药剂学研究范文
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篇1
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system， TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点［1］. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.
1载体介导的靶向给药
常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.
肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］. 张莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂［4］. 王剑红等［5］采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果［7］. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等［8］制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.
基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.
2受体介导的靶向给药
利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍［10］. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.
半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体［11］. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究［12］.
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等［13］成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.
3抗体介导的靶向给药
mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等［14］利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.
用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的［15］，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡［16］. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225， ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗［17］. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率［18］. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘［13lI］美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.
4制成前体药物
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier， BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH， NH2， COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等［19］合成了3′， 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.
结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α， β， γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用，减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物［20］. 糖皮质激素共价连接于多糖［21］，环糊精［22］制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们［23，24］合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统［25］.
5化学传递系统
化学传递系统（chemical delivery system， CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH， NH2， COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等［26］设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等［27］将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1，4二氢吡啶3，5二酰胺)，该载体稳定，具有良好的脑定向转释能力.
靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.
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篇2
关键词：给药系统；结肠靶向；口服
1 聚合物包衣法
运用适当的聚合物对药物进行包衣，可避免药物在上部胃肠道的吸收。由于这类聚合物只在结肠内降解，所以药物可完整地到达结肠。
1.1 pH- 敏感包衣法人体内胃肠道的 pH 逐渐升高，pH- 依赖系统利用的就是人体的这一生理特点。Markus 等开发了一种治疗溃疡性结肠炎的 5- ASA多单元（multi- unit）微丸系统。它经过制粒和滚圆工艺后用 pH- 敏感的 EudragitFS 30 D 包衣，以获得在回盲瓣膜处的定位释药。研究发现，在 pH>7.5 的溶液中释药迅速，pH6.8～7.2 时药物释放符合零级动力学，pH
1.2可生物降解的聚合物包衣法 为了使口服药物能在结肠定位释放，人们已经开发了可被结肠微生物降解的聚合物材料，尤其是偶氮聚合物材料。Chavan 等合成了一种骨架中含有偶氮基团的氨基甲酸酯同系物，用于结肠定位系统。这个化合物的分子量很低，缺乏成膜和结晶性能。用接种乳酸菌基质作了此物质中偶氮键对微生物酶的反应敏感性，结果，薄膜衣被偶氮还原酶降解。
2 嵌入骨架法
2.1将药物嵌入可生物降解聚合物和亲水凝胶中在开发适合于结肠靶向给药的多聚糖衍生物过程中最重要的就是其可生物降解性。天然聚合物在药物传输领域中的应用也已引起了人们的重视，包括壳多糖、环糊精、软骨素等都被研究用于结肠靶向药物传输系统。一般而言，这类聚合物都易溶于水，所以要对它们进行交联或疏水衍生化使其不溶于水。进行这些操作，最重要的就是聚合物分子中亲水和疏水部分各自的最佳比例和游离的羟基数目。Tozaki 等研究了脱乙酰壳多糖对胰岛素胶囊的结肠定位传输的作用，发现胶囊在胃和小肠中很稳定，但在大鼠结肠时却可以被大鼠结肠中的微生物降解，这显示出它有用于肽或非肽类药物结肠传输的可能。硫酸软骨素是一种粘性多聚糖，可以被大肠中的厌氧菌降解。由于硫酸软骨素在水中的溶解度很大，这对结肠靶向给药系统药物制剂的设计带来困难，但有文献报道将其交联解决了这个问题。报道中使用二环己基碳二亚胺作催化剂使软骨素和 1，21- 二氨基正十二烷交联，做成了吲哚美辛的骨架制剂。
2.2嵌入 pH - 敏感骨架 已经有报道挤出滚圆微丸技术已被用于结肠药物传输的 pH - 敏感骨架微丸的制备。作者研究了三个独立的变量（Eudragit S 的含量、柠檬酸含量和滚圆时间）对微丸大小尺寸、外形的影响，利用中央合成设计（central composite design）对药物释放进行了研究。Nykanen 等用布洛芬作模型药物，Eudragit S 和 Aqoat AS- HF 作肠溶材料制备结肠定位释药系统。这一研究的目的是考察使用有机酸作辅料是否会影响药物从肠溶骨架颗粒中的释放速率。体外试验得到的结论是即使制剂中有有机酸也会抑制药物的释放，体内试验也证实了这一点。
3 生物黏附系统
生物黏附过程是将剂型和组织黏附在一起持续一段时间。这样由于药物与组织接触的时间延长了，因此提高了局部药物浓度甚至改进了难溶性药物的吸收特征。利用这一特性，人们开发了结肠药物传输制剂系统，这其中用了多种聚合物，如聚卡波沫、聚氨基甲酸酯以及聚乙烯和聚丙烯氧化物的共聚物。Kakolides 等以丙烯酸为主链与 DVAB（Figure 14）交联成网状结构。利用红外光谱和核磁共振对这一系列的合成共聚物作了结构鉴定。利用热分析手段研究了这些材料的热力学性质，在人工胃肠液中研究了它们的溶胀行为。为了研究它们在胃肠道中的性状，进行了体外降解和黏膜黏附（降解前和降解后） 试验。
4 渗透控制药物传输
OROS- CT（Alza Corporation）是一种口服结肠靶向释药系统，该系统可以是单室渗透单元，也可以由 5～6 个推 - 拉渗透单元组成，其中每个单元直径为 4mm，装载硬胶囊中。每个推 - 拉渗透单元中都包含一个动力层和一个药物层，两个层的外面都包有半透膜衣，药物层的半透膜上开有一释药孔。口服后，胶囊迅速溶解，由于其外层包有肠溶衣，因而每个单元都不会从胃中吸收水分，因此也就没有药物释放。当这些单元进入小肠后，在高 pH 环境中，包衣溶解。水分渗入到单元内，导致渗透膨胀室溶胀，并且生成可流动的凝胶。在膨胀室压力的作用下，药物从小孔释放出来。该种方式的药物释放可以利用靶部位的一些特点像 pH或很高的酶活性来得到。用 pH- 敏感材料包衣的制剂，可以在结肠的 pH 环境下释放。为了使药物能非常准确的定位于结肠，通常用亲水或疏水性聚合物和肠溶材料共同做成包衣材料。
5 延迟释放系统
延迟释放系统是根据胃的排空变动较大，而小肠的通过时间相对恒定或变化很小这一现象设计的。Gazzanija 等开发了一种多层包衣口服结肠定位系统，它的药核外包了三层聚合衣。最外层包衣在 pH >5 溶解，然后溶解的是中间的肠溶溶胀层。有人在盐酸地尔硫卓片芯外包上 HPMC 而制备了一种新的肠溶延迟释放压制包衣片（ETP）结肠定位给药系统制剂。在 pH 1.2 和 pH 6.8 的溶液体外溶出试验中发现这些片剂既有抗酸性又有延迟释放的特点。为了弄清 ETP是否在胃肠道中发生了这种作用，便在 ETP 片外包上盐酸去甲麻黄碱（PPA）（胃排空示踪剂）后，给 beagle 犬口服。通过测定 PPA 和盐酸地而硫卓在血浆中开始出现的时间来测定胃排空的时间和胃排空后的时滞。Sangalli 等用家兔评价了一种具有时间和 / 或定位释放口服系统。系统的药芯外包亲水性溶胀聚合材料，这种材料可以提供较长的释药时滞。此外，在外层包上胃不溶性薄膜，就可避免胃排空时间的影响，利用相对恒定的小肠通过时间，就可以设计出所需的结肠定位系统。对含安替比林的片芯用流化床对其包肠溶和非肠溶衣。
参考文献：
篇3
【关键词】案例教学法 药剂学教学 应用研究
【中图分类号】G424 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2016）35-0254-01
教学实践显示，药剂学这门学科在多数药学专业学生看来属于比较枯燥乏味的一门学科，学生们需要掌握很多的药剂知识，为了方便学生对药剂学的学习，特引入案例教学法这一教学方式，旨在激发学生的自主学习学习积极性，发挥学生在学习中的主体作用，在实际案例中学习相应知识，培养能力。
1.案例教学法
传统的教学方式是教师直接在课上教授学生相应知识，这种教学的方式存在着很大的弊端，知识的传授比较机械，学生在接受知识的过程中也比较被动，部分学生在实际的授课中并没有真正地参与到课堂教学中，对知识的吸收率比较低。
案例教学法则是以教师向学生提供案例，学生分析总结案例为主线进行的。教师会提前将案例发放到学生的手中并且会提出一些问题，这就需要学生去研究案例、搜集相关资料，主动寻找问题的答案，之后小组中的同学之间交换意见，统一意见，最后对问题答案进行总结归纳，在正式上课的时候小组发表观点。
案例教学法是有很多的优点的。对学生来说，学生成为教学的主体，主动寻找问题答案，一方面会提高学生的参与程度以及积极性，另一方面学生在搜集资料的过程中会进行筛选，了解到的知识会更多，在一定程度上扩大学生的知识面，当然还可以加强学生对此知识点的理解及印象，其次学生在发表意见的时候能够起到锻炼学生能力的目的，在交换意见的过程中能够学到其他同学的一些思维方式或者好的观点，从而来弥补自己的不足。每位学生都希望自己的观点或者收集到的相关信息得到其他同学或者老师的认可，所以大家都会尽最大能力去完成任务，当一些同学没有其他同学做得好时，会努力改善自己，主动提高自己的学习。对教师而言，以往教师主要将教学目标集中在如何使学生掌握知识，很多情况是教师单方非常积极，但是学生的学习积极性并没有提高，采用案例教学法之后教师可以将更多的精力放在为学生选取合适案例中。因此，案例教学法无论是对学生还是对教师来说都是非常有利的。
2.案例教学法在药剂学中的应用
案例教学法对于学生接受药剂学知识是十分有帮助的，但是其中还是有一些问题需要注意。如果能够将这些问题注意起来会使得学生在学习过程中更加容易，也会使案例教学法的作用在药剂学的学习中得到最大发挥。
2.1 案例的选取要合适
案例的选择是十分重要的，是案例教学法能否发挥作用的关键。案例的选取应当符合以下几个要求：首先第一点就是所选取的案例应当真实可信，这些案例可以来自相关的药学报道，也可以是教师在自己实际的科学研究过程中遇到过的问题，第二点案例的选取要对应所学内容，对所学内容能够起到引导和辅助的作用，第三点就是所选取的案例应当比较突出，不应当选取一些生僻的案例，学生能够搜集到相关的资料，可以对这些资料进行对比总结。此外，这些案例应当设计合理，文字与图片并存，大量的文字会使学生对案例感到厌烦，适当的图片会使得案例更加生动，学生更容易接受。
2.2 案例的实施时间要合适
教师应当根据具体的知识对是否使用案例进行分析，应该使用案例的时候使用，没必要使用的时候就不要强硬地加入一些案例，否则会适得其反。药剂学中某些知识是比较容易学习的，涉及到的理论知识比较少的时候教师可以在课前为学生提供案例，让学生去寻找相关资料，寻找答案，但当相关的药剂学知识比较复杂，这时教师可以先将相关的基础的知识教授给学生，然后提供相应案例，让学生寻找案例中存在的与所学有关的内容，然后再去解决问题。
3.案例教学法在药剂学学习中的具体案例
3.1 灭菌制剂和无菌制剂
我们知道根据SFDA标准的工艺中，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液需要经过温度为105摄氏度、时长为30分钟的灭菌程序。在讲述这一知识点时教师可以首先为学生提供安徽华源生物药业有限公司的“欣弗事件”。由于华源在灭菌的时候所需的温度和时间没有达到要求，使得样品中出现了细菌，使得服用过欣弗的病人出现了一系列的症状，为患者造成了胸闷、心悸、腹泻、呕吐、过敏性休克、肝肾功能受损甚至于死亡等不同程度的影响。根据这一灭菌的失败的实际案例，引出灭菌的重要性，之后教师可以让学生去寻找灭菌方式、各自的适用范围以及不进行灭菌可能产生的后果等。这样学生对灭菌的知识会掌握得更好。
3.2 片剂制备方法
片剂制备中，微晶纤维素以及微硅胶是粉末直接压片中经常会用到的辅料，在学习这一知识点的时候教师就可以为学生提供浙江省高等职业技术教育招生考试药学类试卷的一道简答题，题干大体是提供了一个处方：淀粉23克、微晶纤维素25克、滑石粉10克、颅痛定30克、硬脂酸镁1克、微粉硅胶1克，需要制成1000片，因为题目中出现了微晶纤维素以及微粉硅胶，所以采取粉末直接压片的方式制取片剂，而不是湿法制粒压片。通过让学生接触考题的形式加深学生对此知识点的印象，使学生对粉末直接压片以及湿法制粒压片的片剂制备方式有了更深的印象，达到更好的记忆。
4.总结
为提高药学专业学生对药剂学的学习积极性，使药剂学的学习更加生动有趣，特将案例教学的教学方法应用到药剂学的教学过程中，日常生活中有非常多的药学案例，或来自制药企业，或来自教师科学研究，这些都可以作为教师上课选取的案例，通过为学生提供真实典型的药剂案例，使学生对所学知识有更深的印象，达到更好的理解记忆。
参考文献：
[1]徐静.案例教学法在药剂学教学中的应用[J].卫生职业教育，2013，31（17）：61-63.
