靶向治疗范文
时间：2023-03-29 23:59:08
导语：如何才能写好一篇靶向治疗，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。
篇1
1索拉非尼
索拉非尼（sorafenib,商品名Nexavar,多吉美），是德国拜尔公司研发的小分子化合物，在筛选Raf激酶抑制剂时被发现，Raf激酶位于生长因子受体级联下游，是丝裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不仅对野生型c-Raf呈现强大的抑制作用，而且对b-RafV600E和其它参与血管和细胞生长的受体酪氨酸激酶也有强大的抑制作用，例如血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）,VEGFR-3，血小板源生长因子受体（PDGFR），Fms-相关酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。
非对照的多中心的II期临床试验对索拉非尼治疗进展期肝细胞癌仅做了简单的讨论，设计良好的SHARP试验是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（索拉非尼治疗肝细胞癌的随机评估草案），选择标准是经病理证实的进展期肝细胞癌，至少有一处可测量未经处理的病灶，ECOG评分0~2分，肝功能Child-Pugh A级，未经过前期系统治疗，902例患者中筛选出602例被随机分配到索拉非尼400mg 2次/d口服组（n=299）或安慰机组（n=303），在中期分析中，索拉非尼组中位总生存（OS）10.7个月，安慰剂组OS 7.9个月，显示44%的提升（危险比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼组进展时间（TTP）5.5个月，安慰剂组2.8个月，显示73%的延长（危险比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP试验中，索拉非尼2次/d口服治疗进展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常见的药物相关性不良事件（所有级别）是腹泻，手足皮肤反应，厌食，恶心，脱发，体重减轻，腹痛，呕吐和出血。索拉非尼组药物相关的严重不良事件占13%，安慰剂组占9%。索拉非尼组无4级药物相关不良事件，安慰剂组4级药物相关出血＜1%[5]。
Tao Zhang的META分析了2000年~2008年对比索拉非尼/联合化疗与安慰剂/联合化疗治疗进展期HCC的3个随机对照试验，所有统计结果的检验均为双侧，924例患者被分析，索拉非尼为基础化疗组延长了79%的TPP（危险比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延长37.3%（危险比=0.66,95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），尽管索拉非尼联合化疗组显著增加了手足综合症和腹泻的频率，但是其他毒性事件无显著差异，这项META分析提出索拉非尼为基础化疗组TPP和OS优于安慰剂为基础化疗组，无严重毒性反应增加[6]。Ai Shen的META分析包括了Pubmed, Embase,和 Cochrane图书馆资料库的5个随机对照临床试验，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相对于安慰剂提高了疾病控制率（相对危险，1.85；95%CI，1.55,2.20；P＜0.001）降低了肿瘤进展风险（危险比，0.61；95%CI，0.51,0.73；P＜0.001），降低了致死率（危险比，0.71；95%CI，0.56,0.89；P＜0.001）。亚组分析表明索拉非尼为基础的治疗不论病因、PS评分、巴塞罗那临床肝癌分期、丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶、胆红素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亚组中有前期局部治疗的，索拉非尼相对于安慰剂有更高的不良反应，包括3~4级的手足皮肤反应，皮疹或脱屑，腹泻和高血压，这些不良反应经过治疗后可减轻[7]。
索拉非尼经过较多临床试验证实其有效性及可耐受的不良反应，但有学者近期回顾报道了[8]220例2007年1月~2012年4月可测量的进展期HCC，先前没有接受系统治疗，这些患者中78例接受索拉非尼治疗，另外14例接受4w方案的阿霉素、顺铂和卡培他滨方案化疗，作为历史对照组比较，在组间基线特征相似，索拉非尼组中位OS 7.2个月（95%CI,5.6-8.8），化疗组中位OS 11.2个月（95%CI,8.1-14.2）（P=0.10），中位无进展生存（PFS）索拉非尼组3.2个月（95%CI,2.2-4.3），化疗组5.9个月（95%CI,3.6-8.2）(P=0.07),最常见的不良反应在两组中是肝功能损害和中性粒细胞减少。结论示虽然一个直接的头对头对照未能做出，但是一些患者呈现了对系统化疗较好的治疗反应，更进一步的评估是有必要的，来研究化疗在不能耐受索拉非尼和难治性HCC中所起的作用。
2舒尼替尼
舒尼替尼(sunitinib) 是一种高选择性多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多种信号通路，具有广谱的抗肿瘤活性[9]。舒尼替尼被批准用于治疗进展期肾细胞癌（RCC）和伊马替尼耐药或不耐受的胃肠道间质瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在临床开发中治疗几种固体肿瘤，包括肺癌，结直肠癌和HCC。在临床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中内皮细胞增殖和管样结构的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-诱导的内皮细胞生长[13]。另外，舒尼替尼也有通过抑制肿瘤细胞线性表达它的一些靶点的直接抗肿瘤活性。
一项II期临床试验观察了欧洲和亚洲人群，舒尼替尼显示出抗肿瘤活性。37例不可切除的先前未经系统治疗HCC患者，接受口服舒尼替尼50mg/d 4w，休息2w方案，疾病控制率37.8%，13例患者保持稳定（SD）＞3个月，8例患者保持SD＞6个月，1例患者被确认为PR，中位TTP 4.8个月，中位OS 10.1个月[14]。III期临床试验对比舒尼替尼与索拉非尼治疗进展期HCC安全性和有效性正在进行中。
3贝伐珠单抗
贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种抗VEGF重组人源化单克隆抗体，可识别和中和所有的VEGF亚型，阻止VEGF与相应受体结合，进而阻止肿瘤新生血管生成。肿瘤血管存在VEGF受体增加，通透性增高，VEGF依赖性，因此血管生成抑制剂优先作用于肿瘤血管。
II期临床研究显示贝伐单抗治疗进展期HCC呈现轻到中度活性，这与10%~20%的放疗反应率相关[15]。另一项II期临床研究中,吉西他滨与奥沙利铂(即GEMOX方案)联合贝伐单抗的方案治疗进展期HCC[16]显示:33例入组的HCC患者中可评价疗效30例,其中24例呈现出不同程度的疗效(80%)，AFP下降50%以上者12例(40%),中位总生存时间9.6个月,提示化疗联合贝伐单抗对进展期HCC有一定疗效。但是，贝伐单抗在肝硬化患者中有潜在严重出血的并发症，率达11%[15]。总的来说，在临床中推广贝伐单抗治疗进展期HCC之前，总临床获益的确认仍需大规模的临床试验。
针对肝癌的分子靶向治疗正在不断研究进展中，Brivanib(BMS一582664)，拉帕替尼，西地尼布，SU5416，埃罗替尼，ABT-869等新开发的药物均在不同阶段的临床试验当中，相信随着研究的逐步开展，肝癌治疗有望发生较大突破。
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篇2
【主持人】 当今医学界谈论肿瘤治疗时，“靶向治疗”是一个经常用到的专业词语。这是怎样一种疗法呢，请您谈一下。
【何教授】 靶向治疗，也叫分子靶向治疗，是最近几年发展起来的一类全新的治疗方法。它是在细胞分子水平上，针对已经明确致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物。药物进入体内后，理论上说会特异性地选择致癌位点，与其相结合，从而发生药理作用，致使癌细胞特异性死亡。与此同时，它一般不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
