出生医学证明样本范文

导语：如何才能写好一篇出生医学证明样本，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

篇1

【关键词】居民死因 死亡率 漏报率

中图分类号：RC921 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）5-367-01

居民死亡资料是反映人民健康状况的重要指标之一，是生命统计工作的一项重要内容。为准确反映人民的健康状况，为评估我区居民死因监测数据的完整性，估计漏报率，校正人群报告死亡率，我区在2009年6-10月，开展了2008年死因漏报现场调查：

1 对象和方法

1.1 对象 采用整群抽样的方法抽取4个乡镇（街道），再从每个乡镇（街道）随机抽取3个行政村（居委会），所抽取的行政村（居委会）内每户家庭均为抽样家庭。

1.2 方法

1.2.1 人口资料的收集收集样本村(居委会)2007~2008年年末分年龄、性别户籍人口数资料,出生人数。

1.2.2 调查内容

1.2.2.1 基本信息：姓名、性别、出生日期、民族、婚姻、文化程度、职业等；

1.2.2.2 死亡信息：死亡地点、死亡时间、死者生前病史及症状体征、导致死亡的疾病或事件、生前诊疗经过等

1.2.3 入户调查调查员走访所抽中样本村(居委会)的每户家庭，询问户籍人口过去1年中所发生的出生信息、死亡信息，并填写相关表格。

1.2.3.1 出生信息的收集询问家庭基本情况，对过去1年内有新生儿出生的家庭,要询问出生婴儿的相关情况，并询问其出生婴儿是否存活，填写出生信息表。如果出生婴儿夭折则还需要填写居民死亡原因调查表。

1.2.3.2 死亡信息的收集询问家庭基本情况后，对过去1年内有家庭成员死亡的，则需详细询问相关死亡信息，并填写居民死亡原因调查表。

2 结果

本次调查12个村，共调查9685户，调查人口数40124人，共查出出生儿童250人，与原出生登记相符，未发现出生漏登儿童和死亡漏报病例；共查出死亡284例，2008年网络直报268例，发现死亡漏报14例，漏报率为4.93%，粗死亡率7.1‰，高于全国第三次死因回顾性调查的结果6.0878‰[1]，期望寿命77.59岁；死因顺位依次为：心脑血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病、内分泌营养和代谢的疾病、神经系统疾病、损伤和中毒。

3 讨论

我区公安、民政、卫生三部门在2007年联合下发了《认真开展死因登记报告和加强相互协调》的有关文件，到2008年三部门基本对接到位，派出所凭卫生部门出具的死亡医学证明书才能注销户口，基本卡住了漏报，而本次死因漏报发现集中在邗上街办，地处为新城区,区内多为新建商品房,实际居住人口户籍复杂，外来人口多，且流动性大，办理相关手续时未在本区办理，而其他区未全面开展死因登记报告，局部地区的派出所和卫生部门未衔接到位，不能做到全部把关，有待进一步协调到位。完善死因报告工作制度，把原来由社区卫生服务站填报的《死亡医学证明》统一到社区卫生服务中心，提高质量的同时杜绝漏报，更好的体现我区居民死亡率水平、死因构成及其变化趋势。

篇2

关键词：计划生育/生殖健康教育 妇产科 门诊 宣传与教育

随着医学理念的转变，对医疗机构妇科产的概念认识已经突破了基于医学角度的妇科疾病咨询、诊疗及分娩生产，而逐渐将计划生育/生殖健康教育也融入到妇产科工作中。近年来，据我国门诊和社区研究发现，育龄妇女生殖道感染率一直维持在30%～50%高位，孕产妇、围生儿死亡率和病残儿出生率也在一些地区和人群呈上升趋势，已经严重影响到了育龄妇女健康和出生人口质量。基于此，本文笔者结合多年的计划生育/生殖健康宣传教育经验，以医院妇产科为切入点探讨了如何利用妇产科平台对女性尤其是孕龄女性开展计划生育/生殖健康教育，并参考长期跟踪随访结果评价了教育前后效果变化，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2009年3月～2011年4月我院妇产科收集的3228例孕产妇和未婚育龄女性体检者（侧重于流动人口、低学历人群和新婚夫妇）临床资料。其中孕产妇1218例，育龄未婚女性及配偶体检者2010例。

1.2 方法 抽调资历丰富的妇产科工作者组成宣传材料编写团队，对国家计划生育政策、围生育期注意事项、典型的生殖健康疾病等进行整理，据此编写新婚保健手册、孕产妇保健手册、生殖健康手册、妇产科常见多发病指导等，或制作有关计划生育/生殖健康教育的光盘，以及实物形式的避孕节育用具。宣传教育方式：

1.2.1 以妇产科门诊为中心，在候诊过程中，对群体播放健康教育电视宣传，此外在随后接触的位置配备宣传资料方便就诊人群随意拿取和翻阅。利用医院和妇科产天然优势开展专门的生殖健康咨询门诊，随时解答每一位咨询者问题，接诊人员做好咨询问题记录并讲解相关知识和注意事项。另外，还可以利用医院在社会的影响力，将咨询门诊移出医院，移到社区、学校、广场、大型工厂（特别是女职工多）等人流量多的地方开展面对面咨询服务。还可以利用各类媒体开展生殖健康知识公益宣传，这样既能树立医院证明形象，还能服务于受众。

1.2.2 诊疗过程中的计划生育/生殖健康宣传教育。①诊疗过程中依据患者病种和病情开展生殖健康知识宣传，于治疗后发放生殖健康知识书籍、影像制品；②对孕产妇而言，分孕早、中、晚三个阶段开展针对性的知识讲解，初诊时侧重发放关于孕产妇保健知识手册，之后定期开展生育健康知识讲座；③对新婚夫妇，婚前和孕前对其进行知识、优生优育知识、性病防治知识、避孕节育知识、男性参与生殖健康、预防出生缺陷等教育，同时开展各种新婚话题讨论，授课前后以问卷抽查方式了解知晓情况，同时发放新婚保健手册，提供婚前咨询服务；④对计划生育宣传可从计划生育手术术前咨询和术后服务二个方面来开展。术前咨询侧重于尝试讲解，如宫内节育器的避效果和可能出现的不良反应、取器术后避孕方法的选择，还有3种终止早期妊娠方法的利弊；术后服务则侧重于术后卫生、营养、休息、性生活、用药、避孕等知识。对2年间在我院妇产科门诊接受计划生育/生殖健康教育的人群随机抽取3228例作为样本，3228例样本在接受教育前后均在门诊备案，并建立联系方式。为检验效果，每年随访抽取的3228例调查对象，参考流行病调查方法制作计划生育/生殖健康知识问卷或调查对象复查结果作为对比依据。

1.3 效果评价 比较健康教育前后调查对象知识知晓率、婚前检查率、产前检查率以及孕产妇、围生儿死亡率和病残儿出生率变化。妇科疾病采用常规妇科检查取白带进行病原学常规检查。

1.4 统计学处理 统计数据分析采用SPSS 11.0软件包对所有数据经整理后进行统计学处理和流行病学分析。以P

2 结果

2.1 1年后随访，3228例调查对象教育前后计划生育/生殖健康知识知晓率统计如下表1.

表4 2年期随访内，教育前后围生儿死亡情况比较

年度 围生儿总人数（n） 围生儿死亡人数（n） 死亡率（‰）

2009-2010 381 7 18.4

2010-2011 514 2 3.8

表5 2年期随访内，教育前后病残儿出生率情况比较

年度 围生儿总人数（n） 病残儿人数（n） 病残率（‰）

2009-2010 381 11 28.87

2010-2011 514 7 13.62

3 讨论

妇产科开展计划生育/生殖健康教育意义。随着人们健康意识的增强，受制于专业权威健康知识获取渠道单一的影响，健康宣传教育重要性越来越突出。近几年，虽然我国女性生殖健康医疗水平和人口出生质量改善方面有了质的飞跃，然而由于人口数量多、地区差异和后天影响因素，我国孕产妇、围生儿死亡率和出生缺陷率仍在一些地区和部分人群居高不下。分析原因，主要为缺乏基本的妇科知识、生殖医学和妇幼保健知识等。据统计[4]，在广大农村地区或城市流动人口中，育龄妇女对妇产科知识知晓率普遍偏低，这种现象在教育程度偏低的人群中同样明显。这种情形很可能导致一些育龄未婚男女不知婚前检查、孕前检查，以至将疾病隐患拖延到分娩期，导致出现孕产妇、围生儿死亡率和出生缺陷率风险。考虑到妇产科是育龄妇女分娩前必然接触的最后一关，将计划生育/生殖健康教育力量和重心集中到妇产科门诊，利用妇产科天然优势开展计划生育和生殖健康知识宣传教育，不仅有助于提到宣传教育的覆盖面，降低遗漏率，而且宣传教育的到位率和效果更佳。本文表1-表5统计结果也很好地证实了这一结论。

本文在对抽取的3228例调查对象背景，以及计划生育/生殖健康教育前后效果对比发现，流动人口和学历层次低的人群无论是教育前，还是教育后计划生育/生殖健康知识知晓率、婚检率、孕检率以及孕产妇、围生儿死亡率和病残儿出生率表现均差于本地人口和学历相对高的人群。原因可能是，流动人口由于其流动的特殊性，得不到最基本的妇科及生殖健康知识的宣教，缺乏自我保健意识和渠道。而关于高孕产妇、围生儿死亡率和病残儿出生率与学历水平关系，学者而路平等[5]报道，孕产妇保健质量与其文化素及配偶的文化程度呈正相关关系。因此，建议妇产科开展划生育/生殖健康教育时，应重点对以上特殊人群进行干预，以提高其知晓率，并最终实现孕产妇、围生儿死亡率和病残儿出生率的整体下降。

参考文献：

[1]冯瑞兰.清丰县住院孕产妇实施健康教育路径探讨[J].河南预防医学杂志，2010，18（6）：217-218

[2]叶运莉，刘娅，张俊辉，吴志荣泸州市育龄妇女避孕知识知晓情况调查[J].社区医学杂志 ，2011（3）：16-19

[3]柴静，王德斌，洪倩，朱琳鸿，王飞等。农村已婚育龄妇女生殖健康知识及态度和行为调查[J].中国妇幼保健， 2010，7（25）：65-68

篇3

摘要：

目的观察促红细胞生成素（EPO）治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的疗效。方法81例的HIE患儿随机分为治疗组（42例）和对照组（39例）。同时选取同一时期健康足月儿43例作为正常组。对照组及治疗组患儿均给予常规治疗；EPO治疗组在常规治疗的基础上，给予静脉注射EPO每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常规1次，根据血常规结果调整EPO剂量，疗程为2周。所有患儿于生后的7、14、28d进行新生儿行为测定（NBNA），生后的3个月和6个月进行婴幼儿智能发育评估（CDCC）。并于生后6个月和12个月进行随访。结果生后7d的NBNA评分治疗组与对照组无统计学差异，均低于正常组（P＜0．01）；14、28d时治疗组NBNA评分均高于对照组（P＜0．05），但仍低于正常组（P＜0．01）；3月龄CDCC评分（包括MDI、PDI评分）治疗组正常者比例高于对照组（P＜0．05），但低于正常组（P＜0．01）。6月龄CDCC评分治疗组正常者比例高于对照组（P＜0．05），治疗组MDI评分正常者比例与正常组相比较，差异无统计学意义，但PDI评分正常者比例仍低正常组（P＜0．05）。结论应用EP0治疗新生儿HIE疗效较好，优于对照组治疗。