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[关键词] 药剂学；案例式教学法；基于问题式学习法；探究式教学法；直观教学法
[中图分类号] R94；G642 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）05（c）-0126-03
药剂学是药学及相关专业的主干课程之一，是一门综合性、实践性均极强的学科。该课程所涉及的知识面广，涵盖内容多，应用性强，既需有多学科相关的理论知识，又需与实际密切联系，这无疑对学生的学习和教师的教学都提出极大挑战。因此，就更需要教师在教学中不断创新教学方法，理论联系实际，根据教学内容和要求，综合应用与其相适应的教学方法，加强师生互动，才能取得更佳的教学效果。目前，在药剂学教学改革中，我们尝试将一些新的教学方法引入教学实践，取得了一定的教学效果。
1 案例教学法的应用
案例教学法（Case-Based Teaching， CBT）是一种根据教学内容的要求，通过对典型案例剖析组织教学的方法[1]。这种教学方法最大的优势是理论联系实际，有利于提高学生联系实际、分析问题、解决问题的能力。对于药剂学这样的一门实践性、应用性强，理论与实践并重的学科，采用这种教学方法往往可以起到事半功倍的效果[2-3]。
在讲授“灭菌制剂与无菌制剂”一章时，我们选用了曾发生于本省的药害“欣弗事件”为典型案例，以该案例为主线，组织、展开教学，既较好地阐明了教学内容、重点和难点，又激发了学生的学习兴趣，加深了对基本知识点的理解记忆，起到了警示作用。
“欣弗事件”是一起典型的因未严格按生产工艺操作导致药品不合格所产生的药害事件。2006年8月，国内多地相继发现，部分患者在使用了克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名欣弗）后，临床出现胸闷、心悸、寒战、肝肾损伤、过敏性休克等症状，有多人死亡。经SFDA查证，这是由于厂家在生产中未严格按工艺参数灭菌，私自降低灭菌时间，增大灭菌柜载量，致使制剂灭菌、热原等项检验均不合格所致。
在确定了教学案例之后，我们按以下方式组织了“灭菌制剂与无菌制剂”一章的教学。①预习教材：同学预习教材相关内容，重点了解注射液制备工艺过程及灭菌制剂安全性保障措施；②资料检索：同学网上查阅“欣弗事件”及其他有关注射液安全事件的信息；③课堂讨论：重点讨论“欣弗事件”的主要教训及保证灭菌制剂安全性的措施、意义；④教师评论：根据教学要求和讨论中提出的问题，进行解答、概括、总结，以加深学生对相关知识的理解、掌握、记忆。
通过以该案例为主线展开教学，与传统的单纯讲授教学法相比，不但较好地使学生掌握了灭菌制剂安全性保障措施，树立了安全第一的观念，理解了严格执行灭菌技术各项参数的重要意义，还极大提高了学生学习的积极性、主动性，引导学生拓展思维，举一反三地应用知识。例如在讨论中就有同学提到“亮菌甲素注射液事件”及“鱼腥草注射液事件”等药害教训，使同学们从注射液的澄明度、辅料等各方面进一步认识保障灭菌制剂安全性的重要意义，并比照不同药物特点，如氧化性、pKa等性质，分析工艺关键点，选择更为适宜的制剂方案流程；另一方面，通过对实际案例的分析，加深了学生们对于比较枯燥、抽象的技术参数的理解，如热原的危害及去除方法等。
2 基于问题式学习法的应用
基于问题式学习法（Problem-Based Learning， PBL）于上世纪50年代始用于医学教育，现已成为一种较为多用的教学方法[4]。该法有益于营建主动、活泼的学习氛围，引导学生带着问题学习、思考，通过讨论分析充分表达自己观点，加深对知识的理解，培养学生学生分析问题、解决问题的能力，有利于克服、改变传统的教师讲、学生记为主的“填鸭式”刻板枯燥的教学模式[5]。
药剂学是一门综合性很强的应用学科，各类制剂介绍基本上按照配制理论制剂工艺技术要求质量控制合理应用的过程展开。若按传统授课方法逐一讲解，不仅会使学生感到内容繁杂、信息量过大，难以掌握重点内容，也会使讲课内容单调，课堂氛围沉闷，难以引起学生的兴趣，影响教学效果。
药剂学的固体制剂是重要的教学内容，常用剂型颗粒剂、胶囊、片剂等的制备工艺都有药粉的混合、制粒、分剂量等过程，而这些过程都涉及粉体学理论。因此，粉体学理论是学习掌握的关键，自然应当作为固体制剂的教学重点；而教材中粉体学相关内容却在“药物制剂形成理论部分”中独立成章，这就容易造成学生难以融会贯通，更因缺乏具体、直观的实例而增加了对相关理论理解上的难度。
为此，我们采用了PBL教学法，在讲完固体制剂的相关内容之后，向同学提出“粉体制剂有哪些特性？它们在固体制剂制备中有何种意义？”、“在固体制剂制备工艺和质量检查等过程中的注意要点里，有哪些可以用粉体学相关理论来解释和理解？”等一系列的问题，引导学生查阅资料，总结教材相关内容，开展讨论交流，使同学们对粉体学的概念，粉体的特性如粒径、形态、比表面积、密度、孔隙、流动性、湿润性等以及微粉化技术在各类制剂中的应用等内容问题有了较为全面的认识。再经教师总结、概括，对讨论中的疑难问题作重点讲解，使学生在理解的基础上，对固体制剂制备过程中易出现的技术问题及解决方法有了深入理解，对知识的应用起到融会贯通的效果，也使学生学会了在内容繁多的知识中，把握重点和关键知识的方法。对药剂学中一些理论性较强、内容抽象难懂及涉及面较广的章节，尤其是物理药剂学相关的制剂形成理论等内容，如溶液理论、表面活性剂应用等，我们也试用了PBL教学法。在进行教学时，教师先提出相关问题，让学生带着问题进行课前预习、查阅资料、听课、得出问题的初步答案，再通过讨论交流，弄懂知识要点，加深对理论的理解，完善问题的答案。教师通过参与、引导讨论，倾听学生的见解，发现带普遍性的疑难问题，在归纳总结中加以详尽解答[6]。
3 探究式教学法的应用
药剂学是一门应用性、实践性很强的学科，当前该课程教学仍以课堂讲授为主，因此，实验教学对培养学生的实践能力，提高教学质量就显得尤为重要。但传统的药剂学实验教学，内容陈旧，方法滞后，多数实验项目属于验证性实验，单调的操作程序和末试先知的实验结果，不仅不能激发学生的热情，调动学生的积极性、主动性，更无法启发学生的思考，培养学生的创新能力。
探究式教学法（Inquiry Teaching）是一种近年受到广泛关注的新教学法。该法旨在使学生在教师的指导下，通过亲历亲为，进行科研式的探究性学习，在掌握知识的同时，体验科学研究过程和方法，提高学习的能力、科研素质和创新精神[7]。该院在近年改革药剂学实验教学时，引入这种教学方法。在针剂制备实验中，我们选用维生素C针剂制为实验内容，该品种具有易氧化、不耐高温，制备过程中易分解破坏的特点，在处方选择、工艺流程设计等方面需要尽量减少成分的氧化[8]。针对这一关键点，我们在实验中要求学生自己设计处方和实验方案，在常用抗氧化剂中选择最适抗氧化剂及剂量，确定灭菌工艺条件等重要内容，完成试验设计书面方案，提交老师审阅，指出优劣，由学生自主完成实验全过程。这种实验一改“老师做，学生看”的沉闷局面，整个实验完全由学生担当主角，教师只适时地起引导、提示作用，充分发挥了学生的积极性和主动性。同学们都能在设计实验方案时，认真复习理论课内容，认真检索有关资料，通过小组讨论集思广益提出质量较高的设计方案。比如，很多同学都能理论联系实际，认识到抗氧化剂的作用与溶液的pH值相关，维生素呈酸性，宜选择偏酸性的抗氧化剂亚硫酸氢钠。在实验过程中，也能一丝不苟地完成每一个实验步骤，并用“正交法”摸索出维生素C流通蒸汽灭菌的最佳条件（100 ℃，15 min），求出其降解速率常数。
初步的实践表明，在药剂学实验教学中适当地应用探究式教学方法，能较真实地模拟实际工作场景、条件和方式，给学生预留下较大的思考、探究空间，使学生有机会在学习中实现动手―动脑―动口相结合，对提高学生的自主学习能力和创新意识，能起到传统教学方法所难以达到的效果。
4 直观教学法的应用
药剂学是一门工科特色很强的课程，这对药学专业理科学生有一定的难度，尤其是由于生活经历的局限，使学生对教材中许多内容缺乏必要的感性认识，给教学带来一定的困难。而增加直观教学法（Visualization Teaching）运用的份量，为学生提供更多的感性素材，增加学生的感性认识，可较好的提高学生的理解能力。
首先，教学中我们尽量增加实物的演示。比如，讲授药物制剂时，将相关药物制剂带到课堂上，让学生传看，在通过简要讲解、比较可以使学生很容易掌握普通片剂、糖衣片、含片以及颗粒剂、粉剂等类似制剂的区别。在此基础上，教师再分别讲解剂型定义、特点、质量要求等。同时，还可有意识的指导学生阅读制剂包装上的标签和药物说明书，增加学生对药物的全面认识。这样既活跃了学习气氛，也可提高教学效果。充分利用已有的制药设备，是进行药物制备工艺教学的可行的直观教学法。面对压片机、颗粒机、包衣机等讲解片剂制备工艺，面对灌封机、真空泵等讲解针剂制备工艺，可以更好地让学生理解这些设备的结构、工作原理，从而全面理解制剂工艺的全过程。实物教学可以让学生在掌握基本的感性的材料后，建立起正确的表象，进而通过比较、分析、综合、抽象、概括成正确形象，才能更好理解事物本质和规律。一步沸腾制粒机、流化床干燥机等制剂仪器的演示教学，有利于学生更为直观地理解药剂新工艺的运用和新仪器的基本原理。
充分利用教学中的素材，应用图片、视频、动画等形式，利用本校已建立的网络资源，制备多媒体课件，是直观教学的新发展趋势。尤其是多媒体课件，集图像、文字、声音、动画为一体，可以更形象、仿真地给学生以直观的印象。例如，在教学中，我们把一些制剂的工艺流程如湿法制粒、压片工艺等，及灌封机、滚动式包衣机、流化床制粒机等设备内部构造、运行机理等，以flas形式进行讲解；对各种制剂的特点、辅料、工艺、质控等主要内容以图表方式加以总结，以利学生比较、记忆。制备了多媒体课件，直观、形象、生动，激发了学生学习兴趣，拓展了他们的想象空间，降低了学习难度。
5 体会
初步的实践，使我们体会到，新教学法具有传统教学法所欠缺优势，应用适当，对提高药剂学的教学质量，深化教学改革，确有极大的益处。
①新教学法较好地确立了教学中的“学生中心地位”的理念，使师生关系、作用与传统教学方法发生根本改变。学生由知识的被动接受者转变为知识的探究者、加工者、应用者；而教师也不再仅是知识的灌输者，而是教学的设计者、组织者、引导者。师生处于完全平等的地位。
②新教学法更着重在教学过程中构建开放的环境和活泼的氛围，形成一种基于问题的、探究的学习方式。学生带着问题预习功课、检索资料、听课复习，在探究中寻找答案，获得成就感，从而调动他们的主动性，拓展视野，提高能力。