“靶向与控制” ，21世纪的新趋势
【主持人】 靶向治疗与传统的癌症疗法有何不同呢，临床应用效果如何？
【何教授】 国外有肿瘤专家总结认为：过去在整个20世纪，人类应对肿瘤的对策就是“寻找与破坏”。这个以往我们讲过多次了，这里不再重复。进入21世纪后，肿瘤防治新的趋势是“靶向与控制”。“靶向”就是讲究针对性，讲究以最小创伤获得最大效果；既包含着种种从手术、化疗、放疗等传统大创伤性治疗方法中“异化”而来的各种微创治疗手段；也包括诱导分化、诱导凋亡等新兴措施。所谓“控制”，即不以原先的彻底杀灭癌细胞，追求“无癌生存”为唯一目标；而是退而求其次，在对治疗利弊的综合评估下，讲究对癌症发展的有效控制，讲究注重患者的生存质量。总之，不是漫无目的地滥杀，而是针对性的有效控制。其核心则是以患者整体、长期的最大利益为宗旨，体现了以人为本的真正的医学宗旨。
至于临床效果，比如肺癌，靶向治疗就比较成功。最常见的靶向治疗的药物有易瑞沙和特罗凯。易瑞沙最早是英国人推出来的。在国外，最初的效果并不好，但是在中国人当中效果还可以，尤其在中国女性当中。因此大家就认为易瑞沙适合于亚洲中年女性，特别是不抽烟，并且得了腺癌的女性。而后推出的特罗凯的适用范围似乎比易瑞沙稍微广一点。这也说明靶向治疗是有针对性的。
靶向治疗要因人而异
【主持人】 哦？请您具体谈谈靶向治疗的针对性。
【何教授】 靶向治疗也要因人而异，不是万能的。我们的经验是，必要时可以选择靶向治疗。所谓必要，有几层含义：一是其他疗法效果不行，或者受不了；二是年龄偏大，仅靠中医药治疗短期效果不明显；三是靶向配对，针对性比较强，早晚会出现耐药性，一旦出现耐药性，后面的治疗就很棘手，这一点也要提前有应对的准备。
我原来有个肺腺癌患者，姓秦，是个很有钱的女老板。原本化疗后在我这里治疗，病情很稳定，就是有些指标稍微高。当时是2002年，靶向治疗刚刚开始在国内流行，人们普遍认为适合于40岁左右的女性患者。她刚好50来岁，就试了，初期效果的确非常好，她就停了所有中药。当时她被奉为典型，两年以内病情非常稳定。当时我和其他人都建议她用中药配合调整，可是被她拒绝了。结果3年后，还是出现了耐药性，虽然比别人晚得多了，但再想用中药挽救已经来不及了。所以，靶向治疗要谨慎，要因人而异。
此外，还有两个因素导致靶向治疗并不是每个人都能够承受的。第一是特别贵。美国前商务部副部长，现在的西北大学教授罗伯特・夏皮罗分析指出，10多年前在美国治疗肠癌，费用大概500美金就够了，现在需要30万美金，因为用了靶向药物。靶向药物开发费用高，昂贵得离谱，30万美金可以延长癌症患者八九个月的寿命。在中国，靶向药物简直是天价，动辄几十万，一般人破产了也难以承受。第二是一些靶向药物，副作用特别大。部分靶向药物，如索拉非尼，一种治疗肾癌（也开始用于肝癌治疗）的靶向药物，副作用就常常使人望而却步。
配合中医药可防止病情失控
【主持人】 作为一名全国著名的中医专家，您对靶向治疗持的态度如何？
篇3
【关键词】 靶向治疗；乳腺癌；靶点；药物
1 什么是乳腺癌分子靶向治疗
随着医学科学的发展，人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究，基因致癌的机理慢慢清晰起来，针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床，一种新的治疗方法逐渐兴起，这就是分子靶向治疗。
分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞[A]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。
人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB1(EGFR)和ErbB2(HER2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体2(ErbB2、HER2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。
2 乳腺癌分子靶点及治疗的药物
几年来，先后开发出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向药物投放市场，在临床实践中取得了显著的疗效，从而把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的新阶段。初步结果显示，分子靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效[B]。
2.1 信号转导通路靶向治疗 随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入，人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性，从而提出了信号转导干预治疗(Interference therapy in signal transduction)这一全新的概念。信号转导干预治疗，即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质，针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导，从而达到抑制肿瘤生长的目的。有的信号转导干预治疗达到了细胞凋亡的目的。
2.1.1 HER2过度表达的靶向治疗
（1）曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)
随着对HER2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。在乳腺癌的发病因素中，表皮生长因子受体2（HER2）的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标[2]。有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因HER2的过度表达。这些患者的肿瘤细胞恶性程度高，容易复发并产生远处转移，治疗比较困难，将来的预后也比较差。
赫赛汀（Trastuzumab）即人类的抗HER2单克隆抗体，由哺乳动物细胞（中国大田鼠卵）在含有庆大霉素的营养液中悬浮培养制造而成。赫赛汀（Herceptin）作用于乳腺癌细胞的HER2Neu表面蛋白，干扰癌细胞的生物学进程，最终致其死亡。赫赛汀选择性作用于HER2，具有高度亲和力，具有高度靶向性，只对癌细胞起作用，而对正常细胞的杀伤较小，是当代乳腺癌靶向治疗的代表性药物。
其作用机制是与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。一年一度的美国圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)主席Osborne教授在内的众多专家指出，乳腺癌HER2相关靶向治疗的有效性或耐药性受Her信号调控网络的影响。Her网络是一个层化系统，其信号输入层由4个表面受体及其11个配体组成，HER基因扩增在信号输入中起关键作用。曲妥珠单抗可与HER2受体的细胞外结构域结合，从而抑制信号传入该网络。
目前有关赫赛汀（Herceptin）联合化疗的Ⅲ期临床试验大多数都在进行之中，仅有一项由多个国家参与的随机对照的临床试验（H0648g试验）已经报告了结果。共有469例HER2高表达的转移性乳腺癌患者入组了该试验，她们被随机的分为接受标准剂量的化疗（阿霉素加环磷酰胺方案或者紫杉醇）以及化疗加赫赛汀（Herceptin）联合治疗[3]。结果加用赫赛汀（Herceptin）组的患者总缓解率较对照组缓解率提高23～32%，中位疾病进展时间延长了3个月，2年总生存率也有显著提高。
国外两项关键性临床试验（H0649g和H0648g）及曲妥珠单抗单药治疗作为一线治疗方案的临床试验（H0650g）均证明，越早应用此药，患者获益越大。体内外研究均表明，本品联合多种化疗药物治疗也具有协同作用或叠加作用。曲妥珠单抗联合多西紫杉醇一线治疗HER2（＋）转移性乳腺癌患者可显著延长生存期，这是法国学者MichelMarty在第12届欧洲临床肿瘤年会（ECCO）上公布的M77001Ⅱ的结果。这次研究结果显示单药组的总有效率为36％，而联合治疗组的总有效率高达61％。
（2）拉帕替尼（Lapatinib）用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗
对于过度表达HER2的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达HER2的细胞，同时抑制EGFR和HER2，有相加作用。
