鲁西西外传范文
时间：2023-03-25 17:25:23
导语：如何才能写好一篇鲁西西外传，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。
篇1
这本书里有许多关于鲁西西的故事。如：《零食王国》、《鲁西西和豆芽兵》、《鲁西西和鸽子》等怪异的故事。不多不少正好是13个。
等我读完这本书后，第一感觉：太精彩了。再细细品味，才发现作者郑渊洁的想象力真丰富。把鲁西西这样一个小女孩描写得惟妙惟肖。把她的有点和缺点都提了出来。让我们读后，才发现其实我们每一个人都可以做鲁西西。因为我们都有自己的主见。郑渊洁叔叔可能是想让我们学会认识自己吧！
在生活中，我们每一个人都会有小心眼的时候，可是谁又能够及时改正这个缺点，变成心胸开阔的人呢？
篇2
酒店管理专业校外顶岗实习是按照人才培养计划的要求开展的实践教学，是实现高等职业技能应用性人才培养目标和办学特色的重要保证。通过到酒店进行顶岗实习，使学生熟练掌握酒店主要岗位的职责范围与相应要求，掌握酒店基层岗位的操作程序、基本技术技能和服务技巧。在顶岗实习中将所学课程内容与实际岗位紧密结合，达到对酒店各主要岗位有一个整体的认识，为将来参加工作打下良好的基础。通过校外顶岗实习中的观察和体会，学会接待中一些事故的处理办法，人际关系的处理和协调，针对不同客人类型的接待技巧和对客服务中应注意的各种问题。通过深入酒店的学习与锻炼加深学生对社会、行业的了解，熟悉旅游企业，缩短毕业生就业适应期，提高就业率和就业质量。
二、充分做好实习前的准备工作
（一）编制顶岗实纲
酒店管理专业教研室根据专业培养目标要求，按照教学计划进程以及实践合作企业的具体情况，编制顶岗实纲和实习指导书。实纲和指导书需经系主任审批，并报教务处备案。实纲内容包括：实习目的和要求；实习内容和实习方法；实习的程序、岗位和时间分配；现场教学的内容与要求；实习报告的要求、作业与思考题；成绩评定办法等。
（二）甄选校外顶岗实习基地
为了使学生了解和掌握酒店企业真实的业务，必须通过产学合作的形式，建立校外实习基地，利用企业生产与经营的资源，建立用于培养学生专业技能与职业素质的实践教学场所。实习基地的建立有利于实习规范化，保证实习质量。因此在选择实习单位时应注意经营规模大小、管理是否科学规范、企业文化先进与否、对学生顶岗实习的重视程度、学生食宿条件能否满足等。
（三）制定实习管理计划
根据实习单位和实习生的条件拟定实习实施计划，并于实习之前征得实习单位同意。实施计划包括：实习内容安排、实习要求、人员组织、负责人筛选、经费预算、交通方式选择、实习起止时间、实习指导教师以及做好实习师生住宿、用餐、交通等生活的安排。通过计划的制定，做到人员到位、任务到人，防止组织过程混乱出现纰漏。
（四）做好实习组织和动员
实习学生们的态度、心理各不相同，有的激动、好奇、跃跃欲试，也有的茫然、焦虑、惶惶不安。因此需要做好实习组织与动员工作有助于他们端正思想、减少惶惑，减少工作中违反纪律的现象。首先实习按酒店要求分成小组，每个小组配备实习带队教师一名，学生负责人一至二名。其次实习前由系领导、教研室主任、带队教师分别进行实习动员，讲明实习意义及要求，如何摆正实习心态、克服实习中出现的困难；宣布实习纪律，交待有关注意事项，进行人身、财产、交通安全等方面教育，使学生从思想上重视实习，严格要求自己，为顺利完成实习开好头。
三、明确指导教师的职责
酒店管理是一个实践性很强的行业，既强调管理理论，还要注重操作技能。因此对于实习指导教师的要求就更高了，不仅要求教师具有丰富的酒店管理专业知识，还要求具有丰富的阅历和
经验，灵活多变的教学组织能力，熟练的操作能力以及从事酒店管理专业研究的能力，还要了解学生，善于处理实习学生的思想工作等[2]。因此，酒店管理实习指导教师必须由熟悉企业、经验丰富、有较强学生管理和对外沟通能力的教师和实习班辅导员担任；指导教师一经批准减少中途更换。
四、制定严格的校外实习管理制度
顶岗实习学生都是双重身份，他们既是学校学生，要完成学校规定的学习任务；又是企业员工，要完成岗位工作任务。如果没有严格的管理制度来规范他们的行为，就有可能造成学业荒废，修不够相应学分，或者接待服务中出现问题，损坏企业利益。因此我们制定了详细的实习管理制度，为顺利完成校外实践教学打好基础。例如，违反《学生守则》的有关规定，按学校有关规章制度进行处分；有违法行为,受到公安机关处理的学生，学校不发放毕业证书，且不再安排就业，违法情节严重将按法律程序交公安部门依法处理。因生病一次连续请假时间超过30天的，必须办理重修手续等等。
五、量化实习成绩评定标准
篇3
【关键词】烹饪专业外语 教学改革