③新教学法更依赖于学生自主学习的欲望和能力，如预习中的阅读思考能力，信息检索中的总结分析能力，讨论中的交流表达能力，操作中的动手能力，协作中的团队精神等。新教学法有助于培养学生的“会学、会想、会做、会讲”的能力，改善和克服了传统教学造成的“高分低能”弊端。
但也应当看到，新教学法需具备一些必要的前提和条件。①新教学法尤其是PBL教学法和探究式教学法需在学生已经学习并掌握了相关专业知识之后才能实施，否则起不到应有的效果。②新教学法需组织者预先有严谨的设计，如案例的选择应与教学内容密切相关并具典型性、针对性；PBL法中问题的提出，探究法中课题的选择，应切合学生知识面的实际，过深、过浅均难以达到预期的目标。③新教学法要求组织者有较高的组织、指导、驾驭、总结教学过程的能力和技巧，才能使整个教学活动既生动活泼又不离教学主题；既发挥学生的想象力、创造力，又始终围绕教学大纲的要求展开。
总之，新教学法应用对教师提出了新的挑战和更高的要求，敦促我们不断提高自身的业务水平，与时俱进，才能完成“传道、授业、解惑”的任务。
[参考文献]
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[关键词] 丹参-冰片药对； 丹参-红花药对； 药对配伍； 药动学
[Abstract] Herb pairs are usual clinical compatibility forms and one of compound prescription sources in Chinese medicine. Pharmacokinetic research in vivo is one of the important items in elucidating the mechanism for synergistic and attenuated mechanisms of herb pairs. The paper comprehensively summarized and systemized the pharmacokinetic researches of marker-ingredients about Danshen-Honghua and Danshen-Bingpian in order to elucidate the rationality and scientificity of herb pairs and provide some feasible suggestions on the pharmacokinetics of drugs in the future. In view of complicated system of Traditional Chinese medicines and a chemical system that is not separated from its natural state， comparative pharmacokinetic researches on marker-ingredients from the herb pairs are reasonable to elucidate the synergistic and attenuated mechanisms of monarch-subjects compatible herbs and monarch-guide compatible herbs. Such pharmacokinetic research can better explain the mechanism of drug compatibility， while the pharmacokinetic researches based on the monomer chemical compositions and marker-ingredients that have been separated from complex chemical environment of traditional Chinese Medicine are still unreasonable and should be discussed deeply.
[Key words] Danshen-Bingpian herb pair；Danshen-Honghua herb pair；compatibilities of herb pairs；pharmacokinetics
对是2个相对固定药物的配伍组合，是中医临床遣药组方常用的配伍形式，亦是历代医药学家长期临床实践的经验总结。尽管药对组成简单，但具备中药配伍的基本特征，是以“七情和合”为主要配对原则，强调两药之间的配伍关系、且疗效较单味药更佳，充分体现了药对配伍的功效。有些药对本身就是1个方剂，如丹参-红花、天麻-川芎药对分别是丹红注射液和大川芎丸[1-2]。所以研究药对的配伍特点和临床应用规律，对于掌握遣药组方、提高临床治疗水平、发展中医药配伍理论和创制现代中药都具有十分重要的理论意义与实践价值。
经口服或注射方式进入机体后，药对的药效成分对机体的作用和机体对药效物质的处置是十分复杂的，可能牵涉到多种有效成分对多个环节或靶点干预作用的庞大网络体系[3-6]。通过研究药对药效成分的药动学，探讨药对配伍对药效成分的吸收、分布、代谢等体内过程产生的影响，阐释药对配伍的重要机制是非常重要的内容之一。随着液质联用等高灵敏仪器的普及，体内微量成分亦可实现精确定量，这无疑大大促进了中药药动学的学术进步[7-10]。本文仅以经典丹参药对的药动学研究为例，从药动学和生物药剂学角度进行总结和分析整理，阐释基于药动学研究的药对配伍合理性和科学性。
1 丹参药对配伍的概况
丹参被《神农本草经》列为上品，名其“主心腹邪气，破散除瘕，止烦满”，是非常重要的一味活血化瘀药。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参多酚酸盐粉针和丹参多酚酸粉针均从丹参的药效成分开发，应用于冠心病、心绞痛、心梗等疾病的急救治疗。以丹参为主药的中药注射剂有10种之多，有5个品种均为2味丹参药对组成，如丹红注射液（丹参-红花3∶1）、冠心宁注射液（丹参-川芎1∶1）、香丹注射液（丹参-降香1∶10）、丹香冠心注射液（丹参-降香10∶1）等[11]。复方丹参滴丸也是开发非常成功的临床心脑血管急救药品之一，远销欧美等国家，其组方亦是以丹参为主，由丹参-冰片、丹参-三七2个著名丹参药对组成。《中国药典》一部收载的双丹口服液（部颁、局颁标准收载的还有双丹片、膏、颗粒、胶囊）是由丹参-牡丹皮药对按照2∶1组方而成，用于瘀血痹阻所致的胸痹。其他以丹参为主药的成方制剂有几百种之多，药典收载的有精制冠心系列、复方丹参系列、冠心丹参片、心宁片、乐脉颗粒等，其处方中均存在重要的丹参药对。丹参药对的组成原则不外乎君臣（相须配伍）、君使（相使配伍）两大类，本文就以君臣配伍的丹参-红花药对和君使配伍的丹参-冰片药对为例整理总结相关文献资料，探讨丹参药对配伍的药动学研究进展。
2 丹参的药效成分
丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈功效，适用于胸痹心痛，脘腹胁痛，Y瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭等症，为治疗心血管等疾病的一剂良药。丹参含有水溶性和脂溶性成分2类药效成分，其中水溶性成分包括丹酚酸B、丹参素、丹酚酸A、丹酚酸C、咖啡酸、原儿茶酸、迷迭香酸等酚酸，其中丹酚酸B含量最高；丹参素多为丹酚酸B在提取浓缩等加热过程中产生的水解产物，在成药中的含量较高，同丹酚酸B和丹参酮ⅡA一样，亦作为成方制剂的质控指标之一[11-12]。丹参酚酸成分具有抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂及细胞保护等作用[13-16]，已开发药效组分制剂有丹参多酚酸盐和丹参多酚酸粉针。脂溶性成分包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、羟基丹参酮等二萜醌类，其中丹参酮ⅡA和隐丹参酮含量较高，此类成分有保护心血管、抗氧化等作用[16]，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是已开发单体成分制剂，按化学药管理；同时丹参酮类成分如丹参酮ⅡA、隐丹参酮具有较好的抗肿瘤作用，其应用前景亦被业界广泛重视[17-18]。
3 丹参配伍药对的药动学研究进展
3.1 丹参2类药效成分在体内药动学的相互影响
中药是多成分的集合，尽管药动学研究同化学药一样，多数集中在单体化学成分的研究，通常忽略了其他成分与单体化合物的药动学相互作用。但这种相互作用引发的药效协同是中药方剂整合作用的根本，丹参的药效成分在体内的药动学还是相互影响的，这也就是体现中药整体性的一个方面。
3.1.1 水溶性成分间在体内药动学的相互影响 丹参注射液是由丹⑻崛〉奈蘧水溶液，被广泛用于心绞痛等心脑血管疾病的临床治疗，丹参素是水溶性成分之一，含量最高、活性强，作为该药质量控制的指标成分。余丹等以丹参注射液为例，比较丹参注射液复杂体系存在（即丹参注射液和丹酚酸B注射液2个注射液组）与不存在（即丹参素和丹酚酸B 2个单体组）的情况下，丹酚酸B对丹参素药动学行为的影响。结果显示，2个单体组中丹参素的药动学行为并无显著差异；而2个注射液组中丹参素药动学却存在较大的差异，提示丹参注射液复杂体系的存在与否密切关系到丹酚酸B对丹参素药动学行为影响的程度。大鼠静脉注射丹参注射液加丹酚酸B，与单独注射丹参注射液相比，大鼠体内丹参素的曲线下面积（AUC）显著增加39.1%，清除率下降25.9%；丹参素在各组织分布迅速，给药后5 min，丹参素在各组织中的浓度最高，丹参素在体内的分布从高到低依次为：肾>心>肝>肺，丹参素在肾中的分布远远高于其他任何组织，丹参素在尿中的排泄明显减少[19]。进一步研究表明：丹参素和丹酚酸B的药动学最易受其他成分的影响，丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B的药动学均受外加原儿茶醛的显著影响，相应的AUC分别提高78.1%，51.0%，82.9%，而相应的CL分别显著降低42.5%，32.9%，46.8%[20]。采用灌胃给药，丹参其他水溶性成分亦能使丹酚酸B的吸收增加、消除减慢。丹参水提取物中的共存成分能促进药效成分丹酚酸B、丹参素和丹酚酸A的吸收，能减缓其消除 [21]。