继赫赛汀后的第2个乳腺癌分子靶向新药（葛兰素史克生产）拉帕替尼（Lapatinib）是一种口服的可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2，在体外试验中对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[4]。在HER2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，Lapatinib也具有较高的有效率，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子，与曲妥珠单抗不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
越来越多的证据表明，与单受体靶位治疗相比，使用抗体或小分子抑制剂的多受体靶向治疗可能是更有效的治疗策略。例如，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对ErbB2过度表达的人乳腺癌SKBR3细胞系和BT474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。
另外，Lapatinib对转化生长因子激活的结肠癌细胞显示出比ErbB1或ErbB2的单一抑制剂更强的抑制作用。这些数据表明ErbB1与ErbB2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。
2.1.2 蛋白激酶C（PKC）α抑制剂 蛋白激酶C（PKC）α抑制剂是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶。活化的PKC（Protein kinase C）使多种信号蛋白磷酸化，对胞浆到细胞核的信号传导起重要作用。PKCα是PKC家族的一员，广泛存在于多种组织中及转化细胞系中[5]。PKCα在乳腺癌细胞系MCF7中过度表达可引起细胞增殖及促进无胸腺小鼠移植后的肿瘤发生。PKCα与肿瘤的侵袭性有关，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。有报道乳腺癌患者PKCα表达上升。
2.1.3 选择性环氧化酶2（COX2）抑制剂 在乳腺癌（尤其是转移性乳腺癌）中可测到环氧化酶2（Cyclooxygenase2，COX2）的高表达。COX2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。在HER2/neu过度表达的乳腺癌中，COX2的过度表达率和表达水平明显高于HER2/neu阴性组。因此提出，COX2高表达可能与HER2/neu过度表达有关。
西乐葆（Celecoxib）是一种选择性COX2抑制剂。在动物模型中，与对照组相比，西乐葆对乳腺癌的发生、多倍体、肿瘤体积的减少分别为68%、86%和81%。COX2抑制剂可用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。另外，COX2抑制剂与化疗及赫赛汀联合治疗HER2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。
2.2 表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗
2.2.1 吉非替尼 吉非替尼（易瑞沙）是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGFR表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的MCF7细胞系生长。
为了评价EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙）治疗乳腺癌的作用，Finn等对可切除的乳腺癌患者进行了术前临床研究。研究结果表明：ER+PR-乳腺癌是生长因子依赖性的，更可能从EGFR抑制剂治疗中受益。
酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对ErbB2过度表达的人乳腺癌SKBR3细胞系和BT474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。
2.2.2 西妥昔单抗 西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，IMC225，艾比特思，爱必妥）是一种IgG1单克隆抗体，它能与表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。
近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与EGFR特异性结合的特点，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到EGFR高表达或突变的EGFRⅧ肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长（t1/2=21h），瘤体中的药物浓度上升到15% ID/g。这些结果提示，西妥昔单抗将来可能应用于 EGFR高表达的乳腺癌的治疗中。
2.3 血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗 2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，罗氏公司举行了名为“AVASTIN研究者会议”的卫星会。会上德国慕尼黑科技大学的Harbeck教授指出，贝伐单抗联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。E2100研究表明，对于局部复发或转移性乳腺癌，贝伐单抗联合紫杉醇的总有效(完全缓解+部分缓解)率显著优于紫杉醇单独治疗(36.9%对21.2%，P＜0.001)，前者的PFS也优于后者(11.4个月对5.8个月，HR=0.42)。
ASCO 2008年会上揭晓了Ⅲ期临床试验AVADO的最新结果。该研究共纳入705例局部复发或转移性乳腺癌患者，随机给予多西他赛+安慰剂、多西他赛+贝伐单抗(7.5 mg·kg-1)、多西他赛+贝伐单抗(15 mg·kg-1)一线治疗。意向性治疗分析显示，贝伐单抗7.5 mg·kg-1组PFS显著优于安慰剂组(8.7个月对8.0个月，HR=0.69，P=0.0035)，贝伐单抗15 mg·kg-1组PFS也优于安慰剂组(8.8个月对8.0个月，HR=0.61，P＜0.0001)。在可评估疾病的患者中，与安慰剂治疗者(44%)相比，贝伐单抗7.5 mg·kg-1(55%，P=0.0295)及15 mg·kg-1(63%，P=0.0001)治疗的总有效率均显著增加。
贝伐单抗联合化疗可改善转移性乳腺癌无进展生存（PFS），且安全性较好。Makhoul等开展的一项研究表明，贝伐单抗联合化疗可提高预后不佳乳腺癌患者的病理学完全缓解率（pCR），且毒副作用易于控制。
2.4 血管生成抑制剂 据美国《每日科学》报道，美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员近期发现了一种癌症治疗新途径，通过阻碍肿瘤形成过程中血管生成的环节来治疗癌症。这一新策略目前已在乳腺癌和结肠癌的治疗上得到应用——利用阿瓦斯丁来抑制被称为VEGF的血管生成蛋白，并取得了显著效果。血管形成通常只发生在诸如伤口愈合、女性生产和胎儿生长等情况下，但是在癌症扩散的过程中也存在该现象。他们共检测了7个编码蛋白的基因，发现其中的4个———FAP、SFRP2、JAK3和SMPD3不仅增加了基因表达量，而且增加了在乳腺肿瘤血管中的蛋白表达量，因此它们有可能成为癌症新疗法的抑制靶标蛋白。研究人员仍需要进一步研究以精确了解这些蛋白是否导致血管生成，他们将选用新化合物来检测它们是否真的能够抑制肿瘤的增长。这种新的治疗癌症的方法，将比以杀灭癌症细胞和疑似癌症细胞为目的的标准化学疗法更安全。
2.5 细胞凋亡 细胞凋亡是受到严格调节的细胞死亡方式，与机体发育、组织自稳定、肿瘤、自免疫疾病和神经退行性疾病的发生密切相关，是当前生命科学研究中最热门的领域之一。Bcl2蛋白质家族是控制线粒体致凋亡因子释放的主要调节因子。
由第四军医大学西京医院血管内分泌外科和病理科研究完成的国家自然科学基金资助项目证明，抗细胞凋亡基因bag－1和BCL2可作为早期乳腺癌的诊断指标。该项研究发现，乳腺癌组织中BCL2表达明显低于正常组织。由此可以推测，BCL2在乳腺癌的发生中有一定的作用，它参与了乳腺癌的发生过程，对乳腺癌发生过程中细胞凋亡的调控起着重要作用。它还可以作为一个预兆因子，在乳腺癌的临床早期诊断及治疗中有一定意义。
