简述生物技术制药的特征范文

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篇1

关键词：河豚毒素；毒性控制；应用

文章编号：1005－6629(2008)08－0043－03中图分类号：Q959.4 文献标识码：E

豚，属鱼纲，豚科鱼类的俗称。体圆筒形，牙愈合成牙板。背鳍一个，无腹鳍。无鳞或有刺鳞。有气囊，能吸气膨胀。河豚鱼肉鲜美，世界各国都有食用河豚鱼的习惯。早在中国宋代，梅尧臣在《食河豚鱼》诗中就赞道：“春洲生荻芽，春岸飞杨花。河豚当是时，贵不数鱼虾。” 坡诗中也谈到：“萎蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。” 然而，在河豚身体里却含有一种有毒物质，这种物质能使食用河豚的人神经麻痹、呕吐、四肢发冷，进而心跳和呼吸停止。国内外都有吃河豚丧命的报道。1909年，日本的田原良纯从豚属鱼卵内提取到一种粗产品毒素，将其命名为河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）。1950年，横尾晃获得了TTX结晶状物质。几十年来，国外学者对TTX进行了一系列深入的研究，对其独特的化学特性、药理毒理作用等方面的研究收获很多， TTX的主要药理作用是通过抑制神经细胞的Na+内流，阻断神经兴奋的传导[1]。此后，大多数研究工作都围绕此展开。

1 河豚毒素的化学组成与理化性质

1.1河豚毒素的化学组成

河豚毒素（tetrodotoxin， TTX)又称原豚素 (Spheroidine)， 是豚毒鱼类及其他生物体内含有的一种毒性极强、相对分子质量较小的神经毒素，为氨基全喹唑啉型化合物，分子式C11H17O8N3，相对分子质量319.27。1950年得到TTX晶体，1964年分子结构被阐明，1972年被人工合成[2]。TTX结构特征为具有多羟基氢化5, 6-苯吡啶母核，含有1个碳环、1个胍基、6 个羟基，在C-5和C-10位有一个与半醛糖内酯相连的分开的环，通常以“两性离子”的形式存在（见图1），在溶液中存在 TTX、内酯型 TTX 和半缩醛型TTX 三种结构的动态平衡[3]。

1.2河豚毒素的理化性质

TTX纯品是无色、无味、无臭的针状晶体，微溶于水、乙醇，易溶于稀酒精，不溶于醚、氯仿、苯及二硫化碳。TTX是一种生物碱，它在弱酸中相对稳定，在强酸性溶液中则易分解，在碱性溶液中则全部被分解。例如用0.2mol/L的氨水和0.2mol/L的重碳酸镁溶解河豚毒素可使其毒性减弱，若用1mol/L的氢氧化钠，20min内可使TTX分解成喹唑啉化合物。TTX对紫外线和阳光有强的抵抗能力，经紫外线照射48h后，其毒性无变化，经自然界阳光照射一年，也无毒性变化。在胰蛋白酶、胃蛋白酶和淀粉酶等作用下不被分解。TTX对盐类也很稳定。

2 河豚毒素的毒性机制与控毒研究

2.1河豚毒素的毒性机制

TTX为毒性极强的生物毒素之一，其毒性比氰化钾强1250倍，且目前无有效的解毒剂[4]。河豚毒素除直接作用于胃肠道引起局部刺激症状外，被机体吸收进入血液后，能迅速使神经末梢和神经中枢发生麻痹，继而运动神经麻痹；毒量增大时毒及迷走神经，影响呼吸，脉搏迟缓；严重时体温和血压下降，最后导致血管运动神经和呼吸神经中枢麻痹而引起迅速死亡。TTX为细胞膜钠离子通道的选择性快速阻断剂，可阻止钠离子进入细胞内,导致细胞膜去极化，阻止神经肌肉兴奋的产生。研究发现，TTX的阻断作用是由于毒素分子中的胍基活性部位与膜上特异性受体结合，再通过关闭机制(gating mechanism)使通道关闭，从而抑制或阻断了神经－肌肉的传导过程[5]。

2.2 河豚毒素控毒方法研究

据统计，我国因食用河豚鱼中毒而死亡的人数每年都在100人以上。河豚鱼中毒发病迅速且症状剧烈，通常在食用10min~45min内即发生不适，在4h~8h内死亡。目前，还没有针对河豚鱼中毒的特殊药物，但通过及早处理，还是有可能挽救中毒者的生命。在中毒早期主要通过催吐、洗胃和下泻处理，及时把毒素排除体外。具体措施如下: ①排毒。口服1%硫酸铜溶液100mL予以催吐；后用1 : 5000 高锰酸钾溶液或0.5 %活性碳悬液洗胃；也可用高位清洁灌肠；最后口服硫酸镁导泻。②解毒。尚无特效解毒剂,但可用相应药物以拮抗毒素对人体的毒性作用,如应用阿托品可拮抗毒素对心脏的毒性作用；肌注1 %硝酸士的宁,可拮抗毒素对运动作用等。③输液。输液可以促进毒素尽快排出及维持水和电解质的平衡。④中草药治疗。鲜芦根和鲜橄榄各100g 洗净捣汁内服,早期可有解毒作用。⑤对症治疗。呼吸困难者可给予氧气吸入；血压下降者应用强心剂或升压药等[6]。