3.1.2 脂溶性成分间在体内药动学的相互影响 宋敏等采用给予大鼠丹参酮提取物和丹参酮单体的方式灌胃给药，研究结果表明，丹参酮提取物的其他组分可协同促进丹参酮ⅡA在大鼠体内的吸收，同时也促进隐丹参酮向丹参酮ⅡA转化，2种作用的加合致使丹参酮ⅡA的AUC为丹参酮ⅡA单体组的18.5倍、最高达峰时间（tmax）也有显著性差异。同时大鼠体内隐丹参酮的最高血药浓度（Cmax）和AUC比单独给予隐丹参酮单体分别提高5.3，3.8倍。说明丹参酮提取物中的其他成分可促进药效成分隐丹参酮的吸收，从而对其药代动力学行为产生明显的影响。说明提取物中的其他成分使隐丹参酮在大鼠体内的吸收速度加快，同时使其从中央室向周边室分布[21]。
3.1.3 脂溶性与水溶性成分间在体内药动学的相互影响 给予大鼠口服脂溶性丹参酮（0.933 mg・kg-1丹参酮ⅡA、1.158 mg・kg-1丹参酮Ⅰ、1.065 mg・kg-1隐丹参酮）和水溶性丹酚酸（5.012 mg・kg-1丹酚酸B、0.516 mg・kg-1原儿茶醛、1.341 mg・kg-1紫草酸、4.410 mg・kg-1丹参素），2类成分同时服用，各药效成分的体内药动学参数均受到显著影响。其中丹参酮类成分能提高丹参素的生物利用度，加速紫草酸和丹酚酸B的清除速率和体内分布，同时也加快丹酚酸B在体内向丹参素的转化。另一方面，丹酚酸类成分亦能影响丹参酮类成分的体内药动学参数，能显著提高体内隐丹参酮向丹参酮ⅡA的转化率和丹参酮ⅡA的生物利用度[22]。
联合静脉注射丹参酮ⅡA（11 mg・kg-1）和丹酚酸B（23 mg・kg-1）给予大鼠，与单独注射相比，丹参酮ⅡA和丹酚酸B二者的药代动力学参数均发生了显著的变化：丹参酮ⅡA和丹酚酸B的AUC分别提高18.35%，59.31%；MRT和t1/2均显著延长，其中丹参酮ⅡA和丹酚酸B的驻留时间（MRT）分别从9.3，20.2 h延长为32.8，49.1 h；丹参酮ⅡA和丹酚酸B的分布容积（Vss）分别从（0.094 1±0.020 4），（0.098 1±0.007 0）L・kg-1提升为（2.350 3±0.501 1），（2.521 0±0.520 8）L・kg-1，一个药效成分的存在会显著影响另一个药效成分的药动学参数[23]。
3.2 丹参-冰片君使药对的药动学研究进展
冰片是常用的佐使药，《本草纲目》言其能“通诸窍”，即所谓的“芳香走窜，引药上行”、“独行则势弱，佐使则有功”，故常作为药引增加其他药物的治疗效果。丹参-冰片药对在复方丹参类制剂中的配伍比例是56.25∶1，方解以丹参为君药、冰片为佐使药。有关丹参-冰片药对配伍的药动学研究，均基于使药冰片对君药丹参药效成分的药动学影响，既有冰片对丹参单体化学成分的研究，又有冰片对丹参药效组分、提取物的药动学研究。
3.2.1 冰片对丹参多酚酸的药动学研究 丹参多酚酸是丹参非常重要的药效成分，以丹酚酸B为主的丹参多酚酸已开发成丹参多酚酸盐和丹参多酚酸粉针。Lai等分别给大鼠口服丹参多酚酸提取物（800 mg・kg-1，紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A含量分别为3.92%，50，60%，5.71%）与丹参多酚酸提取物加冰片（0.06%）的混合物，探讨冰片对紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A的药动学参数影响。药代动力学参数比较分析，丹参与冰片配伍，冰片使紫草酸与丹酚酸A的Cmax分别从1.45，1.19 mg・L-1升高到2.38，1.55 mg・L-1；亦使紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A的AUC0-∞分别显著提高21.7%，33.7%，25.9%；冰片还分别显著提高了3种酚酸的生物利用度21.61%，33.77%，17.90%。除此之外，冰片延长3种酚酸的t1/2和MRT0-∞，说明冰片减缓了3种丹酚酸的分布和排泄，从而可能抑制了CYP3A参与的体内代谢和P-gp的蛋白分泌[24]。Yang等通过给大鼠灌胃丹酚酸（895 mg・kg-1，丹酚酸B含量为56.1%）和冰片（800 mg・kg-1），研究冰片对丹参酚酸B体内药动学的影响。单用丹酚酸，丹酚酸B的tmax，Cmax，AUC0-∞分别为（3.04±3.84） h，（4.40±1.95），（40.32±17.26） mg・L-1・h；合用冰片，丹酚酸B的tmax，Cmax，AUC0-∞分别为（1.04±0.89） h，（6.02±2.85），（48.16±19.58） mg・L-1・h，可见冰片能加快丹酚酸B的肠吸收、提高丹酚酸B的血药浓度和生物利用度，这与上述研究趋势一致，但此研究冰片的给药量比Lai等研究的给药剂量更大[25]，其实验的合理性有待探讨。
丹参素作为丹参的主要药效成分之一，郑晓晖等采用丹参灌胃给药（10 g・kg-1）与合用冰片合煎液灌胃给药（丹参10 g・kg-1+冰片0.18 g・kg-1）给予新西兰兔，测定血浆和脑脊液中丹参素的质量浓度来研究冰片对丹参素药代动力学的影响。与单用丹参相比，配伍冰片后丹参素的分布半衰期（t1/2α）、消除半衰期（t1/2β）、吸收速率常数（Kα）、AUC0-∞分别由（0.342±0.12），（3.25±0.53） h，（2.93±0.62） h-1，（2.94±0.24） mg・L-1・h升高为（1.659±0.26），（76.680±12.34）h，（12.670±1.36） h-1，（56.981±8.95） mg・L-1・h，4个药动学参数均明显增大，提示冰片与丹参配伍可影响丹参素的吸收和代谢，冰片能提高丹参素的生物利用度。合用冰片，丹参素的t1/2Ka降低，提示冰片可加快丹参素在体内的吸收速率；丹参素的分布容积V/F增加约2倍，提示冰片明显增加丹参素在体内与血浆蛋白等大分子的结合率。同时丹参素的脑血比结果提示冰片提高血脑屏障对丹参素的通透性、增加丹参素在脑脊液中的分布。使药冰片可提高君药丹参中丹参素的生物利用度，减慢代谢，促进血脑屏障对丹参素的通透性。该研究可为君-使对药体内作用机制的研究提供思路[26]。按照同样的药剂量，考察了冰片对丹参素在不同组织器官分布的影响。丹参素在家兔组织的浓度分布从高到低依次是肾、心、脑、肝，证实了中医将丹参药材归心、肝经的论述（排泄方式以肾排泄为主）。合用冰片后，丹参素在心脏浓度低于检出限，丹参素在脑、肝、肾的浓度均显著增加，即丹参素的分布特征由肾>心>脑>肝转变为肾>脑>肝>心，分布差异有统计学意义（P
原儿茶酸作为丹参的水溶性酚之一，具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、保护心肌和神经细胞等多方面药理活性[29-34]，几十年不断受到学者的关注。杨洁等采用分别灌服原儿茶酸（30 mg・kg-1）以及原儿茶酸+冰片（原儿茶酸30 mg・kg-1+冰片15 mg・kg-1）研究了冰片Φげ我┬С煞衷儿茶酸在兔体内药动学的影响。结果显示，原儿茶酸单用和原儿茶酸-冰片合用，体内药动学行为均符合一房室模型。冰片使原儿茶酸的t1/2Ka，tmax，AUC0-∞，CL/F，V/F分别由单用的（54.955±8.13），（90±6.33） min，（22.1±2.04） mg・L-1・min，（0.905±0.309） L・min-1・kg-1，（85.982±16.26） L・kg-1转变为合用后的（2.638±0.59），（30±2.35） min，（33.966±4.11） mg・L-1・min，（0.589±0.020） L・min-1・kg-1，（58.883±9.01） L・kg-1，原儿茶酸t1/2Ka和tmax明显缩短，CL/F和V/F降低，而原儿茶酸的AUC增加，说明冰片促进了原儿茶酸在兔体内的吸收、减缓了排泄，提高其生物利用度[35]。
3.2.2 冰片对丹参酮的药动学研究 张[[等[36]研究小、中、大剂量的冰片（15，30，60 mg・kg-1）对丹参酮ⅡA体内药动学的影响来阐述二者的配伍增效规律，为临床用药和组方提供实验依据。和单独口服丹参酮ⅡA相比，在口服小、中、大剂量冰片后丹参酮ⅡA的AUC0-t和Cmax明显提高，其中丹参酮ⅡA合用冰片的AUC比单用的增加了181%；而合用冰片的CL比单用的降低了65%，说明冰片能增加丹参酮ⅡA的口服吸收，显示了冰片在复方丹参方配伍增效中扮演重要角色，有助于解释组方的合理性和科学性。且小剂量对丹参酮ⅡA具有明显的增强其生物利用度的作用，高剂量冰片反而对丹参酮ⅡA的增效作用没有小剂量明显。Yang等通过给大鼠灌胃丹参酮提取物（48 mg・kg-1，丹参酮ⅡA含量为42%）和冰片（800 mg・kg-1），研究冰片对丹参酮ⅡA体内药动学影响，明显变化的丹参酮ⅡA的tmax，其他药动学参数无显著影响，结合上文的研究可能与冰片的剂量过大有关[25]。王怡等通过研究不同剂量天然冰片组成的复方丹参滴丸抗心肌缺血作用，探讨天然冰片在该方中的最佳剂量及量效关系。结果显示，天然冰片在复方中的作用存在大剂量优于低剂量的趋势，但几个大剂量的作用强度基本相近，说明冰片量小作用弱，量大亦无明显作用，提示冰片在组方中无明显量效关系，可能发挥佐使作用，但冰片是否存在最佳剂量，有待进一步研究[37]。基于冰片有一定的毒性，在促进丹参的生物利用度的同时，尽量降低冰片的用量，对复方的有效性和安全性更有意义。
君药丹参是核心，在方剂中起决定性作用；冰片使药具有引经、协调诸药，使复方药力成为一个有机整体的作用。冰片在许多方剂中起到增加其他药物的治疗效果，已有研究显示，冰片与其他药物配伍可以提高药物的生物利用度、促进开放血脑屏障和黏膜、增加药物分布等[38-40]，这些作用展示出其独特的价值理论和实践意义，进一步深入研究将为发现使药引药直达病所的体内机制和增效作用，为中药引经理论及配伍理论的研究提供新的思路和方法。
3.3 丹参-红花君臣药对的药动学研究进展
红花和丹参均为重要的活血化瘀中药，丹红注射液是丹红药对按照3∶1比例组方。丹红方以红花为臣药，与君药丹参相辅，能祛瘀生新，除邪而不伤正，共奏活血通络之功，且经现代工艺处理后药理作用突出而不良反应明显减少。羟基红花黄色素A是红花的水溶性查尔酮苷类成分；而丹酚酸B、丹参素等丹参多酚酸是丹参的主要水溶性成分。目前，对于丹参-红花配伍的药动学研究较多，但大多数是检测丹参红花复方制剂中某些化学成分在血中的变化情况，仅有少数对其配伍前后的主要化学成分的吸收、分布和代谢进行比较研究。