奥利默森纳（Oblimersensodium，G3139，商品名为Genasense）是GENTA公司开发的一种反义药物，其成分为18基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸，直接针对BCL2mRNA开放阅读框的前六位密码子。各种细胞系的临床研究表明，Genasense能诱导BCL2mRNA核苷酸序列特异性降解，从而抑制BCL2蛋白的表达。反义药物是最早出现的一类BCL2基因治疗抗癌药物，它由反义寡核苷酸组成，可封闭BCL2基因的表达，促进癌细胞的凋亡，同时增加与之合用的其他抗癌药物的临床疗效[6]。奥利默森纳被世界医药界列为2008年度世界在研100种新药之一。
组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂可改变几种不同种类肿瘤的生长。许多这样的分子已从自然源中分离出来，并显示出它们所具有的抑制增生（Proliferation），诱导分化（Differentiation），导致肿瘤细胞凋亡（Apoptosis）的能力。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂根据其化学结构分为不同的种类。对于这类型抑制剂的作用机制知道得不多，但它们仍是目前研究的热点。目前认为，由于每种抑制剂针对的是一个特异性组蛋白脱乙酰基转移酶，所以它对基因表达、细胞周期调控、细胞增生、细胞分化、细胞凋亡具有特异性作用。科学家们也相信这类抑制剂可导致细胞骨架（Cytoskeleton）改变，从而进一步增加其抗肿瘤的活性。其中许多在非常小的剂量下也能有效，它们作用于基因组（Genome）的特异性区域，改变特异性基因的转录(Transcription)。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的确切有效性尚待确定。
2.6 热点靶蛋白 美国Kudoh等报告，体内外研究显示，Bag1和Bag1L蛋白对于人乳腺癌细胞的生长及存活有调节作用，干预Bag1或Bag1L功能有可能成为治疗乳腺癌的有效方法。Bag家族蛋白能够通过“BAG”功能域与热休克蛋白Mr70000(Hsp70)家族蛋白分子结合。目前认为Bag1蛋白与细胞的增殖、迁移、凋亡以及应激反应等一系列活动有关。已有研究证明，Bag1和Bag1L在乳腺癌过度表达，且Bag1蛋白的表达与乳腺癌病人的生存期显著相关。
SATB1也是08年医学界研究的热点靶蛋白。SATB1位于3号染色体3p23区，包含有两个CUT基序，它可以通过形成类似PDZ结构的二聚体，以非常高的亲和力与MAR序列(Matrix attachment regions)相结合。MAR序列是一段富含AT，并且具有高度碱基解配对倾向的区域。SATB1通过与MAR序列的结合，参与了包括染色体重塑、蛋白乙酰化、甲基化等过程，并与DNaseⅠ超敏感位点(DNaseⅠ hypersensitive site)具有密切的相关性。有关SATB1的最新研究成果发表在近期的《Nature》杂志上，研究人员发现SATB1能够改变乳腺癌细胞中1000多种基因的表达水平。进一步的研究发现，SATB1能转变DNA的空间布局，进而改变环绕在一些基因组片段周围的蛋白，在这一改变的过程中有效地启动或关闭了一些基因。研究人员检测了1300多个样本的乳腺癌细胞中的SATB1情况，结果发现细胞中SATB1的表达越丰富，乳腺癌肿瘤的侵略性就越强。
3 乳腺癌分子靶向治疗的地位
近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展，是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治疗药物是一种小分子靶向治疗药物，与之前的一些靶向药物相比，因为其是小分子药物，因此更容易通过血脑屏障进入中枢神经，更直接作用于癌细胞，尤其是对乳腺癌脑转移治疗更为有效[7]。而且它是口服的，比较方便，副作用也比静脉注射的靶向药物小，因此在未来的治疗领域上应用可能会更广。
在2008年首届中国女性癌症高峰论坛日前在北京召开，会议中，约300名国内外肿瘤专家一致认为，虽然早期乳腺癌的复发和死亡率显著降低，然而晚期乳腺癌的治疗特别是伴有脑转移和耐药患者群的治疗仍是临床上有待攻克的难点。但随着新一类小分子靶向治疗药物的出现，即使是晚期脑转移性乳腺癌患者，其生存率也有望得到很大提高。
从目前临床治疗水平来看，靶向治疗还不能替代传统的化疗，但是可以作为治疗化疗失败病人的新手段，对老年人、体力状况差的病人，靶向治疗也可以作为首选治疗。只要选择病人很恰当，其疗效可以突破人们的想象。目前，乳腺癌的主要治疗手段仍是手术切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身体状态能耐受手术，均应首选手术治疗，因为手术是直接切除病灶，减少局部复发，能最有效地提高患者的生存率。随着辅助治疗药物的发展，化疗反应也并不像人们想象中那样恐怖。而且从疗效来看，传统化疗在有效率、中位生存期等指标上，均比靶向药物要好。目前临床上的共识是“手术+放疗”，靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。
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篇4
胰腺癌藏得很深
在人类所有疾病中，癌症可以说治疗难度最大，被称为癌中之王的胰腺癌，恰恰又是所有实体瘤中最难缠的。与国内外飙升的发病率相比，传统的治疗方法却进展缓慢。
胰腺癌太特殊太难治。专家说，胰腺癌藏得很深，早期发现非常难。很多病人早期表现为消化不良，加上胰腺解剖位置隐藏得非常深，能躲过普通体检手段，即便是B超有时都难以发现，这导致漏诊率非常之高。同时，胰腺的“邻居”都非常重要而且很脆弱：胰腺与肝、脾、胃、十二指肠等器官相邻，一不小心就极易“殃及池鱼”。
分子靶向治疗很“给力”
从治疗手段上看，晚期胰腺癌放疗虽有一定作用，但对周围组织的损伤较大，放疗范围及照射剂量都受到限制。此外，化疗的效果也很有限。胰腺癌病人的生存率在近30年并无显著改善，不得不寻找新的方法。目前，新兴的分子靶向治疗已在乳腺癌、肺癌等领域取得很好的疗效，它会更好地带领胰腺癌患者向“带瘤善存”迈进。
分子靶向治疗是在对肿瘤分子生物学了解的基础上，以病变细胞为靶点的治疗，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。从国内外的研究上也能看出分子靶向治疗对胰腺癌的重要性。美国、德国等国家正在进行的80多项胰腺癌研究中，大部分包含分子靶向治疗药物。临床应用中，进一步证实了分子靶向治疗药物副作用小。今后，以分子靶向治疗为代表的生物治疗，与放化疗协同作用使肿瘤综合治疗科学性更趋完美，治疗有效率提高至少20％以上。
高危人群做个CT
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关键词 肿瘤 分子靶向治疗 药物
中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)12-0577-05
Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy
Zhan Qiong
（Department of Oncology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）
Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity，tolerable side effects and higher performance，molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs，MTTD were divided into several classes，including the drugs targeting EGFR，the monoclonal antibodies to HER2/erbB2，the drugs targeting VEGF/VEGFR，the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells，and multi-targeted drugs. In this review，we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.