高等学校烹饪专业以及相关专业的学生，在高等院校的培养目标不仅仅是一个懂得现代化知识、综合素质高的后厨经营和管理者。高等学校的教学设置不再是过去以技能为主的专业教学，忽视学生综合素质发展，尤其是忽视烹饪类学生专业外语。随着社会经济的发展和经济全球化融合趋势的影响，越来越多的酒店集团加速在全球扩大和推广其旗下的品牌。从20世纪80年代开始到如今，高星级酒店在中国经历了中低品牌引进阶段、中高酒店管理集团品牌竞争阶段到酒店管理集团奢华品牌和多品牌战略阶段的发展。
近三年以来，世界知名酒店管理公司瞄准了中国广阔的酒店业市场和酒店劳动力市场，大力推进奢华品牌酒店和高星级酒店在中国的建立和发展，并迅速形成了奢华和高星级酒店圈，其中以三亚为核心的华南区域和苏杭为代表的华东区域最为明显。截至2008年，全球排名前十位的酒店管理集团全部进入中国酒店市场，并在未来的3-5年内迅速复制和发展旗下奢华和高星级品牌酒店，在这种趋势下势必对后厨人员专业外语要求显得尤为突出。
1 烹饪专业学生专业外语教学时注意的特点
1.1充分了解烹饪专业学生的外语水平
很多高等院校烹饪专业的学生外语水平参差不齐，大部分学生外语水平一般，尤其是在口语应用方面更是难以启口，因此在烹饪专业外语教学的时候必须清楚了解学生的外语水平以便制定科学合理的教学计划，有效地帮助提高学生应用能力。
1.2选择正确的外语水平考核方式
外语水平的测试大致经历了以下三个阶段：翻译法测试阶段、以托福为代表的标准化客观试题阶段和以雅思为代表的侧重于言语用的交际法测试阶段。高等学校培养烹饪类大学生一般都是应用性为主的教学，重在实际操作和实际应用，烹饪专业外语的教学也应该注重语言的综合应用和交际。因此选择适合这个培养目标的考核方式尤为重要。
1.3循序渐进教学方法得当
高等学校烹饪类专业学生的类型大致分为三类：全国统招应用型本科、全国统招专科、对口高职。不同类型的学生学习特点不同、语言水平不同、学习能力也不同。但是整体说来外语水平还不高，需要循序渐进地帮助学生树立信心，运用得当的教学方法，因材施教。
1.4增强趣味性和专业性
烹饪外语在教学过程中可以设计很多趣味性强和专业性强的知识点进行模块学习。结合具体的烹饪专业知识、烹饪原料加工的特点、烹饪方法进行学习和举一反三练习，将有助于学生学习的兴趣，促进专业基础课和专业外语课的互动。
2 烹饪专业学生专业外语教学存在的问题
2.1烹饪专业外语当作外语专业进行教学
绝大多数教授烹饪专业外语的老师是外语科班出身没有进行过烹饪专业学习，在进行教学的时候难以跳出固有的外语专业教学的模式，忽视了授课对象是非外语专业，更忽视了这些是烹饪专业学生，学习的是应用性强的烹饪专业外语。烹饪专业外语和大学公用外语没有什么本质区别，仅仅是学习的内容主要以烹饪相关为区别。
2.2烹饪类专业学生底子薄基础差
烹饪类专业的学生整体外语水平基础较差，学习的焦点和主要关注点在于烹饪专业主干课和烹饪专业基础课，忽视专业外语的学习，轻视专业外语在目前大环境下对职业规划和自身发展的作用。多年的外语学习没有收获，使得他们对专业外语也没有学习兴趣或者学习吃力。
2.3烹饪专业外语教学重应试轻应用
由于教学计划和教学方式方法的影响，目前很多学校专业外语课程依然在教学和考核时重在客观题的应试测试，忽略了专业外语的应用特点，淡化了专业外语沟通交流交际的功能，使得学生实际外语交流能力不能真实体现。
2.4烹饪专业外语教材缺乏
目前市面上的很多烹饪专业外语教材缺乏专业性强、符合烹饪专业流程的专业外语书籍。很多烹饪专业外语书更多的菜谱菜名翻译书籍，也有部分简单涉及了专业的外语书籍，总体说来缺乏系统的专业的通用的烹饪专业外语教材，使得烹饪外语的教学五花八门，甚至还有很多专业词汇和翻译错误。
2.5烹饪专业外语教师不懂烹饪专业
烹饪专业外语实际上是以烹饪专业知识为主线，以外语运用为工具的一门双语课或者专业课。但是符合这门课教学的“双通”的教师却很少，外语教师不懂烹饪专业，烹饪专业教师不懂外语或者不精通外语，都导致这门课不完美，教学效果差。
3 烹饪专业外语教学改革思路
3.1树立学生学习信心培养学生学习兴趣
学习外语是一个循序渐进的过程，尤其是词汇积累更是一个长期的过程，对于复杂的语法也不是一蹴而就的，但是在一定专业知识范围的不断实践和反复训练是可以提高的。因此，烹饪专业外语在教学初期（一般为两个学期），应该着重培养学生学习的兴趣和信心，使得他们活学活用、学以致用获得成就感，通过小游戏和简单情景对话及时肯定他们学习的成绩，帮助学生树立学习烹饪专业外语的信心，让学生喜欢这门课。烹饪专用外语本身更多的涉及的是要求与被要求的祈使句、习惯用语和固定搭配的语句，通过多次反复训练，使得学生可以灵活运用并记忆了这些知识，就为下一步深入学习打下基础。
