的有效面积等方法充分暴露毒性。

一般应以中试以上规模的样品作为供试品，特殊情况下也可以在较小的规模下(仅指制剂成型部分)制备供试样品。如因人用制剂的规格较大，不便于给药，可制成供小鼠用的小胶囊等专用规格进行研究；但缓控释制剂、注射剂等制剂的成型工艺应在中试以上规模进行，以避免制剂工艺的差异对药物成分及其吸收利用产生影响。肠溶制剂可用肠溶胶囊、肠溶片等形式直接给药。缓控释制剂应在不破坏制剂的情况下给药，避免对制剂的控释膜、制剂形态等的损伤。

2.1.5 含药血清

需明确制备含药血清的详细方法，如动物的情况(动物品系、等级、性别、体重、健康状况等)、样品情况、给药剂量、给药周期(包括每日给药次数、连续给药天数等)、取血方式和时间、血清灭活及保存的方法及条件等。

2.2 样品的检验

以浸膏或其他中间体为试验供试品的，应参照制剂的质量标准进行检验，并推算指标成分的含量、限量检查等是否符合要求；以不同规格制剂为供试样品的，同样可参照制剂质量标准进行检验，并按规格进行折算。为较好控制浸膏等样品的质量，应根据需要建立有针对性的质控指标和方法，并明确质控要求，如应对浸膏的相对密度、微生物限度等进行控制。

2.3 样品的稳定性

以制剂形式给药的，可参考制剂稳定性研究结果确定合适的有效期及贮存条件，并在制剂的有效期内进行试验。

以浸膏形式给药的，需要研究在所用包装下浸膏的有效期及贮存条件(相关稳定性研究资料应附在相应试验资料后)。如应保证长期毒性研究用浸膏在试验期间的质量稳定，避免因长期存放在不合适条件下对样品质量的影响。可向浸膏中加入适量防腐剂，但应关注其种类及用量是否符合要求，是否影响其生物活性。应明确样品的使用要求，如密封于玻璃瓶或药用塑料瓶中的浸膏，开封后如不能一次用完，需在低温下密闭保存，并在规定的时间内使用。必要时应选择合适的装量规格，使浸膏在开封后的较短时间内用完。浸膏给药的，还应采用符合药用要求的包装材料包装，并在包装上标明品名、批号、贮存条件及有效期等。

3 常见问题

新药的药效毒理研究中，与样品有关的常见问题有：①研究过程中，对处方、工艺等进行过多次调整，但未采用处方及工艺最终确定后生产的样品为研究对象进行药效毒理研究，而采用中间过程样品的研究数据替代；或者生产规模较小，在中试以下规模制备样品，其质量与临床试验用样品相差较大，难以为临床试验提供可靠的参考。②申请注册的资料中，研究样品的背景不明确，如所用药材的产地、基原及质量状况不明；样品的批号、制备工艺参数，以及所用原辅料等情况不明；样品中所含药材量不明，难以准确分析不同试验结果之间的关联等。

4 建议

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辨证论治[1]，是中医临床理论体系区别于其他医学体系的一大特点，是中医诊断、治疗疾病的主要手段之一。传统中医经典方剂绝大多数是针对证候而来的，例如四君子汤针对脾气虚证、左归丸针对肾阴虚证等，因此，证候类新药开发是符合中医药特色的、具有独立创新性的新药研发模式[2]。

证候的诊断标准的制定，是证候类中药新药临床试验方案设计中极为重要的一环。本文在我们已有相关工作经验的基础上，探讨中医证候在方案设计过程中的诊断程序和路径。

证候类中药新药的临床研究模式可以是证病结合模式，即一个中医证候和若干个现代医学疾病相结合的模式；也可以是中医证病模式，即一个中医证候和若干个中医疾病相结合的模式；也可以是中医证症模式，即一个中医证候和若干个症状相结合的模式[3]。目前，证病结合模式是最被认可的研究模式，本文在该模式框架之内讨论证候诊断路径相关问题。

1、证候确立依据

中药新药药物组成、配伍和功效是确立主治证候的主要依据。常见的错误倾向是忽视全方整体功效和理论指导作用，有一味药，就有一种功能，就增加一种证候。如在治疗水肿证的处方中，增加一味活血药，就增加了治疗血瘀证功效；增加了一味理气药，就增加了治疗气滞证功效；实际上增加的理气活血药物，仅仅是通过调畅气血，助水下行，发挥主要功效。

2、证候和疾病协调统一

证候和疾病都是认识生命活动的科学方法，两者相辅相成，取长补短，可以对证、病有更全面的认识。

以证为主体的中药新药，在临床研究过程中必须妥善处理好证与病的关系。只有这样，才能科学地评价其安全性与有效性。在临床研究设计过程中，应当确定可以反映同一证候特点的不同疾病，目前较为公认的方法是至少选择三种疾病。但需要注意中医证候和西医病种间的相互联系，证候往往出现于疾病的特定阶段而不是全程，不同的疾病出现该证候的阶段也不完全一样。因此，证病结合的研究，必须明确西医疾病所处的特定阶段。

3、证候诊断程序和路径

3.1 证候诊断原则证候诊断应遵循现行公认的标准、原则执行。

3.2 确定证候名称证候名称必须标准化，需要按照国家标准或行业标准确定。如由国家技术监督局的，在1996年1月1日实施的编号为GB/T156571995的《中医病证分类与代码》，1997年10月1日实施的国家标准GB/T16751.21997《中医临床诊疗术语证候部分》等。