Key words cancer；molecular targeted therapy；drugs
恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。近年来，肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目，各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点，并逐步成为临床肿瘤治疗的重要组分。
1 分子靶向治疗的特点
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点、使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。分子靶向药物因以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点，故能更有特异性地作用于特定肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，抑制或杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物相比，分子靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。
2 主要分子靶向药物及临床应用
目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类，但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根据作用靶点分为厄洛替尼（erlotinib）等单靶点药物和索拉非尼（sorafenib）等多靶点药物。
2.1 作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的药物
表皮生长因子受体家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4种，与配体结合后会激活许多下游信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。
2.1.1 以EGFR为靶点的药物
西妥昔单抗（cetuximab）是针对EGFR细胞外结构域的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham等[1]报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率，结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组（分别为22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病进展时间（time to progression，TTP）也明显延长（分别为126和45 d，P＜0.001），但总生存期（overall survival，OS）没有延长（分别为8.6和6.9个月，P=0.48）。该研究证实，西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此，西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗能够显著延长K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分别为23.5和20个月，P=0.009 3）和无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（分别为9.9和8.4个月，P=0.001 2），并显著提高总缓解率（分别为57.3%和39.7%，P＜0.000 1）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究，所得结果与CRYSTAL研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析[4]入选了4 543例mCRC患者，分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率，但会增加3～4级皮疹和腹泻的发生率。作用于EGFR的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的晚期鼻咽癌患者。
吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究（IPASS研究）显示，对于ERFR突变阳性患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，1年PFS率为24.9%，缓解率也优于化疗（分别为71.25%和47.3%）；但对无EGFR突变患者，吉非替尼治疗的缓解率很低（分别为1.1%和23.5%）[5]。在2010年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的OPTIMAL研究也显示，对具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼单药一线治疗可显著改善PFS时间（分别为13.1和4.6个月）和提高缓解率（分别为83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线、二线或三线治疗，临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌（尤以肺泡细胞癌）患者受益最大。韩国学者Uhm等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和PFS时间均无显著差异。2010年台湾大学Wu等[6]进行的一项回顾性研究还显示，对具突变型或野生型EGFR的NSCLC患者，选用何种EGFR的TKI治疗不影响治疗效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美国临床肿瘤学年会上，张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗的大型III期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究结果：与安慰剂组相比，吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长（分别为4.8和2.6个月，P＜0.000 1）、疾病进展风险下降58%，缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善（P=0.000 1）[7]。
2.1.2 作用于HER2的单克隆抗体
曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验）[8～11]共入选超过13 000例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%、死亡相对风险减少约33%。2011年St. Gallen国际乳腺癌大会达成以下共识：在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，与仅用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使HER2阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对HER2阳性转移性乳腺癌患者，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位PFS时间，而且可延长OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案：对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究[12～15]都证实，在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长TTP、提高缓解率并改善OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是心肌细胞也有HER2表达，这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的，程度也较轻，目前尚无终生累积剂量限制的报告。
另外，胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（ToGA试验）显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为47.3%和34.5%，P=0.001 7）和OS（分别为13.5和11.1个月，P=0.004 8）[16]。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。
2.2 以白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）为靶点的单克隆抗体
利妥昔单抗（rituximab）是第一个应用于临床的单克隆抗体，是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和滤泡性NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与CHOP（长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）方案联合治疗弥漫大B细胞性NHL的缓解率为76%（其中完全缓解率59%）、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%，不良反应有Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等[17]。2010年美国血液学年会上发表了Mint研究的6年随访结果：中位随访70个月后，在年龄小于60岁的年轻低危患者中，加用利妥昔单抗组的6年无事件生存率较单用化疗组提高（分别为74.0%和55.7%，P＜0.000 1），6年无进展生存率（分别为79.9%和63.8%，P＜0.001)和总生存率（分别为89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究显示，在60～80岁的老年患者中，与单用CHOP方案相比，利妥昔单抗治疗能明显改善OS（10年总生存率分别为43.5%和27.6%）和PFS时间（10年PFS率分别为36.5%和20%）[18]。
其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗（gemtuzumab）和以CD52为靶点的阿仑单抗（alemtuzumab），分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。
2.3 作用于VEGF/VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）的单克隆抗体
肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征，是实体瘤生长和转移的病理学基础，与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实，不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性，故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效[19]。