关键词：

促红细胞生成素；缺氧缺血性脑病；新生儿

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxicischemicencephalopathy，HIE）是指由于围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑部血流减少所致的新生儿脑损伤。HIE是新生儿神经发育异常和死亡的主要原因之一，发病率为1／1000～2／1000活产足月儿，其中15％～20％在新生儿期死亡，存活者中的25％～30％留有脑瘫、智力低下［1］等神经系统异常。HIE已成为危害我国儿童生活质量的重大问题，在世界范围内也存在同样问题。研究表明，治疗新生儿缺氧缺血性脑病新的方法，如亚低温疗法，可以提高运动方面疗效，但患儿可能仍有显著的认知或沟通问题。HIE患儿以及已经发展成脑瘫的患儿，在其整个童年和成年，将需要投入大量的医疗资源，同时，对孩子、家庭以及相关的社会服务、教育的投入成本更高［2］，故如何对已发生缺氧缺血性脑病患儿及时、客观地做出诊断评价，并及时应用有效治疗方法进行规范的治疗，是减少其后遗症的基础。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种糖蛋白，首先确定的是其促进红细胞生成的作用。近年来研究发现，EPO通过脑组织中分布的细胞特异性促红细胞生成素受体（erythropoietinreceptor，EPOR），有促进神经发育及神经保护的作用［3］，EPO还有促进血管生成的作用［4］。本研究旨在探讨EPO治疗新生儿HIE的临床效果。

1资料与方法

1．1资料在2013年9月和2015年9月期间，选取山东大学附属济南市中心医院新生儿监护病房（neonatalintensivecareunit，NICU）中所收治的86例HIE患儿来进行研究，诊断及分度参照HIE诊断标准和临床分度标准［4］。其入选病例符合下列条件：①中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿缺氧缺血性脑病诊断及分度标准；②37周≤胎龄≤42周，出生体质量≥2500g；③入院≤24h；④无严重先天畸形，如膈疝、染色体异常或脑发育不全；⑤无大量颅内出血、无严重呼吸道阻塞性疾病、无贫血。排除标准：①未开始治疗即死亡或放弃治疗者，包括治疗时间＜2周者。②7、14、28日龄时未进行新生儿神经行为（neonatalbehavioralneurologicalassessment，NBNA）测评者。将符合入选条件的86例HIE患儿以入院先后顺序采用区组随机化分为治疗组45例和对照组41例，根据排除标准治疗组3例被排除，对照组2例被排除。最后统计治疗组42例，男23例，女19例；胎龄（270．8±8．3）d，出生体质量（3234±593）g；其中轻度13例，中度HIE21例，重度HIE8例。对照组39例，男21例，女18例；胎龄（269．8±6．9）d，出生体质量（3319±572）g；其中轻度11例，中度HIE22例，重度HIE6例。同时选取同一时期该院出生1d的健康足月新生儿43例作为正常组，其胎龄为（273．1±7．7）d，男23例，20例，出生体质量（3407±448）g。所有病例均需患儿家属知情，并签署知情同意书。

1．2治疗方法对照组及治疗组患儿均给予常规治疗［67］，EPO治疗组在常规治疗的基础上，给予静脉注射EPO（济脉欣重组人红细胞生成素注射液3000IU／支，华北制药金坦生物技术股份有限公司提供）每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常规1次，根据血常规结果调整EPO剂量，疗程为2周。

1．3评估方法3组患儿均于生后7、14、28d各进行1次20项NBNA评定（NBNA由鲍秀兰医师制定），均由山东大学附属济南市中心医院儿科经过培训、操作熟练的医师进行评定，基本项目总共有20项（原始反射项、主动肌张力4项、被动肌张力4项、行为能力6项、一般评价3项）。每项评分有0分、1分、2分三个分度，满分为40分，总分值≥35分为正常，总分值＜35分则为异常［8］。3组患儿进行智能发育评估（Chineseinfantintelligencedevelopmentscale，CDCC）［9］，均在生后3月龄及6月龄时进行：包括智力发育指数（mentaldevelopmentalindex，MDI）和心理运动发育指数（psychomoterdevelopmentalindex，PDI）2个方面。＜69分，为智能缺陷；70～79分，表示在边缘状态；80～89分，智能处于中下等；90～109分，智能处于中等；110～119分，智能处于中上等；120～129分，智能优秀；≥130分，表示非常优秀。进行评估PDI所使用的运动量表，则是用来反应患儿机体运动协调能力以及技巧行为能力的发展情况，比如对大肌肉的协调能力、对身体控制的程度、全身整体运动的发展、手和手指各种操作技巧的发展以及用手取物等各项能力发展的规律等，总共有61个评估项目。此类评估均由山东大学附属济南市中心医院儿科固定的、受过培训的专业人员分别对出生后3个月和6个月的患儿进行双盲评估，随后分别进行对比。

1．4统计学处理采用SPSS13．0统计软件来进行分析，计量资料间采用方差分析，计数资料间采用Fisher精确概率法，P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1各组新生儿一般资料的比较治疗组及对照组病情分度差异无统计学意义（χ2＝0．365，P＝0．833）。3组患儿胎龄及出生体质量比较差异无统计学意义（胎龄：F＝1．866，P＝0．159；体质量：F＝1．091，P＝0．339），性别比较差异亦无统计学意义（χ2＝0．015，P＝0．993）。

2．2新生儿NBNA测定结果比较各组缺氧缺血性脑病新生儿于生后7、14、28d的NBNA评分，见表1。7日龄时NBNA评分显示治疗组与对照组差异无统计学意义（P＝0．431），14日龄治疗组患儿评分高于对照组（P＝0．036），但低于正常组（P＜0．01），28日龄时NBNA评分显示治疗组患儿评分明显高于对照组（P＝0．002），但仍低于正常组（P＜0．01）。

2．3婴幼儿CDCC测定结果比较各组缺氧缺血性脑病患儿于生后3、6个月的MDI和PDI评估结果，见表2。3月龄CDCC评分（包括MDI、PDI评分）治疗组正常者比例高于对照组（χ2MDI＝8．967，P＝0．009；χ2PDI＝8．788，P＝0．014），但低于正常组（χ2MDI＝9．975，P＝0．006；χ2PDI＝14．462，P＝0．000）。6月龄CDCC评分治疗组正常者比例高于对照组（χ2MDI＝6．686，P＝0．027；χ2PDI＝7．115，P＝0．026），治疗组MDI评分正常者比例与正常组相比较（χ2MDI＝3．837，P＝0．055＞0．05），差异无统计学意义；但PDI评分正常者比例仍低正常组（χ2＝7．299，P＝0．005）。

2．4随访情况在患儿生后6个月随访时，治疗组无死亡病例，2例患儿主动运动减少（见物体仍不会伸手去抓），1例患儿发育迟缓（不会认人）；对照组有无死亡病例，2例注意力集中时间短，1例动作徐缓、僵硬，2例不能自主翻身；在患儿生后12个月随访时，治疗组无死亡病例，失访2例，3例发育异常患儿经康复治疗以后，发育情况和同月龄正常婴幼儿基本相符；对照组无死亡病例，失访1例，5例发育异常患儿经康复治疗后，2例患儿发育情况和同月龄正常婴幼儿基本相符；2例不能独自站立、行走，1例口齿不清，有交流障碍。治疗组与对照组患儿相比，在6个月和12个月随访时预后较好。

3讨论

EPO是一种蛋白类激素，可在脑、肾、肝内源性表达。目前EPO主要用于治疗肾功能不全所致的贫血，并已被证实其有效性［10］。促红细胞生成素已被证明易穿过血脑屏障，与EPO受体（EPOR）结合。而EPOR在灰质（包括皮质和海马———易在缺氧缺血中受损的部位）中高表达［11］，这也为EPO在脑部神经保护作用奠定了基础。近年来，EPO在HIE患儿的应用已成为新的研究热点，不少动物实验均表明EPO在治疗HIE方面疗效及安全性均较好［1215］。外源性使用EPO可能导致红细胞增多、血栓形成和血小板活性增强等不良事件［16］。但也有小样本的临床试验证实，重复、低剂量重组人促红细胞生成素（recombinantHumanErythropoietin，rhEPO）治疗HIE患儿可减少远期神经系统后遗症的发生，且安全性较好［17］。具体EPO治疗HIE的确切疗效及安全性，目前临床研究的仍较少。

本研究结果表明，生后7d时治疗组NBNA分与对照组无统计学差异，但生后14、28dNBNA评分均明显高于对照组，提示EPO可以改善患儿早期神经系统症状。在生后3、6个月的CDCC评分及远期随访中，EPO治疗组的CDCC评分及远期预后均高于对照组，提示EPO对于脑损伤患儿的神经系统发育有远期的影响。但治疗组的各项指标仍低于正常组，说明EPO虽然可以改善，但并不能完全纠正HIE患儿的神经系统后遗症。而EPO与其他治疗方法的联合应用是否有协同作用也需要大样本临床试验证实。

近年来，不少研究均证明，EPO可支持神经元的发育以及促进大脑损伤后神经恢复。EPOR可在少突胶质细胞的所有阶段表达，发生产前损伤时在少突胶质前体细胞和未成熟的少突胶质细胞均上调，从而EPO可通过EPOR调节神经细胞［18］。Li等［19］研究证实，EPO动员骨髓间充质干细胞对脊髓损伤后损伤部位和增强细胞的抗凋亡作用可能通过上调SDF1／CXCR4的表达来实现。此外，也有研究证明，在缺血性心肌梗死中SDF1可以被促红细胞生成素上调进而促进缺血损伤心肌的修复，且这一上调过程是通过JAK2／STAT3信号通路来实现的，在促进缺血性心肌损伤修复上二者存在相关性［20］。但在缺血缺氧性脑损伤的神经细胞的修复中，二者是否存在一定的相关性，目前还没有研究。关于其具体可能机制将在下一步通过动物实验进行探索。

篇4

虽然ACOG及SOGC对产前应用硫酸镁保护早产儿脑发育已达成共识，但对硫酸镁的治疗剂量、时间窗、是否需维持或重复用药仍缺乏可靠的循证医学证据。当前关于产前应用硫酸镁保护早产儿脑发育的前瞻性研究存在一定的缺陷：

①随访时间有限，最长随访终止时间为18个月，而脑瘫及精神运动发育迟缓多在儿童期出现，是否减轻早产儿远期神经预后需随访更长时限，结果可能更有意义；

②在临床应用中，已经发现硫酸镁治疗组存在一定的不良反应，如面色潮红、恶心、头痛、乏力和视物模糊、低血压、心动过速等，因不良反应而终止治疗者明显增多，因此探索最小有效治疗剂量尤为重要；