3.3 用证候诊断量表诊断证候量表研究是中医领域重要的研究方向之一。现代临床流行病学、生存质量量表研究、患者报告结局（PRO）量表研究、心理量表研究等方法已经为我们提供了很好的方法学甚至研究模式，关键在于科学细致的调查研究工作。证诊断量表及相应的疗效评定标准量表显然更符合中医临床客观实际，能够更客观地诊断中医证候，评价中药疗效，同时也更容易被现代思维接受[4]。用证候诊断量表进行中医证候诊断更为客观，但需要注意，必须是新药临床研究中应用已经成熟并经行业或学会认可的量表。不建议在新药临床试验中应用不成熟的量表，也不建议在临床试验过程中研究证候诊断量表。

3.4 用主次证传统方法诊断目前，中药新药临床试验中广泛应用的证候诊断方式为包括主次证的传统诊断方法。这种方法相对比较成熟，可以在证候类新药临床研究中应用，但要注意，在使用过程中，必须注明标准来源，这类标准主要是指国家标准和行业标准。如国家中医药管理局医政司公布的《中医病症诊断疗效标准》《中药新药临床研究指导原则》，以及最新的《单病种中药新药临床研究指导原则》等。

3.5 无现行诊断标准的情况鉴于医学实践的不断发展和临床情况的复杂性，确实无现成标准可供借鉴，可以结合实际情况制定临床试验证候标准，并注意进行制定方法和依据的科学性考察。

3.6 证候诊断依据优先等级以上三种证候诊断方法在目前的证候类中药新药临床试验中都是可行的，但要注意，从诊断的优先等级上，以证候诊断量表依据最充分，等级最高，主次证传统方法次之，自拟证候诊断最差。如果在临床试验设计过程中，采用了自拟证候诊断标准，但实际上，该证候已有国家或行业标准，或已有公认的证候诊断量表，这样的设计是不准确、不充分的。因此，要求证候类中药新药临床试验设计过程中，必须对涉及的证候的整体行业研究情况有充分的认知。

4、主症、次症和权重

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【关键词】 复方天麻头风胶囊；，，高效液相色谱；，，欧前胡素

摘要：目的建立高效液相色谱(HPLC)法测定中药新药复方天麻头风胶囊中白芷所含有效成分欧前胡素的含量。方法采用SinoChrom ODSAP （5 μm，4.6 mm×150 mm）色谱柱，流动相为甲醇水（65∶35） ，检测波长为248 nm。结果在0.3～2.63 μg范围内有良好的线性关系，r＝0.999 8，平均回收率为99.20%，RSD为1.19%。结论该法灵敏度高、专属性强、重现性好，并通过对数批样品含量进行考察，可作为制剂质量控制指标之一。

关键词：复方天麻头风胶囊； 高效液相色谱； 欧前胡素

复方天麻头风胶囊是由天麻、白芷、川芎、葛根等组成的中药新药复方制剂。具有祛风，强筋骨的功效，用于治疗顽固性头痛，手足麻木，慢性腰腿酸痛等。方中主药是白芷，具散风除湿，通窍止痛的功能。白芷含挥发油及多种香豆精衍生物：白当归素、白当归醚、氧化前胡素、欧前胡素、异欧前胡素、珊瑚菜素、花椒毒素、7-去甲基软木花椒素等。而欧前胡素、异欧前胡素是白芷的特征成分，其含量测定方法较多，文献报道有薄层扫描法［1］及高效液相色谱法［2］， 本实验采用了高效液相色谱法，建立了一种灵敏、专属性强、重现性好的方法，测定制剂中欧前胡素的含量。

1 仪器与试药

Waters高效液相色谱仪：1525Binary Pump，Rheodyne7725iw/1500Mount， 2487Dual Wavelength UV Detecto，Breeze data management software；色谱柱：SinoChrom ODSAP （5μm，4.6 mm×150mm），大连依利特分析仪器有限公司；欧前胡素对照品：由中国药品生物制品检定所提供，批号110826200307（供含量测定用）；甲醇为色谱纯（德国Merck corporation）；水为重蒸馏水；其他试剂均为分析纯；复方天麻头风胶囊（广东怡康制药有限公司中试产品，批号040401， 040402， 040403， 040501， 040502， 050301， 050302， 050303 ，050401， 050402）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：SinoChrom ODSAP柱（5μm，4.6 mm×150 mm），流动相为甲醇水（65∶35），流速为1.0 ml/min，检测波长为248 nm。在此条件下，所得色谱图见图1。结果表明欧前胡素色谱峰分离良好，且本品中其他药材对欧前胡素的测定无干扰。

2.2 对照品溶液的制备

精密称取欧前胡素对照品，用甲醇配制成每毫升约含0.15 mg的溶液，即得。

2.3 供试品溶液的制备取本品细粉约0.5 g，精密称定，置三角瓶中，加乙醚30 ml，加热回流1 h滤过，洗涤滤渣与滤纸；滤渣与滤纸置三角瓶中，如上法进行2次提取，合并提取液，低温挥干，残渣加甲醇使溶解，定量转移到5 ml量瓶中，即得。

2.4 线性关系的考察精密吸取欧前胡素对照品溶液0.150 mg /ml，分别进样2，5，10，12.5，15，17.5 μl，按上述色谱条件注入液相色谱仪，测定。以峰面积浓度进行线性回归。结果见表1。表1 线性关系实验结果（略）