3.2专业外语教学重用法轻语法
外语的语法很多，也很复杂，在烹饪专业外语教学中应该尽量突出语言的交流交际功能，强化用法的作用，弱化语法在交流中的阻力，使得学生敢说，愿意表达，灵活运用专业词汇和简单短语。很多学生不敢开口说很大程度上是怕说错，怕被人笑话，所以在教学时应以“语法要服从用法”为指导原则进行学生语言应用能力的训练。不要过分强调语法，强调规则，以免束缚学生的思维，限制了学生的表达形式和方式。
3.3设置立体式考试模式
改变传统考试模式，设置立体的考试考查形式，比如设置加大平时作业成绩、日常对话训练成绩、口语表达考试成绩、听力考试成绩占最后综合成绩的比例。使得学生在整个教学期间内，有若干小型考试，考试内容相互呼应适当重复，最终达到学生学以致用的目的。考试以两人或者多人对话为载体，以熟悉的情景为听力训练和考核内容，以学生自主编排情景对话为突破口，通过两个年级的教学实践探索证明这种立体考试形式对学生学习专业外语、提高听力、表达能力和树立学习的兴趣积极有效。
3.4改变评价考核方式
烹饪专业外语应该注重考察和考核的是学生对烹饪专业范围内的外语词汇、习惯表达和语言交流交际能力。因此要设计全方位的考试考查内容和考核标准，以便真实测试学生的烹饪专业外语专业词汇掌握能力、固定语句和用法的熟悉程度、简单句型和情景的自我自由表达能力。改变以往笔试为主要考试考核的方式，通过听力考核、语言表达考核、写作表达考核、专业情景短文阅读考核全面提升学生的外语应用能力，培养可以听，可以说，可以读，可以写的烹饪专业知识语言应用人才。
3.5培养双师型专业外语教学团队
篇4
【关键词】高效抗逆转录病毒治疗；艾滋病；外周血；淋巴细胞亚群
【Abstract】Objectives： To investigate the influence of HARRT therapy on lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with AIDS. Methods： 90 patients with AIDS were chosen in recent years in our hospital. The number of plasma HIV-1 RNA and T lymphocyte sub-sets for CD4+ was measured before treatment and 3 months， 6 months， 12 months and 24 months after the treatment to analysis the dynamic changing of T lymphocyte sub-sets for CD4+. Results： The levels of T lymphocyte sub-sets for CD4+ before treatment of group A was significant higher than that of group B and group C （P
【Key words】HARRT； AIDS； Peripheral blood； Lymphocyte subsets
【中图分类号】R167【文献标志码】A
获得性免疫缺陷综合症（AIDS）是一类有人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，以破坏机体免疫系统功能，辅助T淋巴细胞分化亚型4+（CD4+）淋巴细胞亚群功能下降及异常免疫激活为主要临床表现的症候群[1，2]。截止2012年，我国存活HIV携带者及艾滋病患者约80万人，全年新发感染者接近5万；其传播途径包括、母婴、静脉注射吸毒及血液制品；其中与已感染的伴侣发生无保护的导致患病例数约占总罹患数65%～70%。目前认为高效抗反转录病毒治疗（HAART）是治疗AIDS唯一有效手段，其长期应用有助于干扰HIV增殖复制，促进机体免疫系统功能恢复，对于改善HIV感染预后效果确切[3-5]。但近年来研究显示，部分血浆病毒载量得到有效控制AIDS患者未见CD4+T淋巴细胞亚群水平显著提高[6，7]，但相关机制还未阐明。本次研究选取AIDS患者90例，分别于治疗前、治疗后3个月，6个月，12个月及24个月进行血浆病毒载量和外周血T淋巴细胞CD4+亚群水平检测，分析外周血淋巴细胞CD4+亚群动态变化情况，探讨HAART治疗对AIDS患者外周血淋巴细胞亚群的影响，进一步解释HAART治疗后免疫重建机制，为临床疗效评价提供指导。
1资料与方法
11临床资料