3.3.1 丹参对羟基红花黄色素A的药动学影响 丹参素、羟基红花黄色素A均对缺血心肌/再灌注损伤大鼠的各项药效指标均具有改善作用，但两者合用后在降低心梗面积、抑制cTnI，LDH和CK-MB水平方面作用加强，对MI/R损伤心肌起到增强保护的作用[41]。甘美婵等采用静脉单独注射羟基红花黄色素A及合用丹参素（丹参素-羟基红花黄色素A为3∶1，8.2 mg・kg-1）的方式，研究丹参素对羟基红花黄色素A在大鼠体内药动学的影响。单用羟基红花黄色素A与合用丹参素，羟基红花黄色素A均符合二室开放模型。合用丹参素与单用羟基红花黄色素A相比较，尽管羟基红花黄色素A在大鼠体内的t1/2β，AUC等主要药动学参数的差异均不显著，但羟基红花黄色素A的清除率和分布速度参数发生了显著变化。一方面，羟基红花黄色素A单用及合用丹参素的消除率分别为0.002 2，0.001 6 L・min-1，羟基红花黄色素A合用丹参素较单用，羟基红花黄色素A的消除率降低了27%，说明配伍丹参素，羟基红花黄色素A的体内消除有一定的延缓。另一方面，单用羟基红花黄色素A，羟基红花黄色素A的Kα，t1/2α及药物向中央室分布速率常数（K10）分别为（0.178±0.028） min-1，（0.053±0.011），（4.8±1.2） min；合用丹参素，羟基红花黄色素A的Kα，t1/2α及K10分别为（0.42±0.10）min-1，（0.64±0.12），（10.9±2.2） min，与单用相比较，合用丹参素可使羟基红花黄色素A的分布速度有所减慢。可见单从丹参红花的药效成分联合用药来看，丹参素对羟基红花黄色素A的药动学参数还是会产生显著影响[42]。
贾璞分别采用寒凝血瘀模型SD大鼠和正常大鼠尾静脉注射红花注射液和丹红注射液，检测羟基红花黄色素A在动物体内的药动学特征。单用红花和红花配伍丹参，羟基红花黄色素A在正常大鼠和模型大鼠体内的药动学行为均符合三室模型。在正常大鼠体内药动学，红花单用与配伍丹参，相应羟基红花黄色素A的分布半衰期t1/2α分别为2.08，14.91 min，羟基红花黄色素A的t1/2α显著提高，提示丹参使羟基红花黄色素A在大鼠体内分布减缓；而配伍丹参可使羟基红花黄色素A的t1/2β从32.35 min延长到68.39 min，又减缓了羟基红花黄色素A的体内消除；对应的AUC从（2 707.82±47.41） mg・min・L-1升高到（2 876.86±32.95） mg・min・L-1。另由K12，K13，K21，K10的变化可以看出，丹参加快了羟基红花黄色素A从中央室向周边室的传递，降低了从中央室向其他部分的传递。模型大鼠体内药动学结果显示，红花配伍丹参后，羟基红花黄色素A的t1/2α从2.73 min显著降低为1.41 min，丹参可使羟基红花黄色素A在大鼠体内快速分布；另一方面，丹参使羟基红花黄色素A的t1/2β从36.55 min延长到52.37 min，延缓了羟基红花黄色素A在体内消除；对应的AUC分别从（2 620.43±18.71） mg・min・L-1升高到（2 771.70±25.75） mg・min・L-1，配伍丹参提高了红花主要药效成分羟基红花黄色素A在体内的吸收。丹参能减缓羟基红花黄色素A的消除、加快羟基红花黄色素A从中央室向周边室的传递 [43]。
3.3.2 红花对丹参素、原儿茶酸的药动学影响 贾璞[43]亦通过检测丹参素、原儿茶酸在动物体内的药动学特征，研究了红花对丹参药效成分丹参素、原儿茶酸的药动学影响。丹参配伍红花后，丹参素在正常大鼠体内药动学亦符合二室开放模型，单用与对药配伍的丹参素t1/2α分别为7.92，1.75 min，对药的分布半衰期显著降低，红花可促进丹参素在大鼠体内迅速分布；相对应丹参素的t1/2β从17.97 min延长到20.40 min，红花可延缓了丹参素的体内消除，更利于发挥药效；相对应丹参素的tmax和AUC分别从（6 265.86±35.06） mg・min・L-1和（300.85±34.77） mg・L-1提高到（8 802.67±33.13） mg・min・L-1和（395.55±10.31） mg・L-1，分别提高了40%和31%。丹参配伍红花后，丹参素在模型大鼠体内药动学参数也有一些发生显著变化，单用与对药配伍的丹参素AUC和Cmax分别从（5 458.24±33.56） mg・min・L-1和（243.83±4.93） mg・L-1显著提高到（8 027.36±27.03） mg・min・L-1和（524.04±13.67） mg・L-1，分别提高47%，116%，与正常大鼠的药动学相似；相丹参素的K12和K21稍有增大，证明红花可导致丹参素从中央室和周边室的转移加快。
在正常大鼠体内药动学，丹参单用与配伍红花的原儿茶酸t1/2α分别为2.64，5.86 min，配伍红花可使原儿茶酸的t1/2α显著提高、分布减缓；相对应的原儿茶酸t1/2β分别为25.76，17.71 min，红花加快了原儿茶酸的体内消除，不利于发挥药效；相对应的原儿茶酸AUC和Cmax分别从（867.56±42.01） mg・min・L-1和（34.59±5.58） mg・L-1降低到（466.76±21.49） mg・min・L-1和（24.78±7.28） mg・L-1，原儿茶酸AUC和Cmax降低46%，28%。另表观分布浓度增大，提示红花可加快原儿茶酸的分布。在模型大鼠体内药动学，红花使原儿茶酸的Cmax和AUC均显著降低，而其t1/2α和表观分布容积均增大，同时室间传递速率常数增大，配伍红花促使原儿茶酸从中央血流丰富的器官向周边血管相对少的组织分布加快。
总之，丹⒑旎ㄅ湮榉⒒有同作用，能促进彼此主要药效成分在体内的分布吸收，使药效更加突出。一方面，红花能促进丹参素在体内迅速分布，并延缓其在体内消除，更利于其发挥药效；红花促使原儿茶醛由中央血流丰富的器官向周边血管相对较少的组织分布。另一方面，丹参亦能减缓羟基红花黄色素A的消除，并加快羟基红花黄色素A从中央室向周边室的传递，该药动学研究结果较好地诠释了丹参-红花药对配伍的“良”关系[43]。
4 结语
本文以经典君臣配伍的丹参-红花药对和君使配伍的丹参-冰片药对为例整理总结相关的文献资料，探讨丹参药对配伍的药动学研究进展，从药动学参数和生物药剂学角度进行总结和分析整理，阐释基于相关药动学研究的药对配伍合理性和科学性。相关的药动学研究均是采用药对配伍（或组合“标识成分”）给药与单独药味（或单独“标识成分”）给药相比较的方式。在丹参-冰片药对配伍的使药冰片对丹参药效成分的药动学影响比较研究中，既有冰片对单体化合物丹参酮ⅡA、原儿茶酸、丹参素药动学的影响研究，亦有冰片对丹酚酸（或丹参酮）药效组分或饮片的丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸A、丹参素、丹参酮ⅡA等“标识成分”的药动学影响研究，从多个角度来阐述冰片对君药丹参的主要药动学参数积极影响，丹参-冰片药对的配伍科学性和实验理论依据。阐释丹红配伍“良”关系的药动学研究与丹参-冰片药对类似，既有丹参素和羟基红花黄色素A 2个单体活性成分的配伍组合药动学，又有基于丹参注射液（或红花注射液）与丹红注射液两个制剂的配伍组合药动学研究。
本文详细总结整理了“丹参-冰片”和“丹参-红花”药对基于药效成分的药动学研究，进而阐释了该药对配伍增效的机制。丹参的经典药对还有“丹参-三七”、“丹参-川芎”、“丹参-降香”、“丹参-丹皮”、“丹参-山楂”等十几种之多，也有基于药效成分的药动学研究来探讨其药对配伍增效的报道：三七能提高丹参药效成分丹参素通过内耳入脑、延长驻留时间；使药降香可提高君药丹参有效成分丹参素体内生物利用度、减少消除；丹皮可明显促进丹参素吸收入血、作用时间延长、生物利用度提高等[44-48]，在此不再赘述。
综上所述，基于药效成分的体内药动学阐释丹参药对配伍的增效机制，是一个较为复杂的过程，也是一个不断探索中药配伍理论科学的研究过程，有合理科学的一面，亦有待商榷的偏颇一面。一方面，仅仅以1个或几个配伍药对的化合物单体在动物体内的药动学情况，完全参照西药体内药动学模式是行不通的，因为每味中药含有某一类或几类、几十或上百种含量不等的化合物单体，本身已经是一个复杂的成分系统，即使丹参的脂溶性成分、水溶性成分或二者中所谓“标识成分”经相同给药途径在同一种属动物的药代动力学过程常常存在着显著的差异[19-23]，故任何单一组分的药代动力学过程难以代表中药整体的药代动力学过程，其研究阐述中药配伍的理论可行性有待商榷。另一方面，基于药对配伍或单味中药的药效组分“标识成分”的药动学比较研究，基本上考虑了中药的复杂体系存在背景、未脱离与其天然共存的化学体系，可以较好阐述药对配伍的君臣、君使增效机制，佐证了中药的“药辅共生”理论，进一步认识中医药的物质基础、中药新药的开发及临床配伍用药均具有实际指导意义。因此对于药对配伍的研究开发须具有科学、辩证的态度，不能一概而论，须在科学研究的基础上总结经验、摸索合理的研究思路，才能不断取得更大的进步。
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篇6
【摘要】 目的：研究氢溴酸后马托品原位凝胶的眼刺激性和药效作用。方法：18只家兔被随机分为两组，分别进行眼刺激性试验和药效学研究。每组再分成氢溴酸后马托品原位凝胶组、氢溴酸后马托品滴眼液组和生理盐水对照组3个亚组，裂隙灯显微镜观察眼局部反应情况，斜视尺测量不同时间点瞳孔直径。结果：氢溴酸后马托品原位凝胶多次给药后，裂隙灯显微镜观察家兔眼角膜无混浊，虹膜和结膜未见红肿、充血、肿胀等异常现象。组织病理学检查显示，家兔眼给药后，与生理盐水组相比，给药组组织病理学改变无明显差异。药效学结果显示，氢溴酸后马托品原位凝胶散瞳时间长达8 h。结论：氢溴酸后马托品原位凝胶是安全的，并能够有效地延长药物释放时间。
【关键词】 原位凝胶； 刺激性； 氢溴酸后马托品； 药效学
近年来，随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学研究的深入，发现溶液剂存在滞留时间短、生物利用度低等问题［1］，如滴眼剂滴入眼内后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1%～10%的药物透过角膜到达眼内发挥作用，需要增加给药次数来提高生物利用度。而使用眼用制剂时，药物会通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终被全身吸收，所以简单通过增加给药次数来提高生物利用度，容易诱发不良反应和有引发毒性反应的风险。眼膏剂通常以凡士林作为基质制成，油腻感强，使用后视力模糊。眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但给药剂量不易控制。