以峰面积积分值为纵坐标，欧前胡素的量为横坐标绘制标准曲线，计算其回归方程为：y ＝ （5.37e +0.7）x +2.45e+0.04，r＝0.999 8。

2.5 精密度实验精密吸取对照品溶液10μl，重复进样5次，测定其峰面积。结果见表2。表2 精密度实验结果（略）

2.6 稳定性实验取同一供试品溶液，于0，1，3，5，7 h进样。结果见表3。表3 稳定性实验结果（略）

2.7 重现性实验

精密称取同一批供试品，按供试品溶液的制备方法制备5份供试品溶液，进样10 μl。结果见表4。表4 重现性实验结果（略）

2.8 回收率实验采用加样回收法，精密称取已知含量样品（1.02 mg /g）0.25 g，定量加入浓度 0.251 mg /ml的欧前胡素对照品1 ml，按供试品溶液的制备方法配制供试品溶液，进样10 μl，测定峰面积，计算回收率。结果见表5。表5 回收率实验结果（略）

2.9 样品测定取10批样品，按供试品溶液的制备方法制备供试品溶液，分别精密吸取对照品溶液和样品溶液各10 μl，分别进样，测定峰面积，计算欧前胡素的含量。结果见表6。表6 10批样品含量测定结果（略）

3 讨论

3.1 提取溶剂的选择

根据文献［2~4］选择乙醚为提取溶剂，供试品溶液用甲醇为定容溶剂。

3.2 供试品提取方法的选择

实验比较了1次回流、2次回流和索氏提取3种提取方法，结果索氏提取所制备的供试品溶液含量较高，但因2次回流后提取欧前胡素的量与索氏提取的量无明显差异，为使操作简便，故正文选择2次加热回流作为提取方法。

3.3 检测波长的选择

参照文献［5，6］选用248 nm为检测波长。

3.4 流动相的选择

根据文献［5，7~9］，用甲醇水=55∶45，甲醇水=65∶35做流动相进行实验，结果甲醇水=65∶35为流动相时，样品峰与干扰峰完全分开，峰形对称，且阴性无干扰。故选择甲醇水=65∶35为流动相。

3.5 样品含量低限的确定

经实验考察不同产地的白芷药材，我们暂定白芷药材的欧前胡素(C16H14O5)含量不得少于0.30 mg/g。我们在工艺研究实验中测定，欧前胡素在制剂中平均转移率约为50%，在处方中制成1 000片的白芷投料量为2 471 g，按白芷含量低限计算，成品中的含量限度应为：（2 471×0.30×50%）/1 000＝0.37 mg /片。根据各批样品测得结果，每片成品所含欧前胡素量在0.55~1.00 mg /片之间，所以暂定头风痛片中含欧前胡素的量不得少于0.35 mg /片。我们将在生产中继续积累相关数据，制定更为合理的含量限度。

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篇7

关键词:中草药生物转化工程;微生物工程;酶工程;生物中药

中图分类号:R932文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0001-04

随着中医药现代化战略的逐步推行,中医药发展正迎来新的挑战与机遇。中国科学院院士王夔在为《中药成分代谢分析》作序时指出:“近年来中药现代化研究基本上是以产品为目标,以新中药制剂开发为目的。开发有余,而研究不足。实际上,中药现代化的根本是中药学现代化。中药产品的现代化可以栽培现代化、质检和质量标准现代化、工艺现代化等等方面下功夫,执行GAP、GLP、GEP、GMP、GCP等标准。但是,即使如此开发的中成药仍然在世界药学中不能占有举足轻重的地位;接受这些产品的绝大多数是华人。我们必须强调中药的现代化要以中药学现代化为基础;也就是中药学要用世界自然科学和医学科学能够接受的概念和理论来阐述。”[1]要中医药现代化,首先是中医药理论的现代化,再是中医药产业的现代化。笔者认为,在探索中国古典哲学、中医药理论、现代科学技术与现代科学方法论、现代人体生命科学理论等相互结合的基础上,推动中医理论的科学化、现代化,并在现代中医理论的指导下进行中药现代化研究及其创新的研发[2]。

在总结古今传统中药和方剂中涉及生物转化原理的基础上,从中药成分代谢分析中探析,结合化学成分组学、基因组学、蛋白组学、代谢组学、糖生物学、系统生物学、药物设计学、高通量筛选技术等现代生命科学技术,运用生物转化技术,尤其是运用体外生物转化技术改善中药制剂的疗效与个体差异,提出了新的中医药产业工程――中草药生物转化工程,以及相应的创新中药――生物中药。中草药生物转化工程是将酶工程、微生物工程、代谢工程、基因工程、糖生物工程、药物设计工程、生物信息学等现代生物工程技术合理运用到中医药现代化研究中,合理继承传统中医药理论,对中医药进行创新与传承,并开发出相应的生物中药。中草药生物转化工程的两个主要研究内容:微生物转化与创新中药、酶法转化与创新中药。

1 微生物转化与创新中药

1.1 微生物发酵与传统中药

在研究中华医药史中著名中草药及方剂的过程中发现,利用微生物技术制备传统中药有着悠久的历史。“酒为百药之长”,具有通血脉、行药势等功效,原始的酿酒技术产生于4000多年前的夏禹时代,酒是酵母发酵的产物,是细胞内酶作用的结果[3]。约3000年前,利用麦曲含有的淀粉酶将淀粉降解为麦芽糖,制得具有缓中、补虚、生津、润燥功效的饴糖。在长沙马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》中记载了用于治病的粪便类中药,实际上是宿主与其消化道内的厌氧微生物共同代谢与发酵产生的混合物。公元10世纪左右,我国有了豆酱制品,及由此工艺衍化制备出的用于解肌发表和宣郁除烦的淡豆豉,豆酱和淡豆豉均是微生物的发酵产物。三国时期的著名医学家华佗创造了制备金汁的秘法,即利用刮青竹筒(天然膜管)从粪窖内人源性微生物与自然界微生物混合深层发酵产物中提取而得[4]。首载于元代《饮膳正要》中的红曲,为微生物红曲霉发酵梗米加工品而产生的发酵物,具有健脾消食、活血化瘀等功效[5]。我国是最早利用真菌防病治病的国家,早在《神农本草经》中,就有灵芝、茯苓、猪苓、雷丸等药用真菌的记载[6],现仍广泛应用。真菌具有分解纤维素、淀粉、蛋白质、脂类等营养物质的强大酶系,对天然培养基有较强的分解利用能力,具有种类多、次生代谢产物多、培养条件简单等特点,成为微生物发酵炮制或制备传统中药的主要功能菌。利用古老中药中寄生真菌自身发酵的研究已成为现在研究的热点,如灵芝、冬虫夏草、云芝、灰树花、茯苓、麦角菌等都有大量的研究报道[6]。