2.4 多靶点TKI
索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。
舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受体TKI，能在阻断VEGF和PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血，2006年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者[20]。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变，亦有导致甲状腺功能减退的报告。
拉帕替尼（lapatinib）是一可同时抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性，并能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。另一项Ⅲ期临床试验显示，对经既往标准方案治疗无效的EGFR过表达的晚期肾小细胞癌患者，拉帕替尼能阻止肿瘤生长并延长患者的OS[21]。
3 分子靶向药物的不良反应
与化疗药物相比，分子靶向药物的不良反应相对较轻，常见的有恶心、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压和痤疮样皮疹。但也有一些不良反应十分严重且难以恢复，特别是皮肤反应、间质性肺炎和心血管不良反应。
1）皮肤反应。多见于作用于EGFR的药物，包括表皮生长不良导致的痤疮样皮疹、皮肤皴裂、疼痛和色素沉着等，多发生于颜面、上胸背部和手足皮肤。
2）心血管不良反应。主要包括高血压、左心室射血分数下降、心肌缺血/梗死、QT间期延长和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易发生这些不良反应，故对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控，同时避免与蒽环类药物等可影响心血管功能的化疗药物联用。
3）肺间质性疾病。多发生于EGFR TKI治疗患者，利妥昔单抗等也可引起。一旦发生，需及早停用并积极应用大剂量糖皮质激素治疗。
4）神经系统毒性。最近发现长期应用利妥昔单抗等靶向药物可导致神经系统毒性，虽不常见，但一旦发生通常较严重，具体包括多灶性脑白质病变以及进展性和可逆性后脑白质病变综合征等，主要发生于既往接受过化疗的患者中。
5）肾损伤。贝伐珠单抗有肾毒性，最常见表现是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期临床试验中，19例（41%）患者出现了蛋白尿。在舒尼替尼治疗肾癌的II/III期临床试验中，尽管蛋白尿报告例较少，但分别有9例（14%）和66例（17.6%）患者出现肌酐水平升高。蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的结构遭到破坏，其程度决定所需采取的治疗措施，其中对中度（1 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h）或严重（尿蛋白＞3 g/24 h）蛋白尿患者需要请相关专家会诊以决定是否应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗、是否可继续使用抗血管生成药物治疗。如果出现了肾损伤或肾病综合征，必须停用抗血管生成药物，同时进行积极的对症治疗。
4 分子靶向治疗的问题及展望
随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标，使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常规化疗方案如何联合才能取得更好的疗效？肿瘤是一种多因素疾病，联合应用多个靶向药物是否更有利于控制肿瘤？这一系列问题都需进行大量的、坚实的基础和临床研究方能回答。
分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂，但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来，必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。
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篇6
临床上重要的耐药革兰阳性球菌有青霉素耐药肺炎链球菌[PRSP,若包括中介则通称青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)]、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌以及万古霉素耐药肠球菌(VRE),导致肺部感染者以肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌最常见,其中MRSA肺炎治疗困难,最具挑战性。
强调和坚持靶向治疗在理论上完全正确,但在实践中因临床微生物检测技术发展滞后,目前仍然主要依赖培养分离进行细菌学诊断,需要2～3天,而且敏感度和特异度不高,指导临床选择药物的价值受到限制。
20世纪90年代西方国家的大量研究结果表明,等待微生物检测结果再针对使用抗菌药物靶向治疗的作法显著影响患者的预后,从而提出降阶梯或“流线型治疗”策略。降阶梯策略基本出发点是广谱抗菌治疗改善预后与避免广谱抗菌药物过度使用两者之间取得的妥协和平衡,降阶梯策略在我国也已逐渐被接受。MRSA菌血症初始治疗不恰当或有效治疗延误,可致细菌清除率显著降低,病死率显著增高。对包括MRSA在内的呼吸机相关肺炎(VAP)的研究结果同样证明,初始治疗不恰当或延误显著增加病死率。所以,在重症监护室(ICU)内常见的晚发性VAP和菌血症(包括静脉导管相关感染)都要求初始经验性治疗采用覆盖MRSA和MRSE在内的广谱联合治疗方案。
降阶梯策略的关键之一是病原学诊断。痰标本和经气管吸引标本(TTA)分离到的MRSA菌株特异性不高,需要采用定量或半定量培养,为提高病原学诊断的特异性,推荐用纤维支气管镜采集肺泡灌洗液(BALF)。但最新研究结果表明,TTA常规培养与BALF定量培养比较,在抗菌药物使用针对性和病死率方面并无明显差异。由此可见,采样技术的选择可以根据临床病情和操作者的技术熟练程度而定,结果的判断必须结合临床,包括影像学等综合分析。MRSE血培养污染率高达60%~80%,目前主张同时从两处周围静脉采血,当两套标本均阳性时才提示MRSE菌血症。MRSE和VRE所致肺炎极少,只有BALF定量培养达到诊断标准时,可以提示诊断,如果血培养阳性则可进一步支持诊断。肺炎链球菌培养困难,脓性痰标本图片和尿抗原检测有助于诊断。应用成色原理的MRSA的快速筛选技术,对初始经验性治疗非常有帮助。因此,经验性治疗与靶向治疗应当是统一的,而不是对立的。从目前病原学诊断水平来看,经验性治疗是必须的,但决不应该停留在经验性治疗,需要及时将经验性治疗转化为靶向治疗。
从临床实践结果看,降阶梯治疗策略适用于各类重症感染,主要是MRSA和多耐药革兰阴性菌感染。MRSE和VRE肺炎应选择靶向治疗。PRSP或PNSP肺炎不强调降阶梯策略,而是根据耐药危险因素(如近3个月内住院≥2次、接受过抗菌治疗、存在多种基础疾病等),初始经验性治疗即应选择氟喹诺酮或头孢曲松/头孢噻肟联合大环内酯类药物,只在治疗无反应并考虑存在上述药物未能覆盖的病原体时(如金黄色葡萄球菌、铜绿甲单胞菌),才更换治疗药物。
篇7
关键词：乳腺癌；分子分类；靶向治疗
浸润性乳腺癌是常见的恶性肿瘤，有较高的异质性[1]。基因芯片的开发与利用和2004年公布的完整人类基因图，推动了乳腺癌的分子分类的研究和靶向治疗的发展。回顾性分析126例进行乳腺癌分子分类与靶向治疗患者的临床资料，现报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料：选取肿瘤科浸润性乳腺癌患者126例，均为我院2007年3月～2010年3月进行分子分类与靶向治疗者，均为女性，年龄在23～76岁。其中左侧66例，右侧60例。对其临床资料进行研究分析。
1.2 分子分类与靶向治疗：管腔型癌的激素受体阳性患者，适合进行内分泌治疗；Her-2型适合应用曲妥珠单抗靶向治疗；目前仍未发现对基底细胞样型有效的治疗靶点。Her2-neu是与乳腺癌相关的主要致病基因表达产物，抑制其过度表达可改善患者的中位生存期。Herceptin针对Her-2靶点，作用于Her-2过度表达的乳腺癌细胞，用于乳腺癌早期的辅助治疗及乳腺癌晚期的解救治疗，可与紫杉醇联用。Lapatinib可抑制Her-2的酪氨酸磷酸化、蛋白激酶 B（AKT）磷酸化、ErK1/2磷酸化、cyclin D及表皮生长因子受体，能够抑制肿瘤细胞的增殖与分化，它的小分子结构可以透过血脑屏障治疗乳腺癌脑转移[2］。Gefitinib（ZD1839）可通过竞争酪氨酸激酶腺苷三磷酸的结合位点，来抑制EGFR磷酸化，阻断该通道对癌细胞的增生、转移及抗凋亡等功能。Cetux-imab是抗 EGFR 的分子靶向药物，可有效抑制乳腺癌的细胞增殖与生长[3]。Bevacizum-ab是通过抑制配体VEGF来阻断它与内皮细胞的受体相结合，破坏肿瘤的血管形成，用于晚期乳腺癌的治疗。单抗Vitaxin能够阻断内皮细胞的表面整合素，使新生血管的形成破坏，肿瘤血管内皮细胞死亡。Neovastat有抑制乳腺癌骨转移的作用。
2 结果
分子分类：本组126例乳腺癌患者中，有管腔A型40例（32.1%），管腔B型17例（13.6%），Her-2过表达型24例（19.3%），三阴性型（包括基底细胞样型）23例（18.6%），其余的22例均未确定分类。本组患者中，经过靶向治疗后出现复发的有16例，复发率为12.6%。
3 讨论
Perou等首先提出了乳腺癌的分子分类，经过Nielsen等的不断完善，将其分为5型，即管腔A型、管腔B型、Her-2过表达型、BLBC、正常乳腺样型。早年的文献将管腔A型和B型统称为管腔型，占乳腺癌的50%～70%，与国内报道相似[4]。分子分型对指导乳腺癌治疗非常重要。
通俗地说，靶向治疗就是瞄准靶心、有的放矢。乳腺癌的靶心是表皮生长因子受体，其靶向治疗主要针对Her-2阳性者。目前，靶向治疗中最大的挑战是基底细胞样型乳腺癌的靶点确定；可能的靶点包括EGFR与血管内皮生长因子，尽管有1/3基底细胞样型c-kit过表达，但是c-kit并不是适合的靶点，因其缺乏激活的突变，后者又预示了乳腺癌对于甲磺酸伊马替尼的敏感性。研究提示，乳腺癌的亚型不同，尽管化疗制剂相同其作用机制也可能不同。Goldstein等的研究显示，在不同的亚型间，存在着不同的化疗反应，Her-2型与基底细胞样型对新的辅助化疗最为敏感，管腔A型最有耐药性，管腔B型则居中。也有研究表明，ERPRHer-2均为阴性者，对传统治疗或者曲妥珠单抗治疗不依从，基底细胞样型对于化疗的敏感性则高于其他的表型，因此该型治疗以化疗为主，这又使不良反应不可避免的增加。综上所述，靶向治疗的药物毒性小，患者耐受性好，复发率低，对延长乳腺癌患者的生存期起到了重要的作用。
乳腺癌分子分类，并进行靶向治疗直接关系到患者的预后，其药物毒性小，肿瘤的复发率低，值得在临床上推广应用。
4 参考文献
[1] 刘德纯,吴礼高,赵云霞,等.乳腺癌分子分类临床病理745例分析[J].蚌埠医学院学报,2011,36(1):1.