③忽略了不同早产原因对硫酸镁发挥胎儿神经保护作用的影响，部分临床研究以子痫前期作为硫酸镁用药指征，部分以早产/胎膜早破作为用药指征；

④未按胎龄及出生体质量分层进行亚组分析，无法明确哪个孕周使用硫酸镁可以达到其神经保护作用的最大化；

⑤目前随机对照研究均将脑瘫发生率作为观察指标，但未对脑瘫的类型、定义及严重程度等做出评估和细化。

2产后促红细胞生成素干预

EPO不仅在肾脏中表达，并有改善贫血的作用，近年来发现，EPO及其受体在脑组织中也均有低水平的表达，并在脑缺氧或者脑损伤后表达增加，可能对神经系统发育有重要作用。对多种神经系统损伤动物模型的研究显示，EPO对发育期脑损伤有神经保护作用。

2.1EPO神经保护机制

EPO的脑保护作用机制是多靶点的，主要包括：

①促进抗凋亡基因表达和促凋亡基因的下调，抑制神经细胞凋亡；

②血管新生有利于脑保护和脑损伤后的功能恢复，促血管新生是EPO发挥脑保护的又一作用靶点；

③EPO具有促进神经干细胞增殖以及向损伤区域迁移，并能促进向神经元和少突胶质细胞分化；

④EPO的抗炎作用能降低炎症细胞浸润及炎症细胞因子的表达，对脑损伤有保护作用。

2.2EPO用于早产儿的安全性

早产儿应用EPO预防贫血的剂量一般是每次250~500U/kg，每周3次，疗程6周，未增加早产儿惊厥、出血、凝血或死亡的风险性。但早期的动物实验显示，只有应用大剂量的EPO才具有明显的神经保护作用。美国一项早产儿应用不同剂量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次静脉注射)的研究显示，大剂量EPO无明显不良反应。德国的研究也证实早产儿应用大剂量EPO(3000U/kg，共3次静脉注射)是安全的。提示大剂量应用EPO防治早产儿脑病是可行的。早产儿视网膜病(Retinopathyofprematurity，ROP)是与胎龄高度相关的早产儿视网膜血管增生致盲性的常见疾病，鉴于,EPO具有促进血管增生的作用,有研究提出EPO可能导致ROP发生风险增加。目前有关EPO与ROP的关系仍然没有明确的结论。新近的一项meta分析显示，EPO有增加ROP的风险。由于EPO对ROP的影响尚无确切的结论，因此用EPO防治早产儿脑病尤其是应用大剂量EPO时要特别注意眼底的检查。此外，EPO可引起红细胞增生、高血压、血液粘滞度增加等潜在不良反应。虽然新生儿应用EPO尚未见促使血液粘滞度增加导致栓塞的道，但已有应用EPO导致新生儿高血压的个案报道。因此早产儿大剂量应用EPO时应监测血压、红细胞和血红蛋白、血粘度等。

2.3临床疗效

对预防性给予EPO治疗贫血的早产儿临床随访发现，EPO早期干预可以改善早产儿认知功能，并发现早产儿的智能发育指数与应用EPO的累积剂量相关。德国的一项长期回顾性研究证实，EPO能改善极低出生体质量早产儿的神经发育，在学龄期进行的整体发育评估和心理发育测评中均显示，EPO干预的极低体质量早产儿优于非EPO干预组，而且发现EPO对颅内出血的极低体质量早产儿具有神经保护作用，提示EPO对高危早产儿脑病有防治作用。2014年的meta分析显示，EPO可显著提高早产儿18~22月龄时的MDI(weightedmeandifference,加权均数差WHD=7.77，95%CI：3.49~12.06，P=0.0004)及PDI得分(WHD=3.85，95%CI0.62~0.79，P=0.02)，但在改善脑瘫、视力受损、听力受损方面无明显作用。同年另一项meta分析显示，EP0治疗组神经发育不良的发生率显著降低(RR=0.77，95%CI：0.60~0.99)，死亡率、脑瘫发生率、听力损伤、视觉障碍及MDI和PDI评分没有显著差异。2个meta分析所纳入的文献均只有2篇随机对照试验(RCT)文献，纳入的文献大多样本量小，剂量差别大，没有对胎龄或体质量进行分层分析，主要观察结果不一致，对观察结果的评价指标不一致。因此上述meta分析结果并不能证实EPO治疗早产儿脑损伤的效果。且上述meta分析均未纳入最新的一项针对出生体质量<1250g的早产儿的RCT。该项研究提示，生后48h给予EPO(400U/kg，每周3次，至纠正胎龄34周)能够显著改善早产儿纠正胎龄18~22月龄时的认知功能。瑞典的一项以大剂量EPO(3000U/kg，共3次)预防早产儿脑损伤RCT研究中期结果显示，EPO治疗组早产儿MRI脑白质损伤评分降低、脑室周围白质损伤和灰质损伤减轻，提供了EPO脑保护的影像学证据。

2.4EPO衍生物的神经保护作用

篇5

1983年11月21日，早晨寒冷，风大天黑。15岁的琳达离家上学之前，遵照妈妈嘱咐穿得很暖和：贴身衬衣，厚毛衣，粗棉布牛仔裤，白袜子，黑色网球鞋。在出家门之前，她还穿上了夹克，并且把一条羊毛围巾塞进衣服口袋里。

琳达住在纳博罗村，这里距离英国莱斯特市中心大约10千米。琳达的妈妈凯塞林说，纳博罗村是一个“典型的英国村庄”。她一生中大部分时间都住在城里，但她离异后带着琳达和另一个女儿苏珊定居在纳博罗村，因为她爱上了这里。1980年，她嫁给了前英军士兵艾迪，他们组成了一个幸福的四口之家。

琳达是一个颇具有魅力的黑发女孩，性格活泼、热情。她在学校里表现很好，正在学习多种语言，还决心在有能力时周游世界。她热爱生活，与自己认识的所有人的关系都不错。

那天放学后，琳达回家与继父一起用餐，但很快又离开家门。她计划去探访好友凯伦，然后很快又去另一位朋友卡洛琳家取回借给对方的唱片。卡洛琳住在恩德比村，从凯伦家去那里要走15分钟的路。卡洛琳家靠近一条少有行人的步行道，当地人称之为“黑道”。正是在黑道上，回家途中的琳达注意到电灯柱旁边站着一个人，那里距离卡尔登精神病医院的大门不远。

凌晨1点半，琳达依然没回家。感觉不妙的艾迪，驾车在全村寻找琳达。在包括黑道在内的多个地点，他都没有发现琳达。最终，他报了警。警方记录了有关琳达的详细情况，但并没怎么把此案放在心上，原因是琳达失踪时间并不长。艾迪只好回家等候消息。但他不知道的是，当他在黑道上寻找琳达时，距离他不远处将有一个恐怖的发现。

次日早晨，一名医院护理员上班时决定抄近路走黑道。在黑道上，他发现了一个部分被衣服遮盖、躺在路边树丛旁草地上的“假人”。他起初以为这是一个用来展示时装的假人模特，因为它白得像大理石，而且看上去很僵硬。但靠近之后，他才意识到这根本就不是个假人，而是一名少女的尸体。就这样，琳达的尸体被找到了。

获知消息后，警察局长戴维亲自主持此案侦破。1983年11月22日早晨8时，此案调查正式展开。它将成为法医学历史上的一个重要里程碑。由于一种奇异的机缘巧合，一项法医学新技术将成为破解此案的关键工具。这项技术的研发地――莱斯特大学，距离纳博罗村不到10千米。这项技术的问世，差不多是在琳达惨死之后一年。

杰弗里博士（现在的杰弗里爵士）是英国牛津大学莫顿学院的毕业生，专业是生物化学。在取得博士学位之前他一直待在牛津大学，之后去荷兰阿姆斯特丹大学待了一段不长的时间，随即于1977年常驻英国莱斯特大学。1984年9月10日，杰弗里取得了一个具有革命性的发现。他在检验一项DNA实验的X光图像时碰巧注意到，他的技术助理一家不同成员的DNA显示出显著的相似和显著的不同。杰弗里立即意识到了这一发现的重要性：通过一个人的基因编码独特性，就可能确定一个人的身份。每个人都有自己的基因“指纹”。这意味着任何基因材料，例如毛发、皮肤细胞或体液，理论上都能匹配这些基因材料的来源者。

当琳达的尸体被发现后，一位病理学家被请到尸体所在现场。在勘验现场过程中，警方注意到琳达的体毛上有乱蓬蓬的精斑。在艾迪辨认出这个死者正是琳达后，警方对尸体进行了检查。检查结果显示，死者在死前和死后都遭到了犯，死者体内很深处也存在痕迹。警方宣布，琳达是被勒死的。 连环枪击案杀人凶手科林

这些被用于葡萄糖磷酸变位酶分型测试和抗原测试，结果表明它们来自于一名血型A分泌者，即一个属于A型血的人把来自血液的抗原释放到了体液（比如和唾液）中。再讲深一点，这里的科学就很复杂了。我们只需知道，杀害琳达的凶手是一个A型血PGM1+分泌者。这是此案的第一个突破，因为这一描述只适用于1/10的英国男性。单靠这一信息，不可能绝对地辨认凶手，但对于警方排除一些嫌疑人还是有用的――例如，艾迪的无辜就是以这种方式被认定的（虽然艾迪从未受到怀疑，但在这类案例中，直系亲属总是最先被核查）。然而，警方抓捕凶手的努力看来没有任何进展。线索出现后又中断，嫌疑人受讯问后获释。案情调查仍在继续。

1984年2月2日，琳达的尸体被葬于一座教堂。到了1984年4月，此案的办案警员从150人锐减为8人。这年夏天，此案调查办公室关闭，案情调查中止。此案调查期间，总共进行了150次血液检查，但并未取得实质性效果。

随着时间推移，尽管纳博罗村的人们对琳达的记忆并未消失，但这一记忆的确在逐渐淡化。人们对没有找到凶手耿耿于怀，但由于没有出现更多的类似事件，这个发生于1983年11月的恶性案件对人们来说越来越遥远。这一状况一直持续到1986年7月。

罗宾和芭芭拉与他们的两个孩子――道恩和安德鲁住在纳博罗村附近的恩德比村。这是一个友爱团结的家庭。道恩15岁，聪明伶俐。她的学业不算出色，但具有艺术天分。为了赚点零用钱，她在一个报摊兼职。1986年7月31日下午3时半，道恩下班回家。她在家中迅速换好装，正打算出门去见朋友时，妈妈提醒她必须在晚上7时之前回家，因为他们家的一位朋友要举办生日聚会。由于这个原因，道恩决定去买些糖果做礼物。离家时，她穿着白色毛衣、彩色衬衫、喇叭裙、夹克和轻便鞋。

道恩上街买了糖果。朋友们最后看见她是在下午4时左右，当时她朝着第十庞德路而去。这条乡村路是恩德比村和纳博罗村之间的一条近道。在路途中，道恩呼喊多个朋友的名字，却被他们的家人告知他们已经出门。如果这些朋友当时未离家，一场可怕的悲剧可能就会被避免了。

晚上7时，去朋友家参加生日聚会的时间已到，而道恩还未到家，她的父母开始担忧了。道恩一直很守时，这回怎么会迟到呢？芭芭拉发现，道恩下午4时半离开朋友家，此后再未被看见。这更加重了芭芭拉和罗宾的担忧。他们向警方报案说道恩失踪了，但警方要他们再等等看，因为十几岁的女孩失踪几小时并不奇怪。