微生物发酵是传统中药中的一种重要炮制方法。我国人民将微生物发酵应用于中药炮制,即将药材与辅料拌和,在一定温度和湿度下,通过微生物的生物转化作用达到提高药效、改变药性、降低毒副作用等目的[6]。《中华人民共和国国家药品标准》中收录的19种曲药,如,配方和工艺均绝密的片仔癀、六神曲、建曲、采云曲、霞天曲、黔曲、半夏曲、老范志万应曲、泉州百草曲、沉香曲等,均是微生物固态发酵而成的中药。不同培养基经同样微生物处理后会产生不同的药性,可利用该特性生产具有不同适应证的中药。例如,发酵淡豆豉时,以桑叶、青蒿发酵者,药性偏于寒凉,多用于风热感冒或热病胸中烦闷之症;以麻黄、紫苏发酵者,药性偏于辛温,多用于风寒感冒头痛之症[7]。

微生物发酵代谢产物是传统中药方剂配伍中的一类重要中药。除目前仍在方剂配伍中广泛使用的曲药外,粪便类中药作为微生物发酵代谢产物也被古今许多医家用于传统方剂配伍中,如《五十二病方》、《黄帝内经》、《中华人民共和国药品标准•中药成方制剂》等均有记载[8],最为著名的方剂有失笑散、温病方剂神犀丹及三石汤等。在利用粪便类中药配伍方剂治病方面,尤其值得一提的是清朝的著名温病学家叶天士,他善于运用金汁配伍于方剂中治病救人,在黄英志主编的《明清名医全书大成•叶天士医学全书》中含“金汁”的临床处方和方剂近100处之多,其中包括著名的温病灵丹神犀丹。

1.2 微生物转化中药成分

微生物转化中药成分的研究始于20世纪90年代初,日本的小桥恭一发现中草药成分如番泻苷,可借助肠道细菌转化为致泻有效成分,随后他的课题组对系列糖苷类化合物如黄芩苷、汉黄芩苷、人参皂苷等进行了研究,指出糖苷类化合物为天然前药[9]。基本原理是利用微生物细胞产生的一种或多种酶把中药中的一些化学成分转化成结构相关的更有经济价值的产物,来完成常规化学方法难以实现的生化反应,其本质是利用微生物本身所产生的酶对外源底物进行的催化反应,改变药物原有性能,产生新的功能作用,或增强原有的功能活性。如口服人参皂苷类成分的肠内微生物转化[10]。

将微生物工程技术应用于中药创新,将是中药创新研发中的新热点,其主要特点可概括如下[2]:①药物的有效组分、活性成分最大限度地得以提取、利用;②药物进入人体后不能直接被利用的有效活性组分,可在体外生物转化而被直接利用,将高极性中药成分转化为低极性成分,改善了药物的脂溶性,使其功效迅速发挥;③可以提高中药制剂的普适性,肠道微生态菌群因个体存在很大的差异性,结果引起药物的生物利用和功能作用差异明显,而通过体外生物转化可避免之,从而提高其普适性;④微生物转化后与原有药物相比产生了新的活性物质,从而可能产生新的保健、治疗或预防等功能作用;⑤其具有生产工艺可控、所得产物明确、制剂方便、便于与国际接轨等优点,因而是实现中医药现代化战略的有效途径。

2 酶工程与创新中药

酶作为生物催化剂,在许多化学反应中具有不可低估的作用,作为生物进化的高级形式,与一般的化学催化剂相比,它可以在非常温和的条件下高效、专一性地催化底物转变为产物,具有广阔的应用前景。酶是由细胞产生的具有催化能力的物质,其化学本质主要为蛋白质,少数酶同时含有少量的糖和脂肪,也有少数是核酸等其它物质。酶大部分位于细胞内,部分分泌到体外。新陈代谢是生命活动的最重要特征,一切生命活动都是由代谢的正常运转来维持的,而生物体代谢中的各种化学反应都是在酶的作用下进行的。酶是促进一切代谢反应的物质,没有酶,代谢就会停止,生命也即停止。酶工程技术是现代生物技术的重要组成部分,其特点是利用生物酶、含酶细胞器或细胞(微生物、植物、动物)作为生物催化剂来完成某些重要的化学反应,应用范围包括医药、食品、化学工业,诊断分析、检测分析和生物传感器等。在中药创新研发过程中,酶工程技术将具有举足轻重的作用。

2.1 酶的分类与中草药生物转化反应类型

按照1961年国际生物联合会酶学委员会(Enzyme Commission of International Union Biotechnology)规定的分类方法,不管酶的结构和性质如何,仅根据酶所催化反应的类型,将酶分为六大类,即氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、合成酶或连接酶,对应为六大中草药生物转化反应类型。图1概述了各类酶的特性与中草药生物转化反应类型[1,2,11]。