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篇8
靶向疗法的推出，使肺癌患者“带瘤生存”成为可能。但是，此病患者在长期使用靶向疗法的过程中也可能会出现不同程度的不良反应。下面就介绍一下肺癌患者进行靶向治疗时最易出现的两种不良反应及应对办法：
皮疹
肺癌患者在服用靶向药物7～10天后可能会出现不同程度的皮疹。其表现是：患者的口唇、面颊、后背及臀部出现米粒大小的疱疹，甚至出现发炎、化脓及难以忍耐的瘙痒症状。这种皮疹可能会自行消失、反复发作或在进行对症治疗后不再出现。一般来说，进行靶向治疗的肺癌患者若出现了轻度的皮疹，可在患处涂一些皮质激素类软膏进行对症治疗；如果出现了中重度的皮疹，可在患处涂抹氯霉素、洁霉素、百多邦进行治疗；如果未能见效，也可加用润肤剂、乳酸或抗组胺药进行治疗。在出现皮疹期间，患者应避免受到阳光的曝晒，在洗澡时应使用一些对皮肤刺激性小的肥皂或沐浴液。事实上，肺癌患者在服用靶向药物后出现皮疹，往往预示着其病情正在向好的方面发展。临床实践证实，出现皮疹的此类患者，其生存期要明显长于未出现皮疹的患者。
腹泻
篇9
氩氦刀是“冷热结合”、“靶向摧毁”肿瘤微创手术的新技术，给中晚期肺癌患者带来新的希望；是目前世界上唯一具有超低温冷冻、介入治疗和免疫治疗、多重功效的医疗系统〖1〗。其高纯氩气的快速制冷系统、电脑的温控系统和高纯氦气的快速加热系统强调微创、靶向和一次性彻底摧毁肿瘤，并最大限度地保存正常组织，使肺癌有了突破性进展。我院2009年引进Cryo-HIT低温冷冻系统（简称氩氦刀），现已成功完成肺癌氩氦刀手术30例。本文将通过循证护理的方法检索文献结合近年来手术中经常出现的问题将肺癌氩氦靶向冷冻治疗的护理体会总结如下：
1 资料和方法
1.1 临床资料:2009年5月至2011年4月我院采用氩氦刀冷冻治疗肺部肿瘤30例，其中男16例，女14例，年龄44-84岁，平均年龄67.42岁。均经影象学及组织活检确诊，其中腺癌12例，鳞癌9例，周围型肺癌3例，中央型肺癌4例，转移癌3例。
1.2 治疗方法:根据肿瘤部位不同,采取合适的（平卧位，俯卧位或侧卧位）。经CT扫描病灶部位确定氩氦刀插入角度、深度及氩氦刀的种类和数量,术野常规消毒，5%的利多卡因注射液局部麻醉后切开穿刺点的皮肤，选用尖头刀片行直径为2mm的切口。护士协作配合仪器操作，打开气源开关及压力表开关，调好压力，启动氩氦刀检测系统，检查氩氦刀是否完好，如检测未通过，提示氩氦刀有损坏不能使用。检测通过后，术者将选定好数目、型号的超导刀逐一穿刺至经CT扫描后的肿瘤靶点，再次扫描确定超导刀是否到达预定位置。在电脑显示屏上启动冷冻系统（氩气），氩气在刀尖急速膨胀产生制冷作用，温度在15秒钟内将病变组织冷冻至零下140-160度，持续15-20分钟后，关闭氩气，启动复温系统（氦气），氦气在刀尖急速膨胀，又使病变组织从零下的温度上升至零上20-40度，持续5分钟后，再重复一次以上治疗，全部过程为两个循环。在启动冷冻系统时，注意对穿刺周围部位皮肤的保暖，避免皮肤冻伤。术毕后拔除氩氦刀，用医用止血凝胶注入穿刺点，并用无菌纱布覆盖，压迫5分钟，术后常规扫描进一步了解冷冻效果有无气胸及出血，治疗结束。
2 术前护理
2.1 术前教育和心理护理:氩氦刀治疗是一项新型技术，病人及家属对其治疗方法不了解，心理负担大，既抱有希望，又有紧张、恐惧的心理〖2〗，不利于手术进行及术后恢复。医护人员要消除患者的不良心理因素，对患者进行术前教育非常重要。可采取组织播放各种录像片，介绍成功病例，个别讲解等形式让患者了解手术前须知，术前各项检查的意义、手术的基本过程、术后注意事项等。通过观看与讲解减轻患者及家属的紧张、恐惧心理，加深患者对治疗过程的认识，以利于治疗的顺利进行，取得患者的密切配合，同时合理安排术前饮食护理，并给予高蛋白、高碳水化合物、高维生素、低脂肪普通饮食。术前检查病人心、肝、肾、肺等脏器功能，抽血化验电解质、出凝血时间；指导病人进行有效咳嗽（手压下胸腹部，深吸气后用力自肺深部咳出）和呼吸功能锻炼（缩唇呼吸及腹式呼吸锻炼）〖3，4〗，有利于肺功能的恢复和肺部分泌物的排出。
2.2 手术仪器及器械
①氩氦刀冷冻治疗系统: 氩氦刀主机连接电源,检查设备是否处于良好备用状态, 检查压力表压力是否在正常范围。
② 根据肿瘤大小、形状选择不同直径相应数目的超导刀，备足气源，避免冷冻不能彻底，影响疗效。
③氩氦刀器械包的准备：根据术中要求备齐手术器械、治疗巾、中单及洞巾等。严格无菌操作，确保手术顺利进行。
2.3 术前物品及药品准备
①备好急救药品，预防术中紧急情况发生。病人由于紧张、冷冻开始会导致血压升高，可舌下含服硝本地平片；避免术中出血，备用医用止血凝胶及止血药品；术前30分钟口服可待因片，避免术中咳嗽保证进针的准确性和预防气胸的发生。
②急救物品的准备。避免术中出现意外进行急救，备用胸腔穿刺包、喉镜、气管插管、简易呼吸器、负压吸引装置等。
3 术后护理
3.1 病情观察:协助病人取平卧位，遵医嘱持续吸氧，2 L／min，床边行心电、血压、血氧饱和度监护，密切观察生命体征变化及呼吸情况，卧床6 h后可下床活动。