到了当晚9时半，道恩仍然没有回家。罗宾出门去找她。像艾迪在3年前那样，罗宾寻遍了当地的街巷，走过了女儿所经过的地点，却未能发现女儿。次日是8月1日，周五。警方终于采取了行动，纳博罗地区到处可见搜索团队和搜索犬。正如此类案件中的惯例，罗宾和芭芭拉遭到仔细问讯，他们家的房屋和院子被仔细搜查。在此期间，他们接到了多个匿名的无声电话。

8月2日，在靠近第十庞德路的一个地方，一名警探发现了一件粗棉布夹克，其口袋中有一包香烟和一只口红。该地区立即被封锁。快到中午时，在第十庞德路旁的一丛灌木附近，一具尸体被发现。正如琳达当初的情形，这具女尸的下半身。警方立即意识到死者是谁，但仍需罗宾前来辨认尸体。在证实死者正是道恩后，尸检于当晚6时半展开。病理学家证实道恩的死因是勒杀，或许是被人用手臂勒住颈部而死。道恩很可能在死后遭到了犯。

此案调查也遵循常规模式：问讯、上门调查、案情模拟等。警方在筛选搜集到的线索时，发现了一条有希望的线索。至少4名目击者报告说，他们看见了一名骑红色摩托车或戴红色头盔的男子。他们在不同时间和地点目击该男子和他的摩托车。案发当天正午时分，他被看见出现在附近一座桥下面。当天下午4时45分，他又被看见出现在那里。第3名目击者说，当天下午5时15分，这辆摩托车出现在第十庞德路上。第4名目击者说，在道恩的尸体被发现当晚，这辆摩托车在庞德路上骑上骑下，似乎骑车者对道恩案调查很感兴趣。

一名当地警官发现，一名在卡尔登精神病医院当护理员的17岁男孩推着一辆摩托车。他被下令停住。在他承认自己在道恩失踪之前见过她后，他被带到警察局接受问讯。

8月7日，一名证人告诉道恩案调查团队，这个男孩是他在卡尔登精神病医院的同事。该男孩对他说，警方在M1高速路桥旁的一个灌木丛中发现了道恩的尸体，而且当时尸体是悬挂在一棵树上的。虽然这最后一个细节并不真实，但其余信息却非常准确，而当时警方并未发现道恩尸体的详情。接着，另一名证人说，在道恩尸体被发现后仅几小时，该男孩就对他说道恩的尸体已被找到，而这也是在警方正式消息之前。还有消息说，该男孩此前就与多名女性有不正当关系，并且他还对一个人说自己是道恩生前所见到的最后一个人。证人之一对警方说，他与该男孩对话时，注意到后者手上有抓痕。

基于上述证词，警方来到该男孩在纳博罗的家拘捕了他。他接受了调查团队中多名办案人员的审问。在被审问了许多小时后，精疲力竭的他承认自己谋杀了道恩。虽然他的说法不仅含糊，而且自相矛盾，但他在认罪书上签了字。

在被谋杀四周后，道恩的尸体入土为安。在确信已经找到凶手后，警方希望最终能把琳达之死与道恩之死绝对地联系起来。事实上，英国媒体早就在传言这两起案件系一人所为。然而，该男孩应该是被冤枉了，因为对他的血检证明他根本就不是一名A型血PGM1+分泌者。当警方在寻找凶手时，这可是一个硬性指标。但法医学家安慰警方说，法医学家只是在处置一些可能性，这类处置方法还算不上是“精确的”科学。虽然该男孩的母亲向警方提供了案发当天他儿子不在现场的证明，但该证明不被警方采信，原因很简单――她完全有可能是在企图为儿子开脱罪责。回头来看，警方当时被“胜利”冲昏头脑――终于找到了“凶手”。警方受间接证据影响太大，从而忽略了问题的真正所在。

接下来发生了什么，现已无从考证。该男孩的父亲坚持说，他听说了基因指纹技术的出现，于是请求儿子的律师打听此事。但另一方面，警方坚持说，是他们想到了要一锤定音地证明他们没有抓错人。无论双方谁的说法正确，总之杰弗里博士粉墨登场了。而他的出面，是琳达和道恩这两起案件发展的决定性一步。

在这两起案件发生前，杰弗里就已创造了法医学上的一项历史纪录。通过基因指纹，他证明了一名法国青少年竟然是一名英国离婚妇女孩子的父亲。虽然他当时在圈内备受尊敬，但在一般人群中却不见得有多少名气。不过，这一点即将改变。

来自莱斯特警方的一名资深侦探，请杰弗里检测一些血液样本。这些样本来自于自我坦白杀害了道恩的凶手――那个男孩。该侦探对杰弗里说：“（检测）只是为了证明就是他（指那个男孩）干的。”言下之意，警方抓捕那个男孩是正确的。他还对杰弗里说，警方希望证明这个男孩也是谋杀琳达的人。

警方还给了杰弗里一份来自琳达体内的样本。该样本已经有些降解，但杰弗里依然使用基因指纹术检测了它，并且希望能得到最佳检测结果。幸运的是，他的确得到了一张适合的DNA基因图。从这张图，能够明确看出杀人嫌疑人的基因特征。然而，这些特征都不符合警方给予杰弗里血液样本的那个嫌疑人――那个说自己杀了道恩的男孩。接着，杰弗里花了一周来检验采集自道恩被谋杀案的样本。

得到最终检测结果后，杰弗里对警察局长戴维说，有好消息给他，但也有坏消息给他。戴维想先听坏消息。杰弗里对他说：“不仅你的人（指那个男孩）在琳达案中是清白的，而且他也不是杀害道恩的凶手。”戴维又问好消息是什么。杰弗里回答：“你只需要抓一个人。两个女孩都是被他杀害的。”戴维想知道基因检测结果是否可能出错。杰弗里的回答是：“只要你给我的样本没错，检测结果就没错。”

1986年11月21日，这个男孩出现在莱斯特法庭上。对英国司法和法医学界来说，这都是很重要的一天。该男孩成为有史以来第一个因为DNA测试结果而被清除罪名的人。直到今天，没有人完全清楚他为什么一开始就承认自己杀人，也没有人清楚为什么他看来知道许多有关道恩案的秘密细节。也许，他只是在被密集审讯的压力下“屈打成招”。至于他为什么能了解那么多“秘密”细节，只是因为道听途说，而传言制造者当时有可能目击了道恩案调查过程，所以从该男孩口中流出的“传言”才会那么接近事实，就好像他对这起案件了如指掌。该男孩最终被判无罪。对杰弗里和法医学来说，这是一场漂亮的胜利。对该男孩的家人来说，这是一个极大的安慰。但是对莱斯特警方来说，这却是一场灾难。警方别无选择，只能重新查找凶手。

尽管是重新寻找，任务却更加紧迫。警方悬赏两万英镑查找凶手，50名警员集结待命。1987年初，办案团队做出了一个很重要的决策――提取当地每一个没有不在现场证明、并且年龄在14～31岁之间的男性的血液样本，还要提取所有曾经在纳博罗、里托索普或恩德比这三个相邻村子工作过、或者与这些村子有这样或那样关联的所有上述年龄段男性的血液样本。稍后，样本采集范围修改至出生于1953年1月1日～1970年12月31日，并且在该地区生活过、工作过或玩耍过的所有男性，其中包括卡尔登精神病医院过去和现在的男性患者和雇员。

采血在两个地点进行，每周采血3天，时间从早上7时持续到晚上9时。每周还有一次夜间采血，时间是从晚上9时到晚11时半。到了1月末，属于采血范围的90%的人都被采集了血样，总人数超过1000人。然而，其中仅1/4的人经过测试被排除嫌疑。显然，这一过程比当初预计的两个月更长。

1987年的1月，对科林来说糟透了。他感到麻烦缠身，睡不好觉。自从接到警方要他到附近诊所接受采血的通知后，他就开始忧心忡忡。警方规定了采血期限。他的妻子问他为什么会对采血感到不安，科林解释说他担心警方设计陷害他，因为他之前有一次当众不雅行为。这一次，他没有按照要求去验血。

当第二份验血通知到来时，科林开始找到自己在糕点厂的朋友和同事，说如果对方愿意代替他验血，他就给对方200英镑。他说，他由于之前的不雅行为而很讨厌警方。许多同事拒绝了科林的利诱。当科林找到刚来糕点厂半年的伊安之后，后者同意为他帮忙。事实上，为了让伊安替他作假，科林采取了另一种策略。他对伊安说，他已经替一个朋友验了血，这个朋友因为之前被控当众不雅和抢劫，所以怕招来麻烦。科林还说，他的朋友绝不可能与琳达及道恩案有牵连，因为案发时他根本就不住在该地区。然而，他（科林）自己现在却陷入麻烦，因为他帮了无辜却受嫌的朋友一个忙。如果被发现，他的好心之举就可能导致他和好友坐牢。他的下一次采血最后期限是1月27日。时间越来越近，他对伊安施压也越来越大。伊安最终答应替他验血。

这一精心安排一直很顺。但到了1月27日，伊安却生病了。不过，科林硬是说服他从病榻上起来，然后两人前往采血地点――位于恩德比村比尔路上的丹米尔学校，而道恩生前就住在这条路旁。当伊安被采血时，科林在外面的隐蔽处等候。伊安按照要求签了采血同意书，然后被采集血样和唾液样本。一切看来都挺顺利。

到了1987年5月末，属于采血范围的98%的人都被采了血。但在3653名被采血者中，只有2000人被排除嫌疑，原因是验血实验室不堪重负。到了这时，办案团队中的警官人数已经减少到24人，而他们还有超过1000人需要接触。此后不久，办案团队警官人数再次减少，只剩16人。不知为什么，有人希望解散办案团队。然而，两名检察官对此坚决反对。

案情突破，常常是在涉案当事人之一不经意间放松警惕之时。一次午间休息时，伊安去酒吧喝酒，遇到了一些厂里的同事。众人谈笑间提到了科林及其对女性的龌龊行为，伊安则提及自己替科林验过一次血。当被问及为什么会这样做，伊安说这与谋杀调查有关。另一名面包师说，科林也曾找到他要他帮忙验血，还说要给他200英镑，但被他拒绝。

其中一名女性对自己所听见的内容深感不安。她问一名烘烤师应该怎样对待科林，得到的回答是“没事”。看来没人相信科林有罪。此外，如果真有事的话，伊安也脱不了干系，大家并不希望如此。尽管这样，这名女性却不愿对此事撒手不管。她发现该酒吧老板有个儿子在当警察。好几周后，她终于下决心对这位年轻警察说了自己听到的事。

警方收到这一信息后，首先比较了科林在接受琳达案例行上门调查时的签名和他在1987年1月被采血时的签名，两者显然不匹配。1987年9月19日早晨，伊安被捕。他立即供认了自己替科林验血的行为。同日下午5时45分，警方来到科林家。科林似乎早已料到这一天，他对警方说：“给我几分钟，我要和老婆说几句话。”在他被带离时，一名警探问他：“为什么要加害于道恩？”他回答：“她在那儿，我也在那儿。”虽然警方现在确信自己找到了真正的凶手，但他们也明白自己之前犯过一次错。又到了由杰弗里给出终极证据的时候，这一次的测试结果很明确：道恩和琳达都是被科林奸杀的。