2.2 酶法转化与中药

近年来,药代动力学研究证明,中药成分中的糖苷类化合物在肠道内难以吸收、生物利用度低、肠内滞留时间较长,在人体内难以直接发挥药效作用,绝大多数需经肠道微生物酶分解为次级苷或苷元,方能发挥药效。从糖苷类化合物的结构角度看,含糖基越多,分子极性越高,水溶性就越大,相反水溶性越低,水溶性大的物质不易被小肠绒毛吸收,不易穿过肠壁,也就不易进入血液而发挥药效,只有被肠道内微生物酶水解后才能被吸收而发挥药效。因此,肠道内微生物酶浓度与酶催化活性直接影响着糖苷类化合物的药效。研究表明,个体差异性影响肠道内微生物酶浓度与催化活性[12,13],患者体温的升高会影响酶催化活性的发挥;随着现代医学事业的发展,滥用抗生素已经严重损害人肠道内的正常菌群,使肠道菌群失去平衡,不能分泌各种正常酶[14]。这些因素严重影响着中药药效的发挥。

如何将中药材中的糖苷类化合物转化成次级苷或苷元,将成为中医药现代化研究中的新热点,可通过化学转化、酶转化、微生物转化等方法实现之。化学转化过程中,因强烈的酸碱水解作用而引起苷类物质结构和构型的改变,导致药效消失和产物不稳定。因此,酶转化与微生物转化将更具潜力,微生物转化的本质仍是酶转化,酶转化是中草药生物转化工程中的重要内容。在酶的催化作用下对中药中的苷类成分进行系列结构修饰,引起中药成分的共价结构发生改变,如化学基团的引入或去除、化学键的引入或断裂等。修饰后,可引起药理活性的改变,或中药制剂(尤其是中药口服液)风味的改善等。

有关酶法转化中药的研究开展时间不长,尚处于实验研究阶段。但是,不少学者已逐步认识到生物转化技术将是中药创新研究的重要方法之一。近年来,运用现代生物酶工程技术开展现代中药研究,在酶法转化中药研究领域取得了一些成果。如利用自制复合酶对生晒参95%乙醇提取物、人参茎叶总皂苷、三七总皂苷、三七茎叶总皂苷等系列中药有效部位进行了酶法转化研究[2,15],通过HPLC和LC-MS分析发现可以明显改变一些皂苷成分的结构,并降低相应化合物的极性,增加了有效部位中脂溶性含量;同时,利用这些复合酶直接酶法转化处理人参、三七、三七茎叶等药材,结果表明复合物酶亦能高效地转化药材中部分皂苷成分为低极性皂苷。这些低极性皂苷具有抗癌、免疫调节、改善微循环、调节消化机能、安神、抗衰老、抗紧张、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆和学习能力等多种生物活性和药效作用,还具有快速吸收、高生物利用度等特点。用酶法辅助提取清热中药黄芩活性成分时,HPLC分析发现提取物中的黄芩素和汉黄芩素等苷元含量远远高于药典的提取方法,表明酶法辅助提取有助于黄芩苷、汉黄芩苷等转化成相应的苷元[16,17]。

3 生物中药的发展方向

上文从微生物工程与中药、酶工程与中药等两方面综述了中草药生物转化工程的核心内容;同时,在中药储存、炮制、方剂配伍煎制、体内代谢等过程中也涉及到生物转化,囿于篇幅,不再详述。

中草药生物转化工程融合了传统中药制药工程、传统发酵中药技术、现代微生物技术、酶工程技术、中药成分的代谢工程等多种工程技术,其在中药新药研究开发方面具有的独特优势,可为改善中药功效、加快中药制剂的起效速度、提高生物利用度、改善制剂功效的个体差异性、创制新剂型、创制新药等方面提供崭新的技术手段,有望给中药新药研究开发注入新的活力,并将为中药创新带来革命性的变革,具有广阔的发展前景,预计不久将成为中药创新研究中的“红热点”。中草药生物转化工程的发展方向将影响生物中药的未来发展前景,今后应在以下几个方面进行深入研究:①中草药储存过程的生物转化及霉变生物转化机制研究;②中草药炮制过程中的生物转化机制研究;③方剂配伍中的生物转化原理及方剂煎制过程的生物转化研究;④加强微生物和酶工程技术在中药研究中的应用;⑤加强曲剂制备过程中的生物转化机制研究;⑥加强粪便类中药的生物转化机制研究;⑦加强生物中药制药装备的研究;⑧利用现代分析技术,建立快速而灵敏的分析检测技术手段;⑨建立有效而快速的功效筛选模型;⑩加强中药成分体内代谢转化及功效个体差异性的研究;(11)在生物转化研究过程中如何合理地贯彻中医药理论及现代科学方法论的指导思想,并吸收利用现代科学的有益成果。

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Biotransformation Engineering of TCM and the Innovation of TCM

Yu Chunhao, Zhang Haijiang, Zhang Ping

(Huaiyin Institute of Technology, Huaian 223003, China)

篇8

（贵州大学 药学院，贵州贵阳550025）

摘要：本文以贵州大学药学院中药天然药研发中心实践教学改革为例，对药学创新人才培养模式和规律进行了探索和实践，介绍了创新实验教学改革与实践理念、实验教学改革与实践思路、实验教学改革与实践方案、实验教学改革与实践方法所取得的初步成效。