选取我院2011年1月至2011年12月收治未经抗反转录病毒治疗AIDS患者90例，用药方案均为一种非核苷类抑制剂+两种核苷类抑制剂[8]，且治疗时间≥24个月，治疗6个月后AIDS病毒载量≤500copies/mL。全部患者根据治疗后24个月后CD4+ T淋巴细胞计数水平较治疗前增加水平分为三组：200/mm3设为C组（38例）；其中A组患者中男性15例，女性5例，平均年龄为（3674±633）岁；B组患者中男性25例，女性7例，平均年龄为（3710±640）岁；C组患者中男性31例，女性7例，平均年龄为（3685±635）岁。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>005）。排除年龄及病毒复制水平影响。
12检测方法
分别于治疗前，治疗后3、6、12及24个月进行血浆HIV病毒载量和外周血中CD4+、CD28+淋巴细胞亚群检测；血浆病毒载量检测采用人类免疫缺陷病毒（HIV-1）核酸定量检测试剂盒RT-PCR-荧光探针法，凯杰生物工程（深圳）有限公司生产；淋巴细胞亚群检测仪器采用FACS流式细胞仪，美国BD公司生产。
13统计学处理
本次研究数据录入、逻辑纠错采用Epidata 310软件，数据分析采用SPSS170软件；统计学方法采用Levene’s T方差齐性分析和独立样本t检验；检验水准α=005。
2结果
21HAART治疗过程中T淋巴细胞CD4+亚群动态变化情况分析治疗前A组患者T淋巴细胞CD4+亚群水平显著高于B组和C组（P
22HAART治疗过程中T淋巴细胞CD4+/CD28+激活亚群动态变化情况分析A组患者治疗前T淋巴细胞CD4+/CD28+激活亚群水平显著高于B、C组（P005）。见表2。
3讨论
近年来我国人群经性途径感染艾滋病所占比重逐渐增大，且开始由特殊人群向一般人群扩散。而吸毒、暗、男同人群中危险广泛存在，人口流动性增加，性病发病率增加及我国卫生保健体制不健全等因素使艾滋病疫情进一步出现蔓延趋势。
目前国内外对于HAART治疗AIDS方面报道主要集中于免疫学CD4+、CD8+ T淋巴细胞变化，且随访时间
本次研究结果中，治疗前A组患者T淋巴细胞CD4+亚群水平显著高于B组和C组（P
同时A组患者治疗前T淋巴细胞CD4+/CD28+激活亚群水平显著高于B、C组（P005）。尽管治疗前A组患者CD4+T淋巴细胞亚群及HIV病毒载量水平均低于B、C组，但治疗后24个月B、C组CD4+T淋巴细胞亚群，CD4+/CD28+功能亚群比例增加程度均高于A组，其中CD28分子在CD4+T细胞免疫应答功能正常发挥过程中发挥着重要作用[14，15]；同时因研究中已排除年龄及病毒复制水平影响，故笔者认为这一现象与病毒复制破坏免疫系统压力解除密切相关。
综上所述，HAART治疗有助于恢复AIDS患者T细胞免疫功能，，这与CD4+ T淋巴细胞亚群水平动态变化密切相关，但其对于机体免疫功能重建机制和影响还有待进一步试验研究证实。
参考文献
[1]Ellery PJ， Tippett E， Chiu YL， et al The CDl6+ monocyte subset is more permissive to infection and preferentially harbors H1V-1 in vivo . J Immunol， 2007， 178（5）： 6581-6589.
[2]Sereti I， Dunham RM， Spritzler J， et al IL-7 administration drives T cell-cycle entry and expansion in HIV-1 infection . Blood， 2009， 113（25）： 6304-6311.
[3]陆珍珍 ，邓鑫 ，刘振威. Meta分析结合病例报道进行艾滋病合并生殖器疱疹的耐药研究. 中国性科学，2014，23（2）：68-71.
[4]Chomont N， El-Far M， Ancuta P， et al HIV lmrvoir size andpersistence are driven by T cell survival and homeostatic proliferation . Nat Med， 2009， 15（8）： 893-900.
[5]徐洪吕 ，陆林 ，贾曼红. 对大众艾滋病健康教育的探讨.中国性科学，2012，21（10）：48-50.
[6]Florence E， Lundgren J， Dreezen C， et al. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the Euro SIDA study . HIV Medicine， 2003， 4（3）： 255-262.