篇6

生物技术设备提供商美国生命技术公司（Life Technologies）正试图挑战这项计划。2012年初，该公司宣布，计划在年内推出一款能在一天之内仅需1000美元即可绘制人体蓝图——解码人类基因组的下一代测序仪Ion Proton。该测序仪的发明者乔纳森·罗森伯格（Jonathan Rothberg）博士预测，该仪器将广泛应用于医疗行业，包括儿童医院——探查新生儿病患是否患有已知的遗传病症，或自闭症背后的基因探秘……“所有癌症诊断和前沿的医疗技术都将因为基因测序而改变。”乔纳森说。

仅仅是在两年之前，美国生命技术公司还在生产大型的光学测序设备。那些设备太复杂了，而且需要众多操作人员。“操作人员的学历证明堆起来差不多要和设备一样高。”美国生命技术公司董事长兼首席执行官卢瑞格（Gregory Lucier）说。而要让这些仪器解读人类基因组，不需要一个月也得三两周。因此，卢瑞格问了自己一个问题:“怎样才能让基因组解读成为癌症治疗的标准程序呢？”带着这个问题，卢瑞格走进了新英格兰州的一家咖啡馆，和乔纳森进行探讨。那时的乔纳森正经营着一家名为Ion Torrent的公司。

乔纳森也许称得上是这个星球上基因测序研发领域最顶级的专家。大约10年前，乔纳森开始接触基因组学业务。那时候乔纳森有了一个儿子：诺亚。在诺亚出生的那个晚上，他被送进了新生儿重症监护病房。“在那一刻，我想要知道，为什么我的儿子诺亚会呼吸困难？为什么我的儿子诺亚会住进新生儿重症监护病房？这促使我想要开发一种技术，让所有的父母在类似的境况中能够得到答案。”乔纳森说。

于是乔纳森创立了一家名为4-5-4的公司，从样本中提取DNA，无论是人体样本还是细菌样本，然后复制这些DNA。乔纳森意识到，“人类基因组计划”之所以需要数十年的时间并花费30亿美元，很大程度上是因为大部分工作都是在制备样本。所以，4-5-4首先要解决的就是简化这项工作。他们借鉴了计算机行业的“摩尔定律”，采用低成本且兼具良好扩展性的半导体技术，从而创造出了后来称之为下一代基因测序的技术和设备。

当时的技术设备使用一块3.5×3 cm的芯片，这块芯片上面有一亿多个只有百万分之一米大的微孔。将复制有DNA的材料倒进每个微孔，通过与基材发生反应生成氢离子，而内嵌在每个微孔中的感测器会监测到这些离子。今年有望推出的这种芯片有1.65亿个微孔，而另一款有望在明年年初上市的芯片则有6.6亿个这样的微孔。由于能够同时处理大量DNA，这项新技术可以大幅削减处理时间和成本。从某种程度上来讲，这一新技术让复杂的DNA检测成为一项“傻瓜式”的工作。

乔纳森之后又创建了Ion Torrent公司，美国生命技术公司于2010年以超过7亿美元的价格收购了该公司。加入美国生命技术公司后，乔纳森和他的团队在公司内享有充分的自，只需要告诉公司他需要什么样的帮助来完成他的工作就好了。公司抽调各方面的高精人才提供技术支持，并利用公司的全球销售和营销渠道进行推广。

2011年夏天，下一代基因测序得以牛刀初试。那时，欧洲爆发了一场莫名其妙的疫情，有人因吃了一种有毒的黄瓜而致病，病毒感染到其他人，几十人生命垂危，共有1000多人受到感染。随着时间的流逝，被感染的人还在增加。但棘手的是，人们对这种病毒为何物并不确定。所以，医疗专家们首先需要速战速决搞清楚这种病毒到底是什么。

当时美国生命技术公司的专家成为首批解密这一病毒元凶的人，生命技术公司的中国合作伙伴华大基因参与了其中的很多工作。研究人员快速设计出试剂从现场提取样本，对食品供应源进行筛查。中国和德国的科学家用了大约两个小时的时间，在一块价值99美元的芯片上进行解码，得到了500万个碱基对序列（即 DNA序列）。通过基因测序，专家得出结论，一种混合型致病大肠杆菌菌株是导致德国致命疫情的原因。它是一种超级小虫，对抗生素具有耐受性。此后，科学家们研制出针对性的疫苗 。

将于今年推出的Ion Proton测序仪定价为9.9万 -14.9万 美元，这使得大型医疗机构或诊所足以负担得起该款测序仪（现有的测序仪售价高达75万 美元）。由计算机芯片和生物化学机理构成的该款测序仪，进行全基因组测序只需花费1000美元。

有科学家表示，突破1000美元（仅仅相当于做一次核磁共振的价格）的门槛，将使得已经在快速发展的基因图谱测绘和药物研发行业的发展步伐再上一个台阶。制药公司越来越需要确定变异基因来开发靶向性药物。而遗传学家们也日渐认识到，越来越多疾病起因竟然只是一个基因变异的结果。全基因组测序，与识别一组被疑与某种疾病关联的基因不同，可以让科学家全面查看所有基因，以确定与疾病相关联的变异基因。“如果全基因组测序的费用降到足够低，我们可以对新生儿做全基因组测序……”耶鲁大学遗传系主任Richard Lifton 说，“我越来越相信这些的确可能变为现实。”

可以预见，在未来几年，疾病治疗方面会有一个颠覆性的革命。在疾病的症状出现之前，通过基因测序的方法，能够更好地进行疾病预防，将医疗成本控制在可控的范围之内，同时也可以保证生活的质量，即便疾病出现也不会受到太大的影响。比如说，中国的南方有一种疾病叫“地中海贫血”，这就是一个与基因相关的疾病，中国南方易感人群的比重会更高一些。现在，患有地中海贫血症的家庭成员，可以通过早期筛查的方式，确定自己是否存在这样的基因突变，然后再决定是否要生小孩；或者在小孩出生之后进行筛查，尽早进行医学干预。

篇7

关键词 妊娠期肝内胆汁瘀积症 熊去氧胆酸 思美泰

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.01.037

Abstract Objective to observe the efficacy of ursodeoxycho1ic acid (UDCA)，S-adenosy-L-methionine(SAMe)in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods:60 patients were randomly divided into two groups：Group A receiving oral UDCA 300mg，bi/d and group B receiving SAMe 1000mg，q/d.The symptom of itching and serum biochemical indexes，including TBA，TB，ALT，and AST were observed after 3 weeks treatment or deliveried，and the pregnancy outcome between the two groups was compared after delivery.Results：All the patients had a significant improvement in pruritus，There were no significant diferences among the skin pruritus score in two groups.TBA，ALT，AST and TB had a obvious reduce(P

Key words Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy(ICP)；ursodeoxycholic acid(UDCA)；S-adenosy-L-methionine(SAMe)

妊娠期肝内胆汁瘀积症(intrahepatic cholestasis ofpregnancy，ICP)，是一种特发于妊娠的疾病。以妊娠中晚期孕妇发生皮肤瘙痒，黄疸伴肝功能生化指标异常为特征。ICP孕妇可能因凝血功能障碍致产后出血。对胎儿影响更甚。可导致早产、胎儿宫内窘迫、死胎、死产等，特别是妊娠晚期突发性胎儿死亡。由于该病病因不清，目前尚无公认治疗药物。本研究采用随机对照方法，比较熊脱氧胆酸(UDCA)和美泰(SAMe)对妊娠肝内胆汁淤积症的疗效，现报告如下。

资料与方法

一般资料：2004年2月~2007年6月在我院住院分娩确诊的ICP孕妇60例，随机表法分成2组，即熊脱氧胆酸治疗组(A组)和思美泰治疗组(B组)各30例，入院前未经任何药物治疗。年龄23~34岁，开始治疗孕周28~36周。两组产妇在年龄、孕周、瘙痒评分、生化指标值等方面比较，差异无统计学意义P＞0.05)。ICP的诊断标准：①在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的临床症状；可以伴有轻度黄疽；②血清胆汁酸升高，肝功能异常，主要是血清转氨酶的升高；③一旦分娩。瘙痒迅速消退，肝功能也可短时间内恢复正常。

治疗方法：两组患者入选后均同时辅以维生素C及能量合剂。A组在此基础上口服UDCA 300mg，2次／d；B组静滴SAMe 1000mg／次，1次／d，治疗3周或到分娩止。每2~3天做胎心监测，每周复查肝功、定期复查B超。若出现胎儿窘迫、羊水过少、不可抑制的宫缩，估计胎儿基本成熟或已超过37周均积极终止妊娠，以剖宫产为主。

检查方法：治疗前和治疗后每周检测肝功能，均采用空腹静脉血，日本Olympus全自动生化分析仪检测。检测指标：血胆汁酸(TBA)、血清总胆红素(TB)、丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)。瘙痒评分：每例患者治疗前后由专人(同一人)观察瘙痒症状，并进行评分。评分标准采用Ribaha(1991年)［1］制定的标准：0分为无瘙痒；1分为偶发瘙痒；2分为间断性瘙痒，无症状波动；3分为间断性瘙痒，有症状波动；4分为持续性瘙痒，日夜无变化。记录孕妇分娩孕周、羊水粪染率、术中出血、Apgar评分及胎儿出生体重。

统计学方法：所有资料SPSS11.0统计软件处理，计量资料以(X±S)表示，采用t检验；计数资料采用X2检验，P

结 果

两组ICP治疗前后瘙痒评分和生化指标的比较：治疗后(分娩前)瘙痒评分和治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清TBA、TB、ALT和AST的水平明显降低，和治疗前比较差异有统计学意义(P

两组患者妊娠结局比较：两组分娩孕周、羊水III粪染率、术中出血、早产及新生儿窒息率、Apgar评分及胎儿出生体重比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。本研究中无1例新生儿死亡，随访3个月，均发育良好。

讨 论

ICP是一种妊娠特发性肝脏疾病，发生在妊娠中晚期，以皮肤瘙痒、胆酸伴肝功能异常为特征，轻者可不必治疗，但重者对胎儿危害较大，临床治疗较为困难，主要以利胆、护肝为主。ICP病因至今尚不清楚，治疗的有效药物仍处于探索阶段。

UDCA是最近几年来国外研究最多且证明有一定疗效的药物。UDCA能拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护细胞和细胞膜，防止肝酶溢出，抑制肠道其他胆酸和致痒物质的吸收以及免疫调节等多种作用［2］。多数学者认为，UDCA治疗ICP有效且不良反应较少，大部分经UDCA治疗的患者，瘙痒症状及生化异常可以部分或完全缓解［3］。本研究采用UDCA口服治疗，结果显示，治疗后患者瘙痒评分、TBA、ALT等肝功生化指标显著改善，证明UDCA具有明显的降胆酸作用，从而缓解瘙痒，减少胎儿窘迫。其肝细胞保护作用，也使肝功得到明显改善。

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP)的腺苷蛋氨酸酶作用下产生的化合物，可通过甲基化作用对雌激素的代谢物起灭活作用，防止雌激素所引起的胆汁淤积；还通过增加体内硫酸盐的生物利用度，增强肝脏对胆汁酸的解毒能力；由于SAMe降低了血中胎盘绒毛间隙，从而减少了对子宫平滑肌的刺激，使孕期得以延长，提高胎儿对缺氧的耐受能力。近年国内外多位研究者报道采用SAMe治疗ICP，但都由于样本含量小，研究方法有差异，结果不一致。在本研究中，SAMe可显著降低TBA、TB、ALT及AST水平，但下降幅度小于UDCA。文献报道SAMe还可因不同剂量和用法以及不同群体对治疗反应不同而治疗效果不同。因此，其疗效的确切性还需大样本、多中心的随机对照试验加以证实。

本研究表明，在缓解瘙痒症状上，UDCA和SAMe均有良好效果，差异无统计学意义。而在降低胆汁酸等肝生化指标上，UDCA的疗效优于SAMe，与Roncaglia研究结果一致。多项研究证实血清胆汁酸及肝功指标与妊娠结局密切相关，而在本研究中尽管两种治疗方法在生化指标上存在差异，但妊娠结局并没有显著性意义。可能与观察例数较少有关。有报道称UDCA和SAMe两者结合可能比单一疗法更有效，本实验因病例有限，未做此类研究。

参考文献

1 王涛，刘淑芸，许良智等.S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝内胆汁淤积症患者妊娠结局的评价［J］.中国循证医学杂志，2005，5(2)：130-156.