关键词 ：中药天然药研发中心；实验教学改革与实践；人才培养模式；实践教学

DOI：10.16083/j.cnki.22-1296/g4.2015.06.023

中图分类号：G642.0文献标识码： A 文章编号：1671—1580（2015）06—0052—02

基金项目：贵州省高等学校教学内容和课程体系改革项目（SJJG201423）。

收稿日期：2014—12—28

作者简介：刘雄利（1983— ），男，湖南娄底人。贵州大学药学院，副教授，博士，研究方向：药物化学。

俸婷婷（1983— ），女，贵州贵阳人。贵州大学药学院，副教授，博士，研究方向：药理。

林冰（1971— ），男，贵州凯里人。贵州大学药学院，副教授，博士，研究方向：药剂。

创新是时展的动力，创新教育是培养学生养成创新的观念，以提高学生的创新意识和创新能力为目的开展的教育，是21世纪最先进的高等教育理念。［1］高等学校实验中心作为培养学生实践能力的主要场所，肩负着提高学生科学素养、养成创新意识、提高综合素质以及实践能力的重要责任。［2］将创新教育理念深入地渗透到实验教学中是提高实验教学有效性、提高高校科研创新能力、培养创新型人才的重要措施。［3］

贵州大学中药天然药研发中心于2010年成立，主要从事中药新药的科学研究、新产品新技术的开发服务及高级人才培养。实验中心总面积达到了1200余万平方米，主要有药物合成实验室、植物化学实验室、药物制剂实验室、药理毒理实验室、药物分析实验室、保健食品实验室等六个主要功能实验室。贵州大学以该中心为主体，与贵州百灵集团制药股份有限公司合作建立了集科、工、产、学、研为一体的国家级企业技术中心。该中心自2010年成立以来，紧跟贵州制药产业的发展需求，将中药、药食同源植物作为研究重点，面向贵州、西南乃至全国，从事中药和药食同源植物共性关键技术以及自主知识产权创新药物和保健品的研究。中心除满足本科学生的实验教学课、毕业设计、SRT项目、大学生创新性实验项目等要求外，还承担了贵州大学药学院药物化学、微生物与生化药学等硕士点研究生的教学和科研工作以及教师的科研项目。本中心抓住药学学科发展的机遇，对学生进行全面指导，开展有效的本科生和硕士研究生的实验实践教学，在几年的实验实践教学改革之后，已经初见成效。

一、创新实验教学改革与实践理念

依托贵州大学药学院的实验教学和科研能力，坚定不移地加强对学生创新意识和创新能力的培养；坚持将学生在教室的实验理论教学训练与在实验室的实验操作训练相结合，坚持将学生在实验室的科研实验训练与“模块化”的实验理论教学内容相结合。以学生为基本，以加强贵州中药民族药人才规范化职业素质的培养为基础，以提高贵州中药民族药人才的实践技能与创新能力为目标，以实验教学改革和实验资源共享为核心，在贵州大学已有资源的基础上，以高素质教学队伍建设和实验条件建设为保障，重点创新管理机制，激发学生的探索欲和求知欲。因材施教，将“知识传授、能力培养、素质提高”协调统一地渗入到具体的实验教学活动中，切实提高教师实验实践教学的质量和学生实践创新能力，形成贵州大学中药民族药创新实验教学的显著特色，为国家中药民族药领域的研究和教学事业的发展培养出大批杰出人才。

二、创新实验教学改革与实践思路

依据贵州省中药民族药发展现状和水平，以学生为本，以转变观念为先导，以改革教学内容为核心，以培养学生能力为重点，以强化队伍建设为根本，以改善条件为基础，针对实验教学进行全面改革，使中心能够促进学生知识、能力、素质的协调发展。在提高实验教学质量的基础上，进一步更新实验教学内容，拓宽实验操作技能，将科研成果和理念运用到创新实验教学中去，进一步强化对学生的创新能力以及科学素养的培养，重点增加研究性、设计性和综合性实验的比例，提高学生对实验现象的分析能力、解决能力；配合学位学分制改革，充分发挥学生的自主创新学习能力，制订大学生以及研究生科研训练计划，使学生能够通过查阅文献、自主设计实验方案来解决实验中的问题；开放实验室以及扩大校内外实践教学基地；采用启发式实验教学方法，在实验考核的基础上，要以多种方式来真实反映学生的实验技术水平；建立一支实验教学水平高、结构合理的师资力量，加强实验室的软件、硬件建设以及实验室的科学管理，实行资源开放式共享，提高实验室综合效益，为该中心的发展提供强大的推动力，使该中心培养出具有创新意识、创新能力、创新实践技能以及就业核心竞争力的高素质科研和创新实验实践教学人才。

三、创新实验教学改革与实践方案

以实验创新性人才培养为目标，全面贯彻“教学改革和素质培养”的实验教学方针以及“重组教学基础，趋向学术前沿，反映现代知识，综合交叉学科”的现代课程建设思路，进行创新实验教学内容的优化与创新实验教材体系的建设，通过不断地开发新的实验研究项目、研制新型实验实践装置、更新实验实践教学内容，实现实验教学创新的可持续发展。具体做法是将教师的最新科研论文成果及应用成果转化为综合性和创新性的实验实践教学项目内容，逐渐增加设计性、综合性与创新性实验的学时比例。坚持教师与学生共同开展科学探索研究，实施大学生和研究生创新性实验计划项目和SRT项目，使其通过实验科学研究过程，培养自身的实验创新思维和科研创新能力。

四、创新实验教学改革与实践方法

先进的教学体系和合理的教学内容安排是取得高质量教学效果的前提，但是教学目的能否实现还在于有没有先进的实验实践教学方法和手段，高质量的实验实践教学效果的取得主要取决于学生主动参与的程度，要调动学生的积极性以及培养学生主动参与的意识，具体归纳为以下几点：

（一）采用实验启发式教学方法，激发学生的主动参与意识和自主学习兴趣

实验实践教师先讲解实验的原理，然后提出问题，引导学生主动地去学习、查阅和分析文献资料，进行自我理解和深化，从而锻炼学生的思维能力。使学生亲身感受到每一个数据都来源于无数次的实验探索，真正达到 “知其然，更知其所以然”，使学生学习的主体性和创新性得到充分的发挥，真正成为自主学习的主体。