眼用原位凝胶不同于传统的亲水凝胶，它根据体内外不同的生理环境(温度、离子、pH)［24］发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶。此类剂型有一定新颖性，在贮存期间呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶缺乏良好的铺展性、剂量不易控制的问题，具有很大的应用和发展前景。
氢溴酸后马托品为抗胆碱药，具有阻断乙酰胆碱的作用，使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹引起散瞳和调节麻痹，比阿托品效力快而弱，散瞳后易恢复，实验过程的观察简单方便。本研究以氢溴酸后马托品作为模型药，对氢溴酸后马托品原位凝胶进行刺激性和药效学研究。
1 材料与方法
1.1 仪器与试药
氢溴酸后马托品原料药(Acros试剂公司)，氢溴酸后马托品滴眼液(自制对照品)，结冷胶（药用级，浙江天伟生化工程公司），丙三醇(分析纯，南京化学试剂一厂)，尼泊金乙酯(广州化学试剂有限公司)，斜视尺（宁波医用缝针厂），裂隙灯显微镜（苏州六六视觉科技股份有限公司）。
1.2 动物
家兔18只，体重（2.0±0.2）kg，无眼疾，东南大学医学院动物实验中心提供。
1.3 方法
1.3.1 氢溴酸后马托品原位凝胶的制备
1.3.1.1 处方 氢溴酸后马托品原料药1.0 g，结冷胶0.5 g，丙三醇2.4 g，尼泊金乙酯0.03 g，加超纯水定容至100 ml。
1.3.1.2 制备 精密称取处方量的结冷胶和尼泊金乙酯溶于约70 ml的超纯水中，在90 ℃下搅拌20 min使其溶解，冷却后加入处方量的氢溴酸后马托品、甘油，搅拌溶解，用超纯水定容至100 ml，然后0.45 μm微孔滤膜过滤即得。另外称取氢溴酸后马托品原料药1.0 g，用超纯水配制成100 ml，即为1%氢溴酸后马托品滴眼液［5］，当作实验阳性对照。
1.3.2 氢溴酸后马托品眼用原位凝胶多次给药对眼刺激性实验［6］
1.3.2.1 实验方法 取家兔9只，雌雄兼用，试验前24 h内对每只动物的双眼进行检查，选择无眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的家兔，随机分为氢溴酸后马托品眼用原位凝胶组、氢溴酸后马托品滴眼液组和生理盐水组3组。每次于结膜囊内滴入50 μl试液，然后使家兔眼睛被动闭合8～10 s，每日给药两次，连续给药7 d。并于每日给药前及最后一次给药后在裂隙灯显微镜下观察眼的局部反应情况，按眼刺激实验评分标准对角膜、虹膜及结膜分别进行评分，算出平均分值。每只家兔眼刺激反应总积分等于每只家兔眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应分值之和。平均分为每次观察时全部家兔眼刺激分值的平均数。然后按眼刺激反应评价标准，判断氢溴酸后马托品原位凝胶的眼刺激性。第7天观察后处死家兔，取出眼球，做角膜病理切片。
1.3.2.2 眼刺激反应评分标准 依照“中华人民共和国卫生部新药研究指导原则汇编”中的眼刺激试验评分标准进行评分。（1）角膜无混浊0分；散在弥漫性混浊，虹膜清晰可见1分；半透明区易分辨，虹膜模糊不清2分；出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强看清3分；角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认4分。（2）虹膜正常0分；皱褶明显加深，充血、肿胀，角膜周围有轻度充血，瞳孔对光似有反应1分；出血，肉眼可见坏死，对光无反应(或出现其中之一反应)2分。（3）结膜：A.睑结膜、球结膜部位血管正常0分；血管充血呈鲜红色1分；血管充血呈深红色，血管不易分辨2分；弥漫性充血呈紫红色3分。B.结膜无水肿0分；轻微水肿(包括瞬膜)1分；明显水肿，伴有部分眼睑外翻2分；水肿至眼睑近半闭合3分；水肿至眼睑超过半闭合4分。C.无分泌物0分；少
量分泌物1分；分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着2分；分泌物使整个眼区潮湿或粘着3分。总积分16分。
1.3.2.3 眼刺激反应评价标准 0～3分为无刺激性；4～8分为轻度刺激性；9～12分为中度刺激性；13～16分为强度刺激性。
1.3.3 氢溴酸后马托品原位凝胶药效学研究
取家兔9只，雌雄兼用，试验前24 h内对每只动物的双眼进行检查，选择无眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的家兔，随机分为氢溴酸后马托品眼用原位凝胶组、氢溴酸后马托品滴眼液组和生理盐水组3组。
试验前测量、记录各大白兔双眼瞳孔直径，然后给药，每只眼睛给药50 μl，并记录时间，分别于给药后5、15、30、60 min和2、3、4、8、24 h记录瞳孔直径。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0 统计软件包进行统计处理。
2 结
果
2.1 刺激性试验结果
氢溴酸后马托品原位凝胶多次给药后，裂隙灯显微镜观察家兔眼角膜无混浊，虹膜和结膜未见红肿、充血、肿胀等异常现象。对家兔眼角膜、虹膜、结膜刺激综合评分均为零，结果表明氢溴酸后马托品原位凝胶多次给药对兔眼无刺激性。
家兔角膜刺激试验组织病理学检查结果显示：给药组家兔眼角膜完整，表面由鳞状上皮覆盖，鳞状上皮无坏死脱落，无溃疡形成、鳞状上皮结缔组织结构清晰完好，未见炎症细胞浸润（见图1）。家兔眼角膜给药后，与生理盐水组相比，给药组组织病理学改变无明显差异，提示给药组对家兔眼角膜无明显刺激。
2.2 药效学研究
测量了9只健康家兔给予氢溴酸后马托品原位凝胶、氢溴酸后马托品滴眼液和生理盐水后的瞳孔大小，瞳孔平均大小随时间的变化曲线如图2。
由图2可以看出，氢溴酸后马托品原位凝胶和滴眼液组给药2 h左右散瞳效果最大，两者散瞳效果无明显统计学差异（P＞0.05）。2 h之后，氢溴酸后马托品滴眼液组散瞳效果逐渐减弱，4 h时已基本恢复正常，而氢溴酸后马托品原位凝胶组散瞳效果仍然很好，与氢溴酸后马托品滴眼液组相比有显著统计学差异(P＜0.05)。4 h之后氢溴酸后马托品原位凝胶组散瞳效果逐渐减弱，8 h时接近恢复正常。24 h时所有家兔均瞳孔恢复正常大小。原位凝胶剂型克服了滴眼液的不足，延长了药物在眼内的滞留时间，提高了生物利用度，实现了很好的缓释效果。
3 结
论
原位凝胶是以溶液状态给药后立即在用药部位发生相变，形成非化学交联的半固体制剂。原位凝胶滴眼剂以其分剂量准确、使用方便、生物利用度高、滞留时间长、有良好的控制释药性能、患者的顺应性好而成为眼用制剂研究领域的热点。本研究以氢溴酸后马托品为模型药物，对原位凝胶剂型进行安全性评价，并与滴眼液剂型进行药效学比较，结果显示，氢溴酸后马托品原位凝胶是安全的，对眼睛无刺激性，减少了给药次数，提高了病人的顺应性，而且延长了药物在眼内的滞留时间，提高了药物的生物利用度，提示眼用原位凝胶剂具有非常好的应用价值。
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篇7
关键词：制药工程；实验教学；阶梯型模式
制药工程是一个化学、药学和工程学交叉的工科类专业，1998年正式出现在教育部的本科专业目录上，以培养从事药品制造，新工艺、新设备、新品种的开发、放大和设计人才为目标。从1999年至今，全国现有150余所大学开设制药工程专业。黑龙江大学于2003年在化学化工与材料学院制订定制药工程（化学制药）专业教学计划，开设制药工程专业，2004年招收第一届学生。实验教学是培养学生动手能力、观察能力、养成良好工作习惯进而形成严谨的科研思维的必要手段，而这一过程需要系统地、有机地整合，才能将四年的时间合理分配，让学生的整个知识体系顺理成章地形成一个阶梯型上升趋势。因此，我们在学生大一、大二阶段，开设了有机化学、无机化学和分析化学实验，在大三开设主干必修课程制药工程、药物合成反应、药物化学、药理学、药剂学、天然药物化学、药物分析等课的基础上，开设了药剂学实验、药物合成实验和药物分析实验三门实验课。从专业开办至今，我们不断根据教学效果进行实验教学改革，完善实验教学体系，取得了一定成绩，但同时也存在一些问题有待进一步完善：（1）基础实验教学课程缺乏工科特色，盲目跟从理科课程设置，既没突出和侧重工科方向的培养，又浪费了学生的时间，而且不能有效地整合在传统的教学模式中，仅作为理论课的附属内容，因此，又导致专业实验课程的课时权重相对较低，影响教师上课的积极性。（2）专业课教学的教学模式缺乏阶段性、系统性、创新性，课时少，衔接性差，学生不仅难以对制药的整个过程进行总体把握，而且对实验缺乏积极性和主动性，因此，现有的实验教学模式亟待改变。为了解决现存问题，我们提出阶梯型实验教学模式的研究及探索，将制药工程实验划分为四个层次： 基本技能实验、专业基础实验、综合性实验和创新性实验。
一、国内外研究现状
制药工程专业起步晚，各个新建专业的院校在培养方案、理论教学和实验教学等方面均无经验可借鉴。如何办好这个专业，培养出既具有扎实的专业基础、宽阔的知识面，又具有较强的动手操作能力的实用性人才，是各个学校共同的目标。目前各高校的基础实验课和专业实验课均普遍存在理论知识传授得多，动手能力培养得少；常规的验证性实验多，综合性实验少的现象。而工科教育的培养目标主要是培养具备实践性和应用性的人才，制药工程专业作为一门新兴工学学科，更须要重视实验教学的研究与探索，使之既符合专业学科特点，又适应产业发展的需要。大多数的制药工程专业（化学制药）都设立在化学院里，基础实验很容易被理科的课程所覆盖，因此，重构与优化现有的实验教学环节，进行制药工程专业实验的教学改革是十分必要和紧迫的。