篇8

[关键词] 极低出生体重儿；PICC置管；体表测量长度；理想置管深度

[中图分类号] R472 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）08（c）-0063-04

Relationship analysis of length of body surface measurement and ideal depth of tube detaining in very low birth weight infant with PICC

FANG Li SHI Deli HAO Xiangmei

Department of Neonatal Intensive Care Unit， the Children's Hospital of Xuzhou City， Jiangsu Province， Xuzhou 221006， China

[Abstract] Objective To study the relationship of length of body surface （LBSM ） measurement and ideal depth of tube detaining （IDTD） in very low birth weight infant （VLBWI） with PICC. Methods From May 2012 to January 2014， in NICU of the Children's Hospital of Xuzhou City， 40 VLBWI with upper PICC and 24 VLBWI with cephalic vein and cubital vein PICC were selected. The relationship of LBSM and IDTD at PICC was analyzed. Results The results of 40 VLBWI with upper PICC showed that the highest was IDTD acquired， for 67.50%， the next was followed placed too deep， the lowest was too shallow into the lowest percentage， only 12.50%. The result of Pearson correlation analysis showed except the left cephalic vein of LBSM had no correlation with IDTD （r = 0.397， P = 0.512）， the rest were correlated throughout the vein. By regression analysis， LBSM and IDTD regression equation was as follows， the right side of the vein： Y = -6.23±1.01X； the right of the cephalic vein： Y = -14.36±1.15X； the right of the median cubital vein； Y = 4.12±0.82X； the left side of your vein； Y = 2.86±0.84X； the left of the cubital vein： Y = -19.52±1.23X. Conclusion When the right side of VLBWI vein catheterization to have a good correlation with IDTD LBSM， the clinical treatment should be valued.

[Key words] Very low birth weight infant； PICC catheter； Surface measuring length； Ideal catheter depth

极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）在临床上较为常见，这类患儿出生体重一般1000～1500 g，患儿在出生时机体各系统的发育仍未完善，容易导致各类并发症，对患儿的生命安全造成威胁，因此对VLBWI实施PICC置管（外周静脉植进中间静脉导管）操作显得较为必要[1]。McCay等[2]报道称，PICC置管的操作方法较为简单，且具有带管时间较长和并发症较少等诸多优点，如今已在临床上广泛应用。但由于目前临床插管时并无直观的定位设备，置管时较易导致导管末端的位置欠佳，无法达到最好的疗效。为进一步探索VLBWI行PICC置管时患儿体表测量长度（length of body surface measurement，LBSM）和理想置管深度（ideal depth of tube detaining，IDTD）的关系，本研究在辅助临床治疗中得到了一些经验，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年5月～2014年1月于徐州市儿童医院NICU 40例贵要静脉PICC置管患儿及24例头静脉和肘正中静脉PICC置管患儿作为研究对象，男22例，女42例。纳入标准：①胎龄

1.2 研究方法

使患儿平卧在远红外辐射台中，将其上肢外展，并与躯干约呈90°角，为其测量自穿刺点顺沿静脉到胸锁关节间的长度。记为LBSM（X）。先测量自实际进针点至末端的置管导管长度（A），此长度可从导管标尺读出。将第6胸椎间隙水平记为零位线，由影像科医师通过专业软件对X线显示进行测量。从导管头端到零位线的距离记作（B），若导管头处在零位线之上，则记正数，反之记为负数。而后去长补短，记录理想的置管深度（Y）=A+B，利用回归分析法建立好X与Y因果关系的有关回归方程。描述二者间平均变化的数量关系，并以此推测。

1.3 观察指标

IDTD，导管末端处位置主要可分成3种情况，即导管末端至T5、T6的间隙水平是理想的置管深度，大于T6的间隙水平记为置入过深，小于T6的间隙水平记为置入过浅。LBSM。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。Pearson相关性分析相关性检验，并利用一元回归分析法处理回归方程。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 40例贵要静脉PICC置管患儿置管情况

结果显示：获得理想深度的比例最高，为67.50%，置入过深次之，置入过浅的比例最低，仅为12.50%。见表1。

表1 患儿置管情况分析

2.2 LBSM与IDTD相关性分析

Pearson相关性分析结果显示：除左侧头静脉的LBSM与IDTD无相关性之外（r = 0.397，P = 0.512），其余各处静脉均有相关性。见表2。

表2 LBSM与IDTD相关性分析

注：LBSM：体表测量长度；IDTD：理想置管深度

2.3各处静脉的回归方程分析

经回归分析，LBSM与IDTD的回归方程如下：右侧的贵要静脉：Y=-6.23±1.01X；右侧的头静脉：Y = -14.36±1.15X；右侧的肘正中静脉：Y = 4.12±0.82X；左侧的贵要静脉：Y = 2.86±0.84X；左侧的肘正中静脉：Y = -19.52±1.23X。相应回归方程的检验结果见表3。

表3 各处静脉的回归方程分析

3 讨论

在临床上，VLBWI主要是指出生体重在1500 g以下的新生儿，且此种新生儿的胎龄通常小于33周。属于早产儿的范畴[6]。国外关于VLBWI的报道显示[7]，VLBWI的其发病率大约为1%，且该病的预后情况较差，VLBWI生活能力普遍较弱，基本很难凭借自身能力适应外界的环境。因为此类患儿通常为早产儿，出生时身体各个系统功能尚未发育完全，导致患儿在出生后有较多的合并症，所以应把VLBWI视为高危儿行监护处理。而PICC置管措施亦常用于此类患儿，但由于PICC置管操作缺乏相应的末端定位技术，容易导致末端位置放置不当，不管过深或者过浅均会对VLBWI造成一定的影响，一般末端位置放置不当较易导致血栓和心律失常，以及血管穿孔等并发症，对患儿预后造成不良影响，甚至危及到VLBWI的生命安全。由此可知，末端位置是否正确对于患儿的生命安全和治疗效果影响重大，目前临床上虽有研究涉及VLBWI的PICC置管操作与护理，但鲜少有学者研究VLBWI行PICC置管时LBSM和IDTD的关系。

本研究中40例贵要静脉PICC置管患儿置管结果表明，获得理想深度的比例最高，为67.50%，置入过深次之为20.00%，置入过浅的比例最低，仅为12.50%。表明置管深度的准确较为重要，符合Sharpe等[8]报道的结果。目前国外所推荐的置管深度是将导管末端至T6的间隙水平作为理想深度，导管末端最适应的位置应该是右心房和上腔静脉下段的交界处位置，但综合考虑分析国内VLBWI的临床实际情况，反复推敲，决定将导管末端至T5、T6的间隙水平作为理想的置管深度，而将患儿第一肋与第三肋之间的位置最为导管末端放置的最佳位置，经临床研究取得较好的效果。还需指出的是，PICC置管在临床应用时，部分患儿会出现导管末端位置不当的情况，针对这类患儿，若导管末端位置不当并没有影响导管功能与正常使用，则可不必对置管位置进行调整，这亦为结果中存在32.5%的置管位置不当的患儿，却有部分置管位置不当的患儿未对结果造成干扰的原因[9]。此外，Pearson相关性分析结果显示：除左侧头静脉的LBSM与IDTD无相关性之外，其余各处静脉的的LBSM与IDTD均有明显的相关性。回归分析结果得到LBSM与IDTD的回归方程，右侧的贵要静脉：Y = -6.23±1.01X；右侧的头静脉：Y = -14.36±1.15X；右侧的肘正中静脉：Y = 4.12±0.82X；左侧的贵要静脉；Y = 2.86±0.84X；左侧的肘正中静脉；Y = -19.52±1.23X。其中，右侧的贵要静脉LBSM与IDTD的r值为0.823，R2值为0.67；左侧r值为0.869，R2值为0.72。两侧均有线性关联，但因右臂静脉与上腔静脉的汇入路径相对于左臂更短，在进行体表测量时误差亦较小，从而可以更好地接近于理想长度。右侧头静脉R2值为0.55，虽然亦有一定的线性关系，但结果与同侧的贵要静脉相比更差，猜测其原因，笔者认为这可能和血管走行的差异以及抽样误差以及样本容量比较小等原因有关[10-13]。而右侧的头静脉和左侧的贵要静脉，以及两侧的肘正中静脉因例数较少[14]，虽然本研究显示其LBSM与IDTD有一定的相关性，但无法有力地证明整体的情况，仍需扩大样本容量再进一步确认，以提供更加有力的证据。有相关报道表明[15]，影响PICC置管的最佳长度的因素是多样的，且PICC置管的体表测量长度根本无法做到与VLBWI的静脉解剖基本相同。本文通过对VLBWI进行研究得出PICC置管与LBSM和IDTD有着较为明显的相关性，但是具体是如何相关有待更加深入的进一步探讨[16-18]。此外，VLBWI的皮脂厚度、置管时导管有没有进入侧支和VLBWI血管是否有畸形的情况等相关因素本研究并未对其进行相关探讨，其是否会影响到PICC置管情况也有待进一步系统性的研究。

综上所述，在VLBWI右侧的贵要静脉进行置管时LBSM与IDTD的具有较好的相关性，得到的回归方程亦对临床治疗发挥指导意义。同时还可避免发生置管过深的情况，消除了心悸、胸闷、心脏穿孔等并发症出现的隐患，增加一次置管的成功率，有着较为重大的意义，值得临床关注并推广应用。

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【关键词】 脑损伤; 宫内感染; 神经胶质增生; 干预; 大鼠; 动物，实验