（二）制定实验教学目标化管理体系

在实验教学环节，不仅要明确教师的责任，而且要明确学生所要承担的任务和所要达到的实验目标，做到“教有具体目标，管有具体标准”，既有共性的目标化管理，又有个性化的教学目标，围绕药学教学大纲，切实提高创新实验教学的质量。

（三）建立以培养自主创新学习能力为目标的实验考核体系

为了正确评价学生掌握实验技能的基本情况以及学生经过实验教学是否达到了药学教学目标的具体要求，本中心建立了一整套科学完善的实验考核体系，将实验考核成绩分成理论考核成绩、操作考核成绩、实验自主创新能力

考核成绩三个部分，其中重点考核创新能力，促进了学生创新能力和实验实践能力的提高。

（四）落实提高学生实验科研能力的培养计划

教师负责指导学生了解实验背景、学习相关理论知识，指导学生自行完成查阅文献、设计实验方案、组装和调试仪器、测量和分析数据等过程，重点培养学生的实验创新思维能力、辨析能力和探索求知欲望，发展了学生的个性和潜质，达到了提高学生实验实践能力和综合能力的目的。

［

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篇9

1高通量药物筛选(HTS)技术

高通量药物筛选技术是20世纪80年代出现的新的药物筛选方式，是多种技术方法有机结合而形成的新的技术体系。高通量药物筛选技术作为药物研究的新技术和方法，不仅在药物筛选寻找活性化合物方面有着极大的优势，在研究药物作用机制方面亦能发挥作用。应用本技术，可以通过不同的药物筛选模型研究中药不同成分的药理作用，阐明中药的药效物质基础；也可进行中药复方配伍、比例、活性部位筛选，并根据结果，分析复方的组方原理，决定最佳复方组成，提高治疗效果，有效的指导临床合理用药。

2提取新技术

提取是中药制剂生产过程中最基本、最重要的环节之一，提取技术的优劣直接影响到药品质量和生产效率及经济效益。为了解决传统中药提取过程存在的问题，下面介绍几种提取分离新技术。

2.1超临界流体萃取(SFE-CO2)技术超临界流体萃取技术是一种以超临界流体代替常规有机溶剂对中药有效成分进行萃取的新型技术。目前，SFE-CO2己成功的从中药中得到挥发油、生物碱、苯丙素、黄酮类、有机酚酸、苷类、萜类以及天然色素等成分。有研究表明，采用超临界流体萃取技术提取的有效成分与传统煎煮提取得到的有效成分相比，往往具有更强的药理活性。超临界流体萃取技术用于中药有效成分提取的研究很多，但多局限于单味中药有效成分的提取，而能够实现工业规模生产的寥寥无几，主要是因为超临界流体萃取装置属高压设备，其工程化面临着设备压力高、投资大等问题，需要进一步解决有关工程设备的放大问题。此外，与传统提取技术相比，超临界流体萃取操作成本较高，故超临界流体萃取技术目前主要在具有较高附加值的产品中广泛的应用。

2.2超声波浸取技术超声浸取技术是利用超声波辐射压强产生的骚动效应、空化效应和热效应引起机械搅拌、加速扩散溶解的一种新型提取方法。超声浸取技术对容器壁的厚度及容器位置要求较高，否则将影响药材浸出效果。目前，尽管已经有了大型设备的研究和生产，但超声提取实验研究仍处于较小规模，另外，超声波的噪音污染也是一个比较严重的问题，这需要在设备的设计和生产中加以注意，提高防护。超声浸取需要加强提取机制、应用参数的研究，使其能够更广泛的应用于中药的研究与生产。

2.3微波浸取技术微波浸取技术是利用微波能来提高浸取率的新技术，微波一可使极性分子超高速旋转，平均动能迅速增加，使其温度迅速升高；二是通过离子传导，离子化的物质在超高频电磁场中以超高速运动，做转向及定向排列，产生撕裂和相互摩擦引发热效应。在微波萃取物质时，辐射导致细胞内的极性物质尤其是水分子吸收微波能量产生大量的热量，使胞内温度迅速上升，液态水汽化产生的压力将细胞膜和细胞壁冲破形成微小的孔洞。随后，细胞内部和细胞壁水分减少，细胞收缩，表面出现裂纹。孔洞和裂纹的存在使细胞外溶剂进入细胞内溶解并释放细胞内的物质。微波浸取技术具有选择性高、操作时间短、溶剂耗量少、有效成分收率高的特点。微波辅助强化浸取技术是一种很有潜力的萃取技术，有广阔的应用前景。

3分离纯化新技术

分离纯化的目的是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，为不同类别中药制剂提供合格的原料或半成品。为了改善传统中药制剂“粗、大、黑”的问题，有关学者将新材料学、分子化学等相关学科的研究成果与对中药提取液纯化精制技术的研究相结合，研究出一些中药提取液纯化的分离新技术。

3.1大孔吸附树脂大孔吸附树脂是一种具有大孔结构的有机高分子共聚体，是一类人工合成的有机高聚物吸附剂。因其具多孔性结构而具筛选性，又通过表面吸附、表面电性或形成氢键而具吸附性。该技术在皂苷、黄酮、生物碱及其他类化合物的分离中已经得到了广泛的应用。