[7]Nemes E， Lugli E， Nasi M， et al Immunophenotypeof HIV（+） patients during CD4 cell・monitored treatment interruption： role of the IL-7/IL-7 receptor system . MDS， 2006， 20（16）： 2032.
[8]刘静，张F，张子宁，等.艾滋病病毒感染者淋巴细胞总数和CD4阳性T淋巴细胞数相关性的研究.中华检验医学杂志，2004，27（3）：156-158.
[9]冯磊，寿春晖，靳昌忠，等.长期高效抗反转录病毒疗法对HIV感染者免疫重建作用研究.中华临床感染病杂志，2010，3（4）：200-202.
[10]郑煜煌，Diallo MM， 陈霞，等.接受48周高效抗逆转录病毒治疗的艾滋病者细胞内HIV DNA定量检测及其意义.中华内科杂志，2012，51（9）：708-710.
[11]Benito JM， Lopez M， Lozano S， et al. Differential upregulation of CD38 on different T-Cell subsetsmay influence the ability to reconstitute CD4+T cells under successful highly active antiretroviral therapy. JAcquir Immune Defic Syndr，2005，38（4）： 373-381.
[12]Arth J， Cieala C， Martinelli E， et al HIV-1 envelope proteinbinds to and signals through integrin alpha4beta7， the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells . Nat lmmunol， 2008， 9（3）： 301-309.
[13]Grabar S， Le-Moing V， Goujard C， et al. Response to highly active antiretroviral therapy at6 months and long-term disease progression in HIV-1 infection . J Acquir Immune Defic Syndr， 2005， 39（3）： 284-292.
[14]谭艳，刘映霞，张明霞，等.艾滋病患者T淋巴细胞表面归巢分子的表达在抗病毒治疗后升高.中华微生物学与免疫学杂志，2009，29（1）：1118-1120.
篇5
【关键词】 转录因子Ets; 肾脏纤维化; 细胞外基质; 综述
[Abstract] Ets transcription factors are critical mediators of extracellular matrix(ECM)remodeling. As the spectrum of Etsregulated target genes wides， so does their role in various pathological and physiological processes.Regulation of matrix degrading proteases by Ets factors in tumor invasion and metastasis is well established. Studies have shown that Ets factors play an important role in regulating ECM remodeling. This aspect of Ets function has been shown to contribute to renal epithelialmesenchymal translation during development.On the other hand， abnormal Ets functions have been implicated in pathological processes.The role of Ets factors in tumor invasion is mainly related to transcriptional activation of enzymes that are involved in ECM degradation such as serine proteases， matrix metalloproteinases(MMPs) and their inhibitor(TIMPs). This paper reviewed the research proceeding of the fuction of Ets transcription factors in renal ECM remodeling.
[Key words] Ets transcription factors; renal fibrosis; extracellular matrix; review