【Abstract】 Objective To study the impact of early intervention on proliferation of neural stem cells in brain damage rats after intrauterine infection.Methods Totally 36 Wistar pregnant rats were randomly pided into two groups:LPS(n=30) and saline(n=6).Pregnant rats were consecutively injected with LPS(450 μg/kg) or saline on gestation 17 d.Saline neonatal rats were randomly selected as saline group N(n=30)，LPS neonatal rat as training group T(n=30) and injury group I(n=30).The 1 d T group rats were interfered by early interventiont.At the same time，the N，I group rats were fed in the routine way.The expression of bromodeoxyuridind(BrdU) were determined by immunohistochemistry at 1，7，14，28 d of all groups.BrdU was used to mark piding neural stem cells(NSCs) in hippocamp dentate gyrus subgranular zone(SGZ).Results (1)BrdUlabeled cells could be observed in all groups;I groups and T groups were markedly less than N group(P

【Key words】 Brain damage; Intrauterine infection; Glial proliferation; Intervention; Rat; Animal，experiment

神经干细胞(neural stem cells，NSCs)在一定病理条件和干预作用下可以增殖、分化成神经元和神经胶质细胞，参与修复缺损的神经功能[1]。脑性瘫痪(简称脑瘫)是指出生前到出生后发育时期非进行性脑损伤所致综合征，是继小儿麻痹后儿童肢体严重残疾的主要疾病之一，孕期感染所致的脑损伤是脑瘫的高危因素[2]。因此，探讨宫内感染致脑损伤的发生机制，控制病情发展已经成为当前研究中的重点。本研究旨在观察早期干预对宫内感染致脑损伤后内源性NSCs的反应过程，为脑损伤后机体自我修复提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 实验动物与试剂 清洁级成熟Wistar大鼠60只，雌性40只，雄性20只，体质量180～240 g，由佳木斯大学实验动物中心提供。脂多糖(脂多糖血清型055：B5，美国SIGMA公司)。5BrdU免疫组织化学试剂盒(北京博奥森生物工程有限公司)。

1.2 动物模型制备与分组 运用李晓捷等[3]所建的宫内感染致脑损伤动物模型，将研究对象常规饲养，饮食自由，明暗周期12 h/12 h，室温(18±3)℃。于下午17时以2∶1合笼，次日上午8时查阴道涂片，查到记为妊娠0 d，孕鼠另笼饲养。随机数字表法选取孕鼠分为脂多糖组30只和生理盐水组6只。脂多糖组孕17 d大鼠连续2 d腹腔注射脂多糖，剂量为每次450 μg/kg;生理盐水组大鼠腹腔注射等量生理盐水。观察两组大鼠的分娩时间，孕22 d前分娩的仔鼠为早产鼠，去除早产鼠。仔鼠出生后，取胎盘做苏木精伊红染色观察宫内感染情况。

将脂多糖组所产足月新生仔鼠用随机数字表法分为损伤组、训练组，生理盐水组所产仔鼠为对照组，每组各30只。设生后1，3，7，14，28 d 5个时间点，每个时间点6只，测定BrdU水平变化，进一步分析探讨早期干预对脑损伤内源性NSCs增殖能力的影响机制。

1.3 早期干预方法

1.3.1 早期触摸 在仔鼠出生后2～13 d，每日将训练组仔鼠与母鼠分开1次，用毛刷从头至尾沿脊柱轻轻地摩擦，持续15 min。

1.3.2 早期丰富环境 早期触摸第7天始，给予训练组仔鼠丰富环境刺激，参照国内外文献设计[4，5]，在70 cm×60 cm×50 cm的大笼内放置不同颜色、形状及气味的物体。包括各种质感的砂纸、毛刷，冰冷的金属和有刺激性气味的柠檬、薄荷棉球。还有转盘、管道、斜坡、秋千、跷跷板、小球等“玩具”，并配以舒缓的轻音乐。训练组仔鼠每日放入笼内4次，每次10 min，每周将环境改变2次，以造成新异的刺激，总干预时间为21 d。

对照组和损伤组分别饲养于20 cm×30 cm×45 cm标准笼内，不予早期干预。

1.4 BrdU标记和染色

1.4.1 BrdU标记 BrdU溶于0.01%磷酸盐缓冲液，50 mg/kg腹腔注射，共分2次，间隔6 h。术后1 d麻醉后处死。剥离头皮，沿前囟剪开颅骨，取出大脑，将其泡置于40 g/L多聚甲醛(4 ℃)，固定，常规脱水，石蜡包埋，切片从视交叉冠状面到海马，片厚5 μm，每5张取1张，每标本取10 μm，行BrdU免疫组织化学染色。

1.4.2 BrdU免疫组织化学染色 首先用50%甲酰胺和柠檬酸钠在65 ℃下处理脑组织切片2 h，行DNA变性;3%过氧化氢，室温5～10 min以灭活内源性酶;滴加正常山羊血清工作液，加小鼠抗BrdU单克隆抗体(1∶100倍)，室温，孵育2～3 h;加生物化二抗(生物素化山羊抗兔IgG);加过辣根酶链霉卵白素工作液，室温孵育10～15 min;磷酸盐缓冲液冲洗;联苯胺染色，苏木精复染。

1.5 BrdU免疫组织化学结果判定 光镜(10×20)下以细胞核内有棕褐色或棕黄色颗粒且密度不均者为BrdU阳性细胞，观察阳性细胞在脑内分布情况;在显微镜400倍视野下计数阳性细胞，共计数5个视野，取其平均值。

计算机图像分析系统软件(Image macro 4.0)计数脑损伤后不同时间段海马齿状回颗粒层阳性细胞。

1.6 统计学方法 实验数据以±s表示。采用SPSS 13.0统计软件进行统计。两样本均数两两比较采用LSDt检验，多样本均数两两比较采用q检验。检验水准取α=0.05。

2 结果

2.1 各组BrdU阳性细胞数变化结果 BrdU定位于细胞核，为棕色颗粒状，标记的是全部的新生细胞，训练组、损伤组、对照组大鼠海马齿状回颗粒层周边均存在BrdU阳性细胞，对照组出生1 d大鼠的数量较多，排列较为规律，显著高于损伤组及训练组(P

2.2 对照组BrdU阳性细胞数各时间点变化结果 对照组BrdU阳性细胞数在出生3 d开始增加，7 d达到高峰，14 d后下降，28 d接近正常成年大鼠水平。见表1。

2.3 早期干预后各时间点各组BrdU阳性细胞数变化结果 早期干预后，训练组大鼠海马齿状回颗粒层BrdU阳性细胞数在3 d开始增加，14 d达高峰，峰值显著高于对照组水平(P

3 讨论

近年来随着围产技术的迅猛发展，未成熟儿的成活率大大提高，早产、低出生体重儿致脑瘫呈上升趋势[6]。脑瘫的主要病理类型包括：脑室周围白质软化、脑室周围白质出血及梗死，以前者更为多见[2]，目前的研究亦着重于此。然而，虽然对可能导致脑瘫的脑损伤患儿采取了积极的干预处理，脑瘫的发生率仍然较高。

NSCs具有自我更新，定向迁移，分化成神经元、神经胶质细胞的潜能，可参与修复缺损的神经功能。在发育和成熟的中枢神经系统中广泛存在着NSCs[7]，前脑室下带、海马齿状回颗粒层是最具代表性的区域。大部分NSCs在体内处于静止状态，损伤等病理条件可激发NSCs增殖，以弥补神经功能和组织学丧失，这显示NSCs可能在中枢神经系统损伤后自我修复中有潜在的治疗作用[8]。

3.1 宫内感染对新生大鼠BrdU阳性细胞的影响 BrdU是一种胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，在细胞增殖周期的S期嵌入细胞核的DNA，因而BrdU阳性细胞被看作具有增殖活性的细胞，是内源性NSCs增殖的标记物[9]。

本实验发现，3组新生鼠在任何时间点海马齿状回颗粒层均存在BrdU阳性细胞，对照组BrdU阳性细胞在生后逐渐增多，2周左右达高峰，随后开始减少，到生后4周明显减少，呈现出胎龄越大，BrdU阳性细胞越少的趋势，这与文献[10]的研究结果相一致。损伤组及训练组在未干预前BrdU阳性细胞数目少于对照组，且损伤组各时间点BrdU阳性细胞数目均低于对照组，峰值低平。此结果与骆健明等[11]新生大鼠急性缺血缺氧性脑病模型内源性NSCs数目一过性上升不同，可能是由于本实验与前者急性损伤性质不同，宫内感染致脑损伤是仔鼠胎龄晚期受到的慢性损伤，脑内微环境的改变，各种起调控作用的神经营养因子的缺乏或改变引起调控干细胞分化功能障碍;脑发育过程中胶质细胞的发育障碍而导致“脚手架”引导功能的紊乱等原因，导致了NSCs和少突胶质细胞祖细胞受到破坏而数量不足。出生后，随未受损NSCs增殖发育，脱离不良的宫内环境及各种外界环境的刺激，仔鼠BrdU阳性细胞在一定程度和一定时间内上升，体现了新生脑神经系统可塑性。

本实验结果与Levison等[12]幼鼠脑瘫模型结果相似，Levison等通过对新生鼠进行缺氧缺血的处理，形成幼鼠脑瘫模型，观察到脑瘫鼠脑组织中少突胶质细胞祖细胞及NSCs在一过性缺氧缺血后受到的影响是一个慢性的过程，NSCs数目减少，且在较长时间内难以自然恢复。由于NSCs与室周白质相关，破坏NSCs有可能导致室周白质再生困难，同时导致神经元的增生及分化障碍以及髓鞘的形成障碍，继而出现脑瘫[13]。这样可以解释产前因素和不明因素所导致的脑瘫患儿脑室周围白质软化及囊泡化的现象，继而出现永久性损伤并伴以特殊性的神经肌肉体征的原因。

3.2 早期干预对宫内感染致脑损伤仔鼠内源性NSCs影响 早期干预是通过有组织有目的的丰富环境(视觉、触觉、嗅觉、味觉、听觉等各方面丰富的环境刺激)来减少发育期脑损伤及神经系统后遗症，促进脑损伤康复的一种手段。大量研究证明生后早期暴露于丰富环境，给予多感觉刺激可使运动皮质和视觉皮质树突长度增加及分支增多，并使脑组织代谢增强、脑血流变化及结构发生改变;脑瘫大鼠肌力、兴奋性、环境适应能力、记忆能力明显增强，达到正常化水平;平衡能力、协调能力、学习能力得到明显增强，可以显著改善脑瘫大鼠预后，降低伤残发生率[4]。

早期干预促进宫内感染致脑损伤动物NSCs增殖的机制可能是通过改变脑内影响干细胞生存的微环境，如调节众多神经营养因子或激素的分泌等，从而进一步激活处于静止状态的干细胞[1]。众多研究已经表明，早期干预能刺激脑损伤大鼠的热休克蛋白70阳性神经元明显增加，热休克蛋白70是大脑对不良刺激的反应性蛋白，它可以保护脑梗死灶周边区(半暗带)的神经元，同时也保护了迁移至该区的NSCs，以防其受自由基、兴奋性氨基酸的损伤[5]。同时神经生长因子/营养因子，迁移相关蛋白如神经肽Y、神经营养因子3、脑源性神经营养因子、表皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子1、神经生长因子受体(Trk)、reelin蛋白的合成也明显增强[14]。这些因子对干细胞增生、分化潜能的激发具有重要的作用。如往实验动物的纹状体、侧脑室等部位灌注外源性的生长因子能明显促进内源性NSCs的增殖、分化和迁移[15]。此外，早期干预还有促进降钙素基因相关肽、一氧化氮等血管舒张因子的合成和释放改善脑血管循环，减轻脑细胞缺氧，抑制伤灶局部炎症反应，改善大脑电生理活动等功效，这些条件的变化也会进一步影响NSCs的增殖分化[16]。Johansson等[17]的研究结果也证实了该观点，他们发现丰富环境可以促进脑缺血大鼠前脑室下带NSCs的增殖。本研究结果提示早期干预在降低宫内感染所致脑瘫神经组织再生方面有积极的作用，可能是脑损伤大鼠运动和学习能力恢复的重要机制之一，也为宫内感染所致新生儿脑损伤康复提供一种有效治疗手段。