近年来，国内综合性院校中开设制药工程专业的实验课程均根据自身的条件和具体问题开展了相应的教学改革活动，如武汉理工大学提出的“联网教学模式的探索”，西北民族大学提出的“一体化实验”，西南科技大学提出的“综合创新性模式”等[1-3]，这些模式的提出和实施为制药工程实验教学提供了思路和范例。我们结合本专业的实际情况，提出了阶梯型模式，即从教学理念、教学内容、教学方法及教学进度安排上，始终贯穿和体现制药工程专业的培养目标，形成清晰的知识体系和思路，在遵从教学规律的基础上，让学生循序渐进地、系统地掌握实验技能，并形成良好的实验习惯和科研思维。层次分明的阶梯型实验模式使学生在有效的时间内学习得更系统，更有益于掌握专业必须的技能，提高整体实验教学的效果。目前，阶梯型实验教学模式仅在法学专业教学、建筑环境与设备工程专业教学、信息与计算机科学专业教学见过相应的报道[4-6]。因此，阶梯型实验教学模式是我们在制药工程专业首次进行的探索，虽然尚处于初级阶段，但在如上的理论基础上，结合多年的教学实践中的深入思考以及本专业的具体问题而进行，相信一定会对学生形成清晰的专业知识体系，促进制药工程专业的教学改革和发展具有重要意义。
二、阶梯型实验教学模式的思路构建
阶梯型实验教学模式的思路构建是非常重要的一环，它的思维高度决定了具体内容是否科学、合理、可行。首先我们通过对省内高校制药工程专业实践教学现状进行实地调研，对国内重点院校的制药工程专业实践教学现状进行网上或信函调研后进行汇总，从培养目标的异同入手，寻找切入点，再从本专业的具体情况出发，修订培养目标，然后以培养目标为基点，分别对教学内容、教学方法及教学时间进行改进和调整，遵从循序渐进的教学规律，旨在实现学生对专业知识体系的清晰构建。
三、实验内容和教学方法的改进
实验教学内容借鉴基础课、专业基础课、专业课三个层面的理论课程设置，将实验内容划分为四大块： 基本技能实验、专业基础实验、综合性实验和创新性实验。基本技能实验包括有机化学实验、无机及分析化学实验等，侧重工科的教学内容，削减理科教学内容，增加专业基础实验、综合性实验和创新性实验的学时数，同时对学生开放实验室，满足学生对专业实验进行研究及探索的兴趣。教学方法的改进可通过教师集体备课、课程探讨和互相听课等方式进行，由老教师带队，指导新教师和新带实验课的教师适应新的教学内容和教学方法，通过互相听课，探讨不足和需要改进的地方，具体的研究途径和方法见图1。教学方式由指导型教学逐渐转为引导型教学，引导学生的积极思考，甚至能够自己设计实验，让学生成为实验教学中的主角，通过实验建立起理论和实践之间的联系，更好地理解和应用理论知识。这种教学方式的转变不仅能使教师的业务素质有所提高，加强组内教师对专业知识的领悟，形成互相促进，钻研业务的氛围，而且益于增强学生接受专业知识的兴趣，使学生在实验过程中联系到理论教学中的专业知识，在头脑中逐步形成结构清晰的专业知识体系，在教学效果上能增强学生的理论素养、培训实验技能、具备制药工程的实践能力。在研究效果上对其它工科及工科相关的专业具有示范作用。
四、实验教学时间的调整
教学时间安排上一般把基本技能实验和专业基础实验放在综合性实验和创新性实验之前，具体情况尚须考虑实验教学与理论教学及实习、课程设计等实践教学环节之间时间上的协调。
图1 阶梯型模式教学研究途径与方法
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篇8
以国内外相关文献为基础，对中药鸡骨草的化学成分及药理研究等方面的近期成果进了整理和回顾，以期为以后的研究者们提供有价值的文献资料。
【关键词】 鸡骨草； 毛鸡骨草； 化学成分； 药理学
鸡骨草Abrus cantoniensis Hance是常用的中药材，亦是我国出口中草药品种之一［1］。鸡骨草为豆科相思子属植物，相思子属植物共有12种，中国有4种， 即广东相思子Abrus cantoniensis Hance、毛相思子Abrus mollis Hance、美丽相思子Abrus pulchellus Wal1和相思子Abrus precatorius Linn，其中作中药鸡骨草使用的有两种，一种叫小叶鸡骨草(鸡骨草)，即广东相思子，另一种叫大叶鸡骨草（毛鸡骨草），即毛相思子［2］。主要分布于中国的广东、广西、福建、海南等地。鸡骨草全草入药，具有清热解毒、利湿、活血化淤、舒肝止痛等功效，可用于治疗急、慢性肝炎、肝硬化腹水、胆囊炎、胃痛、风湿痹痛、毒蛇咬伤、乳腺炎、泌尿系统感染等病症［3～5］，是广州凉茶成分之一［6］，也是治疗肝炎良药“鸡骨草胶囊”的主要原料［7］。近年来，医药工作者加强了对鸡骨草的研究，特别是在有效成分的提取、分离、药理研究和新药研发方面进行了深入研究，并取得可喜的进展。为了更好地研究、开发和利用鸡骨草这一药用植物资源，本文对鸡骨草的化学成分及药理研究等方面的近期成果进行了整理和回顾，以期为以后的研究者们提供有价值的文献资料。
1 化学成分
我国学者对鸡骨草化学成分的研究始于20世纪60年代， 近年来，由于鸡骨草在保肝、护肝、治疗肝炎、肝硬化方面取得较好的疗效，医药工作者们加强了对这两种基源植物鸡骨草和毛鸡骨草的研究，进一步较为系统地阐明了它们的化学成分及其生物学活性，并取得了突破性进展。鸡骨草化学成分复杂，不同种鸡骨草成分相似，但有所差异。鸡骨草全草主要含相思子碱、甾醇化合物、皂苷、黄酮类、大黄酚、大黄素甲醚、氨基酸、胆碱、蒽醌类、糖类等化合物［8～9］。其主要有效活性成分为黄酮类和生物碱类物质［10］。毛鸡骨草主要成分为脂肪酸、三萜皂苷、甾体和异黄酮类化合物［11］。
20世纪60年代初我国学者首次从鸡骨草中分离得到相思子碱、胆碱及甾醇类化合物3种成分。近年，卢文杰等［12］采用硅胶色谱柱层析法从毛鸡骨草药材中分离出8个已知化合物，经光谱方法鉴定为：正二十四脂肪酸乙酯、硬脂酸、羽扇豆醇、软脂酸、豆甾醇、三十烷酸、熊果酸和齐墩果酸。这8个化合物均为首次从毛鸡骨草中分离得。
史海明、 温晶等［9，11］采取柱色谱及高效液相色谱法分离鸡骨草和毛鸡骨草成分， 光谱法鉴定其结构，从鸡骨草中分离鉴定了18 种化合物，从毛鸡骨草中分离鉴定了11种化合物。鸡骨草中18 种化合物分别为β谷甾醇、羽扇豆醇、原儿茶酸乙酯、胡萝卜苷、原儿茶酸、肌醇甲醚、7， 3′， 4′三羟基－黄酮、腺嘌呤、腺嘌呤核苷、biflorin、isobiflorin、相思子碱、N，N，N 三甲基色氨酸、大豆皂苷Ⅰ、槐花皂苷Ⅲ、去氢大豆皂苷Ⅰ、abrisaponin So1、白桦酸。除β谷甾醇、相思子碱、大豆皂苷Ⅰ、槐花皂苷Ⅲ、去氢大豆皂苷Ⅰ外， 其余13 种化合物皆为首次从该植物中得到［9］。
毛鸡骨草11种已知化合物分别为β谷甾醇、豆甾醇、咖啡酸二十九醇酯、胡萝卜苷、白桦酸、香草酸、肌醇甲醚、蔗糖、soyasaponin Ⅰ、kaikasaponin Ⅲ和dehydrosoyasaponin Ⅰ。除了β谷甾醇、白桦酸外，其余9种化合物皆为首次从该植物中得到［11］。
2 药理作用
传统中医认为，鸡骨草具有清热解毒，利湿，活血化淤，舒肝止痛等功效，现代药理研究表明鸡骨草有护肝、利胆、抗菌、抗炎、增强免疫、清除自由基、调节平滑肌功能和提高耐力作用。
2.1 护肝作用鸡骨草对化学性和免疫性肝损伤均有保护作用。鸡骨草和毛鸡骨草对四氯化碳（CCl4）造成的急性肝损伤小鼠AST（谷草转氨酶）和ALT（谷丙转氨酶） 有明显降低作用，对卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导的免疫性肝损伤小鼠AST有降低的作用。鸡骨草和毛鸡骨草对CCl4肝损伤和BCG与LPS诱导的小鼠免疫性肝损伤均有一定的保护作用，两者的作用无明显差异［13］。覃永生等［14］通过实验还发现，复方鸡骨草胶囊对四氯化碳、D半乳糖胺这两种肝毒剂诱导的急性肝损伤引起的血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高均有显著的降低作用。肝脏组织病理学检查显示，复方鸡骨草胶囊也能显著减轻肝组织的实质性损伤。
2.2 抗菌作用采用4种常用菌杯碟法对鸡骨草的醇提物进行体外抗菌活性的研究，结果发现提取液对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌均有抑菌效果，对金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌则几乎没有抑菌效果，其中对铜绿假单胞菌，抑菌效果最为明显，如以1 g鸡骨草提取1 ml提取液为标准，则其提取液对铜绿假单胞菌的抗菌活性与0.1 mg/ml的盐酸四环素溶液相当［15］。
2.3 抗炎作用实验研究表明［16］，鸡骨草对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用，而毛鸡骨草作用不明显。鸡骨草、毛鸡骨草对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性均有明显的抑制作用。
2.4 增强免疫作用周芳等［16］用巨噬细胞吞噬鸡红细胞、小鼠免疫器官重量法、血清溶血素分光光度法观察鸡骨草、毛鸡骨草对小鼠免疫功能的影响，结果鸡骨草、毛鸡骨草对小鼠血清溶血素水平有明显降低作用。明显增强巨噬细胞的吞噬功能，使幼鼠和成年鼠脾脏重量明显增加。但对胸腺重量则无明显的影响。
2.5 清除羟自由基作用张丽丹等［17］以实验提取液的总黄酮作为样品，分别取不同体积的样品定容到50 ml分别测其对·OH 的清除作用。结果，随着鸡骨草总黄酮提取液对由Fenton体系产生的·OH有一定的清除作用，随着鸡骨草总黄酮提取液浓度的增加，对·OH自由基的清除能力也增强。
3 临床应用
鸡骨草是一味常用中药，临床多以复方入药，随着鸡骨草、特别是鸡骨草复方制剂的研究与开发不断深入，鸡骨草在临床上应用日益受到广大医务工作者的重视，特别是在肝胆疾病治疗方面应用广泛，并取得较好的效果。
3.1 肝脏疾病
3.1.1 急性肝炎、急性黄疸型肝炎
急性肝炎和急性黄疸型肝炎是一种常见的多发性消化系统传染性疾病，在中医学属湿热疫毒证的范畴。现中医学认为肝炎发病的关键是外感时邪(湿热)疫毒，侵犯脾胃，郁蒸肝胆所致。湿热疫毒炽盛，故发病急骤，热毒内迫，胆汁外溢肌肤则出现黄疸；肝胆疏泄，气滞血淤则肝脾失调胁痛腹满。治以清热解毒，凉血开窍。鸡骨草胶囊是广西玉林制药厂生产的纯中药制剂，由鸡骨草、胆汁、牛黄、三七、茵陈、枸杞子、大枣等组成，具有清热解毒、利胆退黄、消炎止痛等功效，此外，现代药理研究表明鸡骨草还具有保肝护肝、抗菌、消炎、增强免疫等作用。睢凤英等［18］应用此方给65例急性肝炎病人口服进行临床观察，取得良好的疗效，痊愈13例，显效24例，有效25例，无效3例，总有效率95.38%。临床使用中未发现明显毒副作用。何少华［19］应用含鸡骨草复方药对1例来势甚凶，GPT 高达3342 U/L的重症黄疸型肝炎进行纯中药治疗，经1个月左右的治疗收到了满意的效果，患者自感无不适，脉右细缓，左濡细缓， 舌质暗红， 苔薄白，舌底静脉无异常，各项化验指标正常。