与传统的分离纯化方法和其它工艺相比，采用大孔树脂吸附分离技术对中药提取液进行精制，从中提取有效部位(群)或有效成分(群)，有着明显的优势。一般情况，中药复方提取液经该技术处理后，得到的固形物一般仅为原生药的2%-5%，而且吸湿性极强的糖、氨基酸、多肽等水溶性杂质被除去，便于后续工序的操作，有效部位或成分含量纯度可提高10-14倍，而传统的水煮法约为30%，醇沉法约为15%；临床用药剂量可明显降低。要想使树脂分离技术能够更合理用于中药的纯化，在理论与实践上还需要进一步的完善，保证研制的中药新药安全有效。在中药研究和生产中探索应用大孔吸附树脂技术的企业越来越多，前景十分广阔。

3.2膜分离技术膜分离技术主要利用膜的选择性分离实现料液的不同组分的分离、纯化和浓缩。主要采用超滤和微滤技术，超滤技术分离的粒径范围为＜0.2μm的微粒或截留分子量3000-80000，微滤技术截留的粒径范围为＞0.1μm的微粒；所采用的滤膜材质主要是醋酸纤维素(CA)、聚砜(PS)、聚砜酰胺(PSA)、聚丙烯腈(PNA)等；在生产过程中，主要采用膜组件形式，包括中空纤维、螺旋卷式、管式和板框式。膜分离技术在中药制剂研制中的应用已比较广泛，主要用途是澄清药液，除去微粒、细菌、大分子杂质(如胶质、鞣质、蛋白质、多糖)或脱色等。膜分离技术与传统的生产工艺相比，具有操作简单、效率高、能耗低、产品质量稳定等优点，应用前景非常广阔。

4制剂新技术

科学技术的发展，使中药产业的科技水平有了很大的提高，除了传统的丸散膏丹剂型外，已出现很多中药现代制剂，如注射剂、滴丸、软胶囊、缓释胶囊、咀嚼片、分散片、泡腾片、喷雾剂、膜剂、凝胶剂等；但总体而言，目前中药生产的水平仍旧较低，中药制剂还普遍存在工艺落后、服用量大、起效慢、质量难以控制、疗效不稳定等问题。

4.1软胶囊软胶囊是指把一定量的原料、原料提取物加上适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊中制成的剂型。软胶囊适合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分，填充容量可调范围较大。目前已有的中药软胶囊品种有藿香正气软胶囊、银杏叶软胶囊、消炎灵软胶囊等。

4.2滴丸滴丸是以固体分散技术为基础的新剂型，具有如下特点：设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；工艺条件易控，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油达83.5%；用固体分散技术制备的滴丸有吸收迅速、生物利用度高的特点。例如复方丹参滴丸中由于减少了冰片用量，减少了胃肠刺激作用，提高了药物的生物利用度。其它如冠心丹参丸和苏冰滴丸等，在抗心绞痛等急性病救治中发挥了良好的效果。

4.3缓、控释制剂缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更为平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。缓、控释制剂能缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性。现已上市的中药缓释制剂较多，如雷公藤缓释片、青藤碱缓释片、复方丹参缓释片和脑络康缓释胶囊等。

5中药指纹图谱

篇10

麝香保心丸系统生物学研究意义重大

系统生物学是以整体性和系统性研究为特征的一门科学，强调整体性和系统性，可以从分子水平层次阐明复方中药整体作用特点，是当今中药创新研究中的热点领域。治疗冠心病的经典中药麝香保心丸不仅是第一个具有促进缺血心肌血管新生作用的中成药，也是缓解胸闷、胸痛起效最快的中成药。然而，由于麝香保心丸成分复杂，要完全清晰该药对机体的整体治疗机制难度较大。为了解决这一难题，在国家“十一五”科技支持计划、“重大新药创制”等科技重大专项的支持下，清华大学、上海第二军医大学等开展了麝香保心丸的系统生物学研究，打破了“中成药成分不明确”的历史，揭示了麝香保心丸治疗心肌梗死的作用机制，同时也为中药复方标准的制定、深入开展中药复方的系统生物学研究奠定了基础。

麝香保心丸有改善心肌缺血后差异基因表达的作用

物质组学研究是系统生物学研究的基础，上海第二军医大学张卫东教授带领的课题组从麝香保心丸中分离得到95个纯化合物，30个入血成分。在此基础上，代谢组学研究发现，麝香保心丸对心肌梗死治疗作用的药理机制主要是通过调节炎性反应、能量代谢及心肌肥大等通路的代谢过程抑制心肌梗死的进展，其疗效优于备受海外认可的治疗冠心病的复方西药Polypill。罗国安教授课题组通过基因组学方法对麝香保心丸作用机制进行研究，结果显示，心肌缺血后表达水平升高的基因在麝香保心丸干预后水平降低，而心肌缺血后表达水平降低的基因在麝香保心丸干预后水平升高，说明麝香保心丸有改善心肌缺血后差异基因表达的作用。同时研究证实，麝香保心丸对心肌梗死有明显的治疗作用，可降低大鼠LDH、CK活性，保护缺血心肌，缩小梗死范围，促进梗死边缘区心肌小血管生成，增加心肌供血。

麝香保心丸具有多靶点协同治疗作用

研究者在国际上率先提出利用系统生物学结合网络生物学研究中药复方的思路与方法，通过构建疾病作用网络及药物一疾病作用网络，从蛋白水平、分子水平阐明麝香保心丸的多作用靶点，为麝香保心丸临床疗效与安全性评价提供了重要依据。[该在国际著名杂惠《生物信息学前沿》《Briefings InBioinformatics》上，影响因子9.283。]

通过系统生物学研究，揭示了麝香保心丸是由多个有效成分通过多靶点协同作用发挥药效，由此更清晰地阐明了其作用机制。同时，大量的临床应用也证实了麝香保心丸用于冠心病心绞痛防治的有效性，现已有超过1亿人次获益。