肾脏纤维化是肾脏疾病进展至终末期肾衰竭必经之路，主要表现为肾小球硬化及肾间质纤维化，病理特征是肾间质毛细血管丧失及细胞外基质(ECM)过度积聚，但肾脏ECM重塑过程发生机制尚未完全明确。Ets作为转录因子，具有多种生物学功能，与编码蛋白酶的启动基因相互作用，包括基质金属蛋白酶(MMP)及尿纤溶酶原激活物(uPA)，并且能提高这些基因的启动活性，在多种纤维化疾病中发挥重要作用[1-2]。作者就近年来转录因子Ets在肾脏基质重塑中作用的研究进展作一综述。
1 Ets基因的发现
美国马里兰州的Frederic国家癌症研究所在研究禽类反转录病毒E26时发现了癌基因vets。E26为禽类白血病病毒，是一个复制缺陷的反转录病毒，该病毒转录一个5.7 kb RNA，并编码了一个相对分子质量为135的三联核内磷酸蛋白，即一个vets的序列结合了滤过性病毒的gag基因和癌基因vmyb。随后，一系列细胞Ets基因被发现，都与E26拥有高度保守的同源序列，可决定基因结构、识别开放阅读框及编码特定蛋白。因此，根据E26(Etwentysix)的英文缩写而将该基因命名为Ets。Ets家族属转录因子，依据Ets结构域的同源性，将Ets基因家族分为几个亚族，主要包括Ets1、Ets2、Erg2、Fli1、Fev、GABPα、TEL(ETV6)等20多种成员[2]。
2 Ets家族的调控机制
Ets家族作为细胞内最大的信号依赖转录调控因子家族之一，存在复杂的调控机制，归纳起来包括以下几种：(1) 分子内调控机制。Ets1和Ets2氨基末端存在一个特殊的抑制序列，可以抑制其与DNA的结合。这种抑制作用在蛋白质和一些辅助因子结合后被解除，因此这些辅助因子作为此类蛋白质的激活因子发挥作用。(2) 组合调控机制。Ets蛋白调控不同组织和细胞的多种基因表达。组合调控是Ets家族特征之一，其中包括与其它一些关键转录因子的相互作用[3]。(3) Ets调控的基因所结合的蛋白质与其它蛋白质相结合，在溶液中形成稳定的多亚基复合物。(4) 生长调控因子在转录后调控水平及蛋白质稳定性水平影响Ets蛋白的活性，如有丝分裂信号改变Ets1与Ets2磷酸化状态，从而抑制其与DNA的结合能力，故有丝分裂信号可以抑制Ets1及Ets2的活性;另外，vets通过转录因子激活蛋白1(activator protein 1，AP1)激活基质降解酶和胶原酶的启动子，这可能与一些内原性基因如Fos和Jun的激活有关[4-5]。
3 转录因子Ets信号传导
转录因子Ets对靶基因的调控作用由复杂的调控网络组成，在信号传导通路中，Ets家族中有两个重要的亚家族已被进行了深入研究，一是Ets，包括Ets1、Ets2和Pointed(Pt2)，该组基因都包括C末端保守的DNA结合域和N末端的Pointed域并且含有一个距Pointed域比较近的MAPK磷酸化位点[6];第二个是三重复合物因子(ternary complex factors，TCFs)，包括Elk1、Sap1a、Sap1b、Fli1和NetTCF，含有多个丝苏氨酸残基的磷酸化位点，磷酸化后可以增强其激活转录功能[7-8]。MAPK信号通路的ERK1/2、p38和JNK将外部刺激传到核内，激活数种因子，引起下游基因表达的变化[9]。这些信号传导通路的下游转录调节因子包括Ets家族，Ets转录因子家族激活后对特定基因表达的调节是通过与其它种类的转录因子在DNA组件上形成某种特异的复合物得以实现[10-11]。Ca2+依赖的信号通路和MAPK一样可以通过磷酸化而控制Ets1活性。Ca2+依赖性磷酸化位点在Ets1的DNA结合域附近第7外显子编码区的6个丝氨酸残基上，Ca2+特异性的磷酸化作用增加Ets1折叠构象的稳定性而阻断其与DNA结合。此外，Ets家族成员通过作用于转化生长因子β(transforming growth factorβ，TGFβ)受体在TGFβ信号转导通路中起重要作用[12]。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用于AT1受体激活下游信号通路，可以调控Ets的功能，提高了在肾小球系膜细胞Ets1转录因子的表达。肾素血管紧张素系统(RAS)对于适应不良的激活作用已被证实，在慢性肾脏病发病机制上起着关键作用。对于AngⅡ的许多非血流动力学影响作用，活性氧簇(ROS)是一个关键的信号。研究已证实，Ang Ⅱ通过NADPH氧化酶增加了肾小球系膜和皮质环氧合酶2(COX2)的表达和活性，转录因子Ets1已被确定为一个生长相关反应和炎症的调节因子[13]。
4 Ets家族的生理作用
在细胞、组织和器官水平，Ets家族作为转录因子参与多种哺乳动物的生长发育过程，包括细胞增殖、分化、迁移、凋亡和细胞间相互作用。在组织发育过程中，骨髓系统、淋巴组织、中枢神经系统及乳腺组织中均可见到不同类型的Ets表达。在正常的血管形成过程中，上皮细胞可检测到Ets1、Erg1和Fil1的表达，它们调控上皮特异的基因表达，而后者对于新生血管的形成至关重要。骨的形成是一个复杂的过程，包括成骨细胞的前体——间叶细胞分化成前成骨细胞、成骨细胞和成熟的成骨细胞，最终发生ECM的积累和骨化。在前成骨细胞中检测到Ets1表达，而在分化成熟的成骨细胞中检测到Ets2的表达[14]。在所有细胞中，具有转录活性的Ets家族成员(如Erf、Net和Tel)受到有丝分裂信号的调控，可能参与细胞周期的循环。具有转录抑制活性的Ets家族成员可能在细胞外信号的引导下，对维持发育期间细胞增生和分化之间的平衡起关键作用。