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篇10

【关键词】循证医学；基于问题的学习；教育

【中图分类号】R258.61 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）07-4615-02

循证医学（evidence-based medicine，EBM）是近年来以解决临床实际问题为直接目标的一种新思维和新方法，要求医务人员在诊治疾病过程中有目的、有根据地找到施治的最佳证据，同时，也结合医务人员本人长期工作经验和临床技能，从而在充分尊重患者意愿和获得最好治疗效果前提下制定出合适的治疗方案，也即Vineis P所言“审慎、明确、明智地应用存在的最好临床研究证据对患者进行诊治” [1]。

EBM的概念提出后，医学教育界将此思维引入教学当中，由此促进了医学教育方式和方法的进步，其中，基于问题的学习（problem-based learning，PBL） 成为国际上较流行的一种教学方法， 体现了从传统的以教师授课为中心的医学教育模式向以学生主动学习为中心的循证医学教育模式转变[2]。

在医学教育中，PBL教学法是和临床紧密相联系的，是以疾病为对象提出问题，以学生主动学习、找到回答问题的线索为主线，贯穿了学生自学、讨论、获得自主解决问题能力的整个过程，这种教学法加强了基础学科和临床学科的联系，使医学生从刚入校门进行医学学科学习的时候便建立了基础医学与临床医学互动的学习思维，有利于医学生在初期有限的学习时间里尽量拓宽视野，培养其独立学习并善于找到问题解决途径的终生学习能力，EBM思维下的PBL教学法为提高医学教育质量和医学生综合素质提供了一条途径[3]。

1 《内经》课程教学面对的问题和解决途径

《内经》是中医学的经典著作，“其文简，其义博，其理奥，其趣深”，是一门记忆性、理解性要求比较高的课程，其词义深奥、医理深邃，如果没有一定的古文识记能力和医学知识功底，很难讲解得透彻和深刻，特别是在现在，潜心于古籍医理研究者少，而对于学生，由于理解困难而对此门课程望而却步者众，教师讲解不易而学生有畏难情绪，教学质量的提高是个亟待解决的问题。

EBM思维下对《内经》的教学采用PBL教学法，改变传统以教师讲授为主体的方法，采取教师优化部分条文讲解，重点提出典型问题，基于问题以学生主动学习为中心，让学生综合运用各种工具，寻获解决问题的最合适的证据，变深奥、抽象的文言医理为直观易懂的临床治疗依据和方案[4]，充分发挥学生的主观能动性，有利于探索出一条解决目前《内经》教学面对问题的途径。

2 实现EBM与PBL教学法的高效结合

EBM的出现是和临床流行病学、医学统计学和计算机信息科学的进展密切联系的，临床流行病学的发展使临床研究病例数量和质量得到扩增和提高，为EBM提供了足够的高质量的临床研究样本和治疗依据；医学统计学和计算机信息科学的进展使EBM能从纷繁芜杂的治疗数据中挖掘出最优化、最有价值的临床治疗证据。EBM的关键环节就是为疾病的治疗方案找到最好的证据，其起点是围绕临床提出问题，这和PBL教学法的目的相互一致，因此，EBM和PBL教学法的交叉点在于设立问题并围绕问题找到解决办法，要实现两者的高效结合，首先是重视设立问题即围绕某一特定疾病设立问题，然后，对于学生而言，是利用现代信息化查询方法、文献检索等工具或手段寻获最佳证据，由学生组成小组学习并进行讨论，最后，通过教师对问题的点评和总结，加以必要的对课程的优化讲解，引导并调动学生的积极性，充分发挥EBM与PBL教学法的作用。PBL教学法在强调个人主动学习的同时，也同样注重学习小组的团队协作解决问题的精神和能力，和EBM的内在要求是相符合的。

3 EBM思维下在《内经》课程中采用PBL教学法的具体路径

EBM与PBL教学法高效结合的前提是设立典型的、需要广泛思索才能找到答案的问题，因此，首先，在课前教师需要结合《内经》找到某个病或证有关论述，针对这一病或证设立问题，遵循“知常达变”、“举一反三”原则，让学生提前预习并自学相关内容。其次，教师在课堂上，选择重要条文或内容进行优化讲解，可以结合现代生理学、病理学内容对某个病或证进行重点讲解，根据设立的问题，指导学生分组进行讨论。接着，在课后，引导学生根据讨论内容，利用现代信息检索手段和文献资源查找解决问题的证据，例如，目前高校都有CNKI、万方数据库、维普数据库或PubMedline 等，学生可以到图书馆查阅，就可以迅速获得最新的和问题有关的研究资料，这个过程也锻炼了学生自主学习的能力。最后，回到课堂上，让学生针对证据进行分组讨论，在这一讨论过程中是以学生为主体，教师是一名组织者和旁听者，分组讨论后，教师对各个小组查找到的证据进行分析和点评，注意在评价过程中运用循证医学的原则，此时的教师是一名信息反馈的总结者。因此，整个PBL教学法的路径，学生是主体，教师充当教学过程的维护者和引导者，实现教学相长的目标。

4 EBM思维下在《内经》课程中采用PBL教学法的实例

《素问・汤液醪醴论》里有“开鬼门，洁净府，精以时服。”论述，对于这一论述，教师在课前有必要对“鬼门”、“净府”进行讲解，让学生明白“鬼门”相当于人体皮肤的汗腺、汗孔；“净府”相当于人体的泌尿器官“膀胱”、“肾”，“开鬼门，洁净府”表示发汗、通小便，使过多的潴留水液排出体外，这是《内经》重要的治疗水肿的法则，那么，在这里，教师可以围绕“高血压水肿的治疗”设立问题，首先围绕高血压这个疾病，需要了解，动脉血压如何产生？影响动脉血压的因素有哪些？如何判断高血压？高血压如何导致水肿？治疗上如何缓解高血压和水肿症状？学生就会带着问题查阅资料，就会明白，血压形成的基本因素有：血管中的血液充盈量、心脏射血和外周阻力。影响动脉血压的因素有搏出量、心率、外周阻力、大动脉的弹性贮器作用。“高血压”就是血压升高并超出了机体的正常调节范围，有一个统一的数值判定标准，长期高血压引起心源性水肿。那么，理论上，减少血管中的血液充盈量、减少心脏射血、降低外周阻力可以恢复正常血压，然而如何才能减少血容量？如何减少外周阻力？如何减少心脏射血？如何降低心率、减少搏出量？如何减轻水肿？学生就会进一步查阅资料，查找证据，并进行分组讨论。基本上，学生都能找到以下一些治疗思路。首先，是利尿剂的应用，体现《内经》“开鬼门，洁净府”治疗水肿的治则，其次，是血管舒张、减少外周阻力的药物如β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等的应用，值得提出的是，这些治疗方案并不一定是最优化的，但对于学生将来独立从事临床、解决实际问题有利。

在这一解决“高血压水肿的治疗”问题过程中，涉及到了生理学、病理学、药理学、内科学多学科的知识，学生在主动找证据的学习中，将《内经》“开鬼门，洁净府”的医理理解得更深刻和形象，提高了学生对《内经》课程的学习热情。

5 讨论

传统医学教育模式注重教师的传授知识作用，确立教师在教学中的主体地位，对教育起到巨大的推动作用，但随着医学模式和教育理念的变化，缺点也逐渐显现，最突出的一点是使医学生毕业后独立处理疾病的能力不足，不利于构建医学终身教育体系。

在EBM思维下采用PBL教学法能够在一定程度上解决传统医学教育不足之处，在教学过程中，我们结合《内经》古文多、内涵深的课程特点，首先精选部分内容作为重点讲述内容，然后选取一些典型现代疾病和相关条文进行印证，围绕这些疾病的病因、病理以及治疗原则设立问题，化古文为用现代医理易于表述的语言，然后让学生带着问题找到针对这些疾病的最优化的治疗方案，最后，让教师在课堂上一一分析，和《内经》里的有关表述进行对照讲解，加深对古文医理的理解，实践证明，采用PBL教学法，实现了以学生为主体的教学方法，激发了学生主动学习的积极性，有利于学生在将来学习其他课程时主动以EBM思维为指导，为其职业生涯打好基础。

我们在教学中也体会到，在我国目前医学院校教学体制下实行这种教学方法还存在一定的困难，表现在：第一， EBM思维下在《内经》课程中实行PBL教学法，对教师的自身素质和教学技巧要求很高，需要教师对中医、西医均有了解[5]，甚至对临床经验也提出相应的要求，因为知识渊博、综合素质高、教学技巧熟练的教师才能提出典型的问题从而带动整个教学环节。第二，关于《内经》课程的课时安排，由于PBL教学法涉及课前预习、课堂讲述和点评、课后查找资料等，如何让学生有充分的时间进行准备以及如何在有限的学时里力争讲透一个病或证对师生都是一种考验[6]，但相信随着PBL教学法实施的完善和推进，总会找到解决办法。

总之，在《内经》课程中实行PBL教学法，一方面调动了学生学习《内经》等经典的积极性，有利于提高《内经》课程的教学质量，有助于培养学生的循证思维、探索创新能力[7，8]。另一方面也促进教师不断增强自身素质，不断提高教学水平。

参考文献：

[1] Vineis P. Evidence-based medicine and ethics：a practical approach[J] . J Med Ethics， 2004， 30（2）：126-130

[2] 张涛，黄会云，朱朝阳，等. 基于循证医学思维应用PBL教学法提高中医内科研究生科研素质的实践与评价[J]. 内蒙古中医药，2014，（1）：113-114

[3] 郭琳，付勤. 循证医学结合PBL教学模式在外科教学中的应用研究[J]. 卫生职业教育，2013，31（22）：31-34

[4] 郁保生，刘娟，郜文辉，等. 多元化教学方法在《伤寒论》教学中的应用[J]. 教育教学论坛，2014，（2）：71-73

[5] 古丽丽，赵印震，魏攀，等. 中医视角下 PBL 教学法的应用[J]. 中国民族民间医药，2014，（1）：21-22

[6] 张丽雪，许红，胡红云，等. PBL 教学模式在医学教育中的应用[J]. 淮海医药，2014，32（1）：97-98

[7] 王云艳， 何莉， 梅菲， 等. PBL教学与高校大学生创新能力的培养探索[J].中国电力教育，2013，（32）：37-38

[8] 刘旭东， 张红星， 蒋阳昆，等. PBL 教学法在肝胆内科临床见习中的应用[J]. 广西中医学院学报，2011，14（2）：101-103

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