3.2 伤口护理:术后应用医用止血凝胶塞入针道内止血，穿刺处用无菌纱布覆盖，保持伤口敷料清洁固定，防止伤口感染。
3.3 饮食指导:术后1 h后可进流质饮食，指导病人进食高热量、低脂肪、高维生素、易消化饮食，禁止进刺激性、坚硬食品。食欲差者适当给予静脉营养支持，以后根据病情增加营养，逐步过渡到普食。
4 并发症护理
4.1 发热:病人手术当日出现寒战、 发热， 其原因与肿瘤冷冻的物理作用及细胞坏死吸收有关。体温一般在37.0℃～38.0℃， 在手术当日或次日出现， 持续3 d～5 d，可给予物理降温.如乙醇擦浴.冰袋降温，或遵医嘱肌肉注射柴胡注射液等。监测病人的体温，如体温持续较高（>38.5℃），血常规示白细胞升高应密切观察有无继发感染，遵医嘱给予抗生素、退热等药物治疗；出汗较多时，及时更换床单、衣裤，保持皮肤清洁干燥。对于年老体弱者。应严格控制用药剂量。并鼓励病人多饮水，注意保暖，及时更换衣被，以保持皮肤干燥，舒适。
4.2 气胸:气胸和胸腔渗液是氩氦刀手术治疗后最常见的并发症，发生率为10%〖2〗，肺肿瘤较大且靠近肺表面者，冷冻后可出现不同程度的胸腔渗液，渗液较少者多无明显不适，可自行吸收，无须处理。大量积液可出现胸闷、气急，经胸片定位后可行胸腔引流术，持续高流量给氧，密切观察病人有无气促、胸部压迫感等症状。
4.3 咳嗽、咳血或痰中带血:查阅文献发现咳嗽主要因穿刺及消融区损伤细支气管所致，利于坏死物质排出，但剧烈咳嗽易引起咳血及气胸，可给予止咳、化痰、解痉等治疗。一般于术后3 d消失，咳血或痰中带血的发生主要是反复穿刺并冷冻细支气管黏膜所致，给予静脉止血治疗即可，一般于术后3 d～5 d消失。向病人做好心理护理，鼓励病人进行有效咳嗽，保持气道通畅，但避免用力、剧烈咳嗽。
4.4 皮肤冻伤
4.4.1 循证支持:氩氦刀治疗过程中超低温导致刀道局部冻伤，分为I度、Ⅱ度冻伤〖5〗。I度局部皮肤呈褐色，少量渗出。Ⅱ度红肿明显，可有水疱，疼痛。检索文献发现术中使用温水手套袋对周围组织采取 保温措施，可较好解决皮肤冻伤问题。护理时注意局部消毒，定期换药。
4.4.2 护理干预:对于可能出现周同组织冻伤的病人，术中用温开水手套袋保护皮肤或用干纱布隔离皮肤 ；I度冻伤：安尔碘消毒，给予舒康博敷料贴敷；Ⅱ度冻伤：在无菌操作下用注射器抽出水疱液，安尔碘消毒，给予舒康博敷料贴敷。
4.5 肿瘤溶解综合征
4.5.1 循证支持:由于消融靶区肿瘤细胞大量坏死崩解，代谢产物释放入血，引起肿瘤溶解综合征 。临床表现为高尿酸血症、高钾血症及高磷酸血症，严重者甚至并发急性肾衰竭〖6〗。检索大量文献发现，少数中晚期癌症病人在术后出现酱油色尿，术后密切观察病人的尿量、色泽，及时复查肝肾功、尿常规，应给予足量输液、利尿剂、碱化尿液等治疗.可预防肾功能严重受损情况的发生。
4.5.2 护理干预:术后1 d-3 d密切观察病人的尿量及颜色，监测尿液比重、pH值等，尿量≥ 3 0ml ／h，2 4 h尿量保持在2000 ml以上；定期复查肝肾功能、电解质、血气分析、尿常规，了解肾功能状态；鼓励病人多饮水、足 量补液、碱化尿液，并常规使用利尿剂〖7〗，促进尿酸沉淀物排出，减少肾损害。通过采取以上护理干预，及时发现术后l例肌红蛋白尿，经积极对症处理，未发生肾功能严重受损情况。
5 康复指导
向病人及家属做好出院后的健康教育，平时要注意保暖，防止感冒，少去公共场所，减少感染机会，预防肺部感染〖8〗。一旦出现肺部感染，及早就医，控制病情；加强肺功能锻炼及增加营养，提高机体抵抗力。
氩氦刀治疗肺癌局部创伤小，但出现少量并发症咳血、气液胸、发热等可直接影响病人的治疗效果。本科通过查阅文献，用循证护理的方法并结合手术中出现的常见问题对可能发生的并发症采取了前瞻性、针对性的护理干预，使病人从内心主动适从，以积极的态度，自觉进行术后康复过程，取得了良好的效果，指导肺癌氩氦刀治疗术后并发症的护理，可提高临床疗效及肺癌病人的生活质量。
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篇10
卡压性颈枕神经痛多是由颈枕部软组织的无菌性炎症、急性损伤、慢性劳损均可引起颈项肌肉、韧带、筋膜痉挛，致使枕神经长期受到牵拉及坚硬腱膜孔的挤压，神经受损后导致的疤痕组织的形成，包裹及粘连等因素所致枕大、小神经。耳大神经受损所引起的枕区和颈部疼痛。绝大多数为继发性疼痛。原发性极为少见。
2 诊断要点
2、1具有典型枕神经痛的症状，即一侧枕下及乳突针刺样或刀割样剧痛，并向神经分布区放射，枕大神经痛向枕上顶放射。枕小神经痛向耳后，甚至前额及眼眶区放射。耳大神经痛较少见，一侧枕下向耳部放射的阵发性刺痛或烧灼样疼痛。往往以耳垂及耳轮较重。
2、2枕神经痛每次发作持续数秒钟。疼痛多因转头(尤其向对侧转头)而诱发或自发。头部其它活动或打喷嚏、咳嗽、梳头等亦可诱发或加剧疼痛。疼痛间歇期多呈钝痛。往往伴有颈部症状，如颈项硬，活动受限或颈椎病症状。
2、3查体：颈部及枕大神经出口处。乳突后缘及胸锁乳突肌中1/3外缘处有压痛点。痛性结节、肌筋膜索或肌筋膜紧张，触压时，部分患者疼痛向头部放射。
2、4颈椎X线片：部分患者有颈椎病改变。
2、5排除其它病变引起枕神经痛。
3 药刀疗法