5 转录因子Ets与肾脏ECM重塑
各种肾脏疾病均以ECM过度积聚为主要特征。因此，阐明ECM的代谢调节机制对有效防治慢性肾脏病的进展至关重要。正常肾小球胞外基质主要由各种类型的胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维连接素及硫酸多糖组成，肾小管胞外基质则主要为胶原Ⅲ、胶原Ⅳ及层粘连蛋白组成。病理状态下，表型转化的肾小管上皮细胞大量分泌胶原蛋白，而引起ECM过度沉积[15]，这些成分合成与降解之间的不平衡与ECM积聚密切相关，从而导致肾脏疾病进展。
基质金属蛋白酶(MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)是调控ECM代谢的重要酶系，MMPsTIMPs系统平衡紊乱与肾小球硬化、肾小管间质损伤及肾间质纤维化形成相关联。MMPs是铅依赖性蛋白酶，根据特性不同分为5种类型：胶原酶(MMP1、8、13、18)、明胶酶(MMP2、MMP9)、间质溶解素(MMP3、MMP10)、膜型MMP(MMP14、15、16、17)和其它类型MMP(MMP7、11、12、19)[16]。胶原酶，譬如MMP1具有降解胶原的能力，在各种肾脏疾病中的ECM重塑中起着重要作用。因此，MMP表达或是活性的改变将直接影响ECM的降解，最终导致肾小球瘢痕形成及肾间质纤维化发生。
在形态发生过程中，Ets家族在脉管结构和组织结构中都有表达，也包括肾脏。在肾脏方面，有关Ets家族地位和作用的研究正逐渐展开。Honda等[17]利用凝胶电泳及Southern blot方法研究发现，Ets家族某些因子通过结合EBSs位点对Tsc2基因起负调节作用而参与了肾透明细胞癌进展过程。Ets1蛋白在细胞周期G0期起着重要作用，因其在肿瘤侵袭过程中的基质重塑作用而在肿瘤生物学研究中备受关注。研究表明，Ets1是MMP1、MMP3、MMP9、uPA和整合素β3(integrinβ3)的转录调节因子，这些物质可通过降解ECM及基底膜，使肿瘤细胞粘着性降低，并易于游走，有利于肿瘤细胞的生长、浸润、转移和肿瘤血管生成。Ets1蛋白通过DNA连接区域结合中央GGA的核心序列(PEA3)，在AP1位点与cFos/cJun复合物相互作用，从而激活特定的启动因子表达，表明Ets1原癌基因在对基质蛋白酶的调控中起着关键性作用[18]。Reisdorff等[19]研究转录因子Ets1在系膜细胞中调节明胶酶A(MMP2)的表达中，提及明胶酶A在系膜细胞激活表型转化中的作用，明胶酶A通过Ets1的基因转录反式激活在炎症反应中可能起着重要作用。我们曾在大鼠新月体性肾小球肾炎模型中，发现Ets1在肾小球硬化及间质纤维化进程中与MMP3关系密切，并指出通过Ets1诱导的MMP3蛋白表达上调可能在损伤肾组织中参与基质重塑过程[20]。Naito等[21]在大鼠肾小管上皮细胞培养中发现，Ets1蛋白表达上调诱导了IL1介导的MMP9表达显著增加，但未见IL1介导的MMP2、3表达明显增高。另外，与ECM降解及重塑有关的MMP1、3、9在其他研究中也被证实同样受Ets1的调节。Puri等[22]发现在多囊肾疾病中，Fli1能下调PKD1基因的表达，而Ets1则上调其表达。最近我们研究表明，Ets1转录因子可能通过动态调节MMP1与TIMP1酶系统的平衡，对胶原Ⅲ在肾间质内沉积产生影响，进而参与顺铂相关性肾病ECM重塑过程[20]。
Ets1基因敲除小鼠的肾脏呈现出肾小球发育不成熟、肾小球数量减少、肾小球硬化、肾小管萎缩及严重肾间质纤维化形成，这可能说明Ets1蛋白过度表达对肾小球正常结构破坏及间质纤维化形成起着一定防护作用[23]。研究表明，Ets1在肾小球系膜细胞培养中的表达上调可以有效阻止TGFβ诱导的胶原Ⅰ产生，Ets1基因转染的肾小球内MMP1、3、9 mRNA表达增加并伴有系膜ECM沉积、层粘连蛋白及胶原Ⅰ表达降低;而在Ets1敲除的肾小球内可见大量ECM沉积，因此得出Ets1促使ECM降解而在维持肾小球结构重塑中起着关键性作用[23]。报道还指出，泛醌能可逆性地通过与靶蛋白的赖氨酸残基共价键结合来调节Ets1转录因子的活性，但不清楚其对蛋白酶降解途径是否有对抗性作用[24]。因此，有必要进一步研究Ets1原癌基因在各种类型肾小球肾炎进程中的不同阶段，是充当疾病的进展因素还是保护因素。
总之，转录因子Ets家族在肾脏ECM重塑调节中的作用备受关注。在肾脏疾病进展的不同病理生理时期，通过合理调控Ets的表达，在转录水平和蛋白质水平上调节MMPs/TIMMPs系统平衡，进而影响肾脏ECM重塑，可有效防治早期肾损伤及晚期肾脏纤维化形成，为治疗肾脏纤维化提供创新性治疗靶点。
参考文献
[1] RAZZAQUE M S， NAITO T， TAGUCHI T. Protooncogene Ets1and the kidney[J]. Nephron， 2001，89(1):14.