河豚毒素的解毒也一直是科学家们感兴趣的研究项目。在对暗纹东方豚肝脏热去毒效果的研究中发现，TTX在温度较高条件下易被破坏。在100℃加热4h，115℃加热3h都能将毒素全部破坏。120℃加热30min，200℃以上加热10min，也可使其毒性全部破坏[7]。一般家庭的烹调加热河豚毒素几乎没有变化，是食用河豚鱼中毒的主要原因。日本Shiomi等发现一些海蟹对TTX的耐受力极高，原因是海蟹体内含有分子量大于10000的蛋白质能与TTX结合，从而降低TTX的含量，减少TTX的毒性[8]。中国的中草药有一定的解毒功能，但解毒药理至今还没有得到确定。

3 河豚毒素的提取分离与检测

3.1河豚毒素的提取分离

利用河豚毒素的弱碱性质，从河豚干燥内脏用稀酸提取，并加热除蛋白后得到河豚毒素粗产品，再进一步纯化制备精品。纯化的方法主要有活性碳柱色谱法、离子交换树脂-活性碳柱色谱法、苦味酸盐精制法和高压液相色谱法等。通过高压液相色谱法可得到纯度为99.5%的TTX。

3.2 河豚毒素的检测方法

河豚毒素是一种非蛋白型剧毒性海洋生物毒素。目前测定TTX的方法有生物检测法（小鼠检测法）、 化学检测法（薄层色谱法、紫外光分光光度法、荧光光度法、高效液相色谱法、气相色谱-质谱法、毛细管电泳法等）、 免疫抗体法和组织培养法等应用于河豚毒素的研究中。这些方法基本已成型，但在灵敏度、操作难易程度、仪器设备要求等方面各有不同，所以要根据不同的实验要求来选择合适的检测方法[9]。

4 河豚毒素的用途

河豚毒素作为工具药被广泛用于生理学和药理学研究中，其潜在的临床应用价值也一直受到人们的关注。经过提纯的TTX具有多种药用价值。TTX的麻醉作用比常用可卡因强16万倍，而且持续时间长，临床上TTX的针剂可以代替吗啡、杜冷丁等，用于治疗神经痛、关节痛、肌肉痛、麻风痛以及创伤、烧伤引起的疼痛，一般生效较吗啡、杜冷丁迟，镇痛时间长达12h~20h。此外，TTX还可用于癌症晚期镇痛。以河豚毒素为主要有效成分的戒毒药高效、安全、无毒副作用，戒毒平均有效率达 98%，而且未见成瘾报道[10]。

TTX对Na+通道的选择性极高，能阻止Na+进入细胞，因而可阻止神经和肌肉产生兴奋活动。临床常用的抗心律失常药如奎尼丁、利多卡因等，不仅能阻断心肌Na+通道，也同时影响Ca2+或K+通道；而TTX选择性阻断Na+通道，不影响Ca2+和K+通道。这种专一性使TTX成为神经生理学、肌肉生理学研究领域中很有用的药理学工具药[11]。

作为典型的Na+通道阻滞剂，TTX以其独特的物理化学性质在医学和生物学等基础研究领域发挥着越来越重要的用途。目前的研究表明，TTX广泛分布于许多动物和微生物中。但由于在生物体内TTX的含量很低，提取所得含量更低，制约着药源供应，以致河豚毒素制品价格昂贵。为此，在我国应进一步探索人工合成河豚毒素的生物技术，为河豚毒素制药产业提供价廉质优的药源。同时还要加紧开展河豚毒素的基础研究和临床应用研究，既力求尽量减少它的负面作用，又充分发挥 TTX 的作用。相信人类一定能够找到一种快速高效的治疗方法来解决河豚毒素的中毒问题，让河豚毒素更好地的造福人类。

参考文献：

[1]Narahashi T, Roy ML, Ginsburg KS. Neurotoxicology. , 1994,15:545－554.

[2] Yasumoto M, Murata M.J Am Chem Soc. , 1988, 110:2344－2345.

[3] Do H, Kogure K, Imada C, et al. Journal of Applied Bacteriology. , 1991,70:464－468.

[4] 陈素青, 任雷鸣. 中国海洋药物[J]. 2001, (6): 50-55.

[5] 邢朝晖. 中国热带医学[J]. 2005,5(5):1112.

[6] 李勤, 华元渝. 水产养殖[J]. 1999,(6):17.

[7] Shiomi K, Yamaguchi S, Kikuchi T, et al.Toxicon.,1992, 30: 1 529-1537.

[8]唐珍,陈建业.临床和实验医学杂志[J]. 2006,10(5):1600－1601.

[9] 王冠南，谢丽萍，张荣庆. 海洋通报[J]. 2007,1(26):107-113.