[2] BAILLAT D， LAITEM C， LEPRIVIER C， et al. Ets1 binds cooperatively to the palindromic Etsbinding sites in the p53 promoter[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2009，378(2):213217.
[3] MATHEW S O， VAIDVA S V， KIM J R， et al. Human natural killer cell receptor 2B4(CD244) downregulates its own expression by reduced promoter activity at an Ets element[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2007，355(2)：483487.
[4] SONG K S， LEE T J， KIM K， et al. cAMPresponding elementbinding protein and cEts1 interact in the regulation of ATPdependent MUC5AC gene expression[J]. J Biol Chem， 2008，283(40):2686926878.
[5] LEFTER L P， DIMA S， SUNAMURA S， et al. Transcriptional silencing of ETS1 efficiently suppresses angiogenesis of pancreatic cancer[J]. Cancer Gene Ther， 2009，16(2):137148.
[6] FOULDS C E， NELSON M L， BLASZCZAK A G， et al. Ras/Mitogenactivated protein kinase signaling activates Ets1 and Ets2 by CBP/p300 recruitment[J]. Mol Cell Biol， 2004，24(24):1095410964.
[7] GROSS C， BUCHWALTER G， DUBOISPOT H， et al. The ternary complex factor net is downregulated by hypoxia and regulates hypoxiaresponsive genes[J]. Mol Cell Biol， 2007，27(11):41334141.
[8] HIPSKIND R A， BUSCHUER D， NORDHEIM A， et al. Ras/MAP kinasedependent andindependent signaling pathways target distinct ternary complex factors[J]. Genes Dev， 1994，8(15):18031816.
[9] VALLEDOR A F， SCANCHEZ T， ARPA L， et al. Selective roles of MAPKs during the macrophage response to IFNγ[J]. J Immunol， 2008，180(7):45234529.
[10] HAN M， YAN W， GUO W， et al. Hepatitis B virus induced Hfgl2 transcription is dependent on cETS2 and MAPK signal pathway[J]. J Biol Chem， 2008，283(47):3271532729.
[11] ADACHI T， YAMAMOTO M， SUEMATSU M. Targeting NAD(P)H oxidase: Ets1 regulates p47(phox) [J]. Circ Res， 2007，101(10):962964.
[12] LEASK A， ABRAHAM D J. All in the CCN family: essential matricellular signaling modulators emerge from the bunker [J]. J Cell Sci， 2006，119(Pt23):48034810.
[13] PEARSE D D， TIAN R X， NIGRO J， et al. Angiotensin Ⅱ increases the expression of the transcription factor ETS1 in mesangial cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol， 2008，294(5):F10941100.
[14] RAOUF A， SETH A. Ets transcription factors and targets in osteogenesis[J]. Oncogene， 2000，19(55):64556463.
[15] LIU D， RAZZAQUE M S， NAZNEEN A， et al. Role of heat shock protein 47 on tubulointerstitium in experimental radiation nephropathy[J]. Pathol Int， 2002，52(56):340347.
[16] NAITO T， RAZZAQUE M S， NAZNEEN A， et al. Renal expression of Ets1 procooncogene during progression of rat crescentic glomerulonephritis[J]. J Am Soc Nephrol， 2000，11(12):22432255.
[17] HONDA S， KOBAYASHI T， KAJINO K， et al. Ets protein Elf1 bidirectionally suppresses transcriptional activities of the tumor suppressor Tsc2 gene and the repairrelated Nth1 gene[J]. Mol Carcinog， 2003，37(3):122129.
[18] PARK Y H， JUNG H H， AHN J S， et al. Ets1 upregulates HER2induced MMP1 expression in breast cancer cells[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2008，377(2):389394.
[19] REISDORFF J， ENNIA A， STEFANIDIS I， et al. Transcription factor Ets1 regulates gelatinase a gene expression in mesangial cells[J]. J Am Soc Nephrol， 2002，13(6):15681578.
[20] 陈涵枝，刘殿阁，丁弘，等.Ets1在大鼠顺铂相关性肾病基质重塑中的作用[J].现代医学，2008，36(5):149153.
[21] NAITO T， TANIHATA Y， NISHIMURA H， et al. Expression of matrix metalloproteinase9 associated with ets1 protooncogene in rat tubulointerstitial cells[J]. Nephrol Dial Transplant， 2005，20(11):23332348.
[22] MUNKER A， HELMCHEN U， KEMPER M J， et al. Characterization of the transcriptional regulation of the human MT1MMP gene and association of risk reduction for focalsegmental glomerulosclerosis with two functional promoter SNPs[J]. Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):735742.