3.1.2 慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎为临床常见病。中医认为湿热是造成慢性、迁延性肝炎的主要原因。湿热困阻，肝气郁结，横逆乘脾，而致脾运失常，若迁延日久，则耗气伤阴，以致脾气虚弱，肝阴不足，肝失所养。现代医学认为大多数慢性肝炎与感染乙肝病毒有关。目前慢性乙型肝炎在治疗上还比较困难，还没有确切、有效的抗病毒药。张洁贞［20］为了探索治疗慢性乙型肝炎的最佳方案，采取了中西医结合治疗的方法对46例慢性乙型肝炎患者进行临床治疗观察，在口服拉米夫定、肝功能异常期兼服肝泰乐片、齐墩果酸片、甘利欣胶囊的基础上，运用中医辨证施治，肝功能异常期用疏肝理气健脾法（处方：柴胡、白芍、香附、郁金、枳壳、白术、鸡骨草、麦芽、茵陈、甘草），肝功能正常后采用益气养阴、活血化淤法。两个疗程后（6个月为1个疗程），结果，对改善慢性乙型肝炎的主要症状和体征、肝功能，特别是改善胁痛、尿黄和HBeAg转阴、HBeAb转阳方面明显优于对照组，且有3例HbsAg转阴。
3.1.3 脂肪肝
脂肪肝属中医“积聚”范畴。多因饮食不节， 嗜食肥甘厚味之物， 嗜酒成性而致。治当健脾益气， 疏肝理气， 活血化淤，养肝滋肾， 佐以清热利湿。加味四逆散方为一种含鸡骨草的中药复方制剂，成分复杂，具有健脾益气， 养肝滋肾，活血祛淤，疏肝理气，清热利湿、降脂等功效。罗登旭［21］应用此方治疗脂肪肝35 例，口服1 剂/d， 8 周为1疗程。结果，临床症状基本消失， 肝功能、血脂及B 超均获得较大的改善，总有效率91.4%。
3.2 慢性胆囊炎
现代医学认为慢性胆囊炎与感染有关，治疗上以抗菌消炎为主。而传统中医认为肝胆湿热、肝胆气郁是主要病机。林新等［22］利用用鸡骨草胶囊的清热解毒、利胆通腑、祛瘀通络、护肝、利胆、抗菌、抗炎、提高免疫功等功效，治疗慢性胆囊炎30例，连用2个疗程后，总有效率为96.66%。
3.3 母儿ABO血型不合
母儿ABO血型不合在产科较为常见，本病是由于夫妇血型不合，通过基因遗传影响子代，从而可导致流产、早产、胎儿畸形、胎儿发育受限、死胎、死产和新生儿溶血病，严重威胁新生儿的健康，甚至生命。母儿ABO血型不合在中医文献中多归属胎黄范畴。其病机是湿热蕴结胞胎或肾虚胞失所养，胎元不固，脾虚水湿不运。苏小军等［23］应用鸡骨草汤治疗母儿ABO血型不合的孕妇70例，1剂/d，水煎服，10 d为1个疗程，治疗2～3个疗程后，27例治愈，21例显效，16例有效，总有效为91.43%。
3.4 胆汁返流性胃炎
赵德芬［24］用自拟含鸡骨草的处方——山药二鸡饮治疗78例胆汁返流性胃炎患者，1剂/d，水煎，分2次服，63例患者经服药5～20剂后，临床症状消失，胃镜复查已无胆汁返流。
4 结语
综上所述，鸡骨草是一味常用中药，在我国药源丰富。该药化学成分复杂，具有清热解毒，利湿，活血化淤，舒肝止痛、护肝、抗菌消炎、增强免疫等功效，目前临床主要用于肝胆疾病的治疗，对急、慢性肝炎、病毒性肝炎、胆囊炎、胆石症有良效。随着对鸡骨草化学成分的检测、有效成分的提取分离以及药理学的深入研究，鸡骨草将成为一种很有医用价值和开发前景的中药。
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篇9
论文摘要：从中药复方的特点和研究现状入手，对有效成分明确和不明确的中药及其复方制剂在药动学上的应用进行了论述和比较，指出了各种研究方法存在的不足；强调应进一步加强对中药复方药理学和药物动力学的研究，用科学的语言阐明中药复方的作用过程和机理；此举将对中医药实现现代化，走向国际市场产生重要影响。
1 中药药代动力学研究意义
中药及其复方的药物动力学研究，是近十多年兴起的中药药理学分支，主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响，毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关，如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收，进入体内的药量与剂量不成正比，就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知，进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难，因此，更需要广大的医药学工作者集中力量，找出中药作用中有代表性，有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学，使中药药代动力学的研究更科学、更系统，更能满足现代临床治疗的要求。
2 中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识
中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观，发挥药物的整体调节作用，并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减，而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用，使复方达到预期的治疗目的。目前，国内对复方的研究中，有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段，虽然也引用了一些西药药理学手段，但仅表现在对几个特异性指标的观测上，且重复研究居多，所研究的中药复方组成不稳定，药效重现性差，难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制，这使得国内复方制剂稳定性差，质量标准不高，较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂，即使是单味药物，其所含的有效成分也达数种之多；而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚，加之中药中的一些有效成分含量很少，并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同，不同季节采收，不同方式加工等特点，使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难，实验结果不易重复，给药代动力学的研究带来了许多困难。
3 中药药代动力学研究的现状
中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方，因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。
3.1 有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状
有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善，目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确，据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究，且得出了明确的代谢产物，并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学，指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究，采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱(LC-ESI-MSn)法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测，从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。
3.2 中药复方及其制剂的药代动力学研究现状
到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明，或由于是混合物而非单体，无法用化学分析方法测定有效成分含量，因而给其药物代谢动力学的研究带来困难。大部分人用复方或其制剂中的某一单体来代替整方的药物代谢过程。如李再新[5]等将补阳还五汤水提醇沉液给予家兔静脉注射后，以川芎嗪为指标来测定其在体内的代谢过程；但此法只能说明此单体在体内的过程而不能说明全部成分的代谢过程。中药制剂化学成分往往十分复杂，相当于一个天然的化学成分组合库，用其中的一具或数个化学成分作为检测指标，得出的药动参数与药的实际药动学相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效应法进行药物代谢动力学的研究，但此法不够精确，只能粗略看出体内药物浓度变化的过程。生物效应法认为，在一定条件下，体内药量与药物的效应有一定对应关系，从药效的变化可以推知不同时间内体内药量变化。常用的生物效应法有以下几类：
(1) Smolen。此法是目前我国医药研究者最为广泛采用的一种进行中药单味药及复方药药动学研究的方法。其要义是将量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线，从而推算出药动学参数。卢贺起[6]等以血小板聚集抑制率为药理效应指标，对家兔进行了四物汤的药动学研究，结果表明四物汤属静脉外给药一级动力学消除，开放的一室模型，并计算出药动学参数。
(2)药物累积法。其基本原理是将药物代谢动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来；是用多组动物按不同时间间隔给药，求出不同时间体内药物的存留百分率的动态变化，据此计算药物的表观半衰期；又称为毒理效应法。黄衍民[7]等对乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究，得出药物的消除级动力学过程，并符合一室模型，其表观半衰期为59.23min。从而指出目前临床一日2次给药间隔时间太长，如果每8小时给药1次且首次倍量，可能会进一步提高疗效降低毒副作用。陈长勋[8]等应用LD50补量法测定小鼠的附子表观参数，结果认为符合二室开放模型并得出了主要的药动学参数。利用此种方法进行药代动力学研究的中药还有陆英煎剂[9]、小活络丸[10]、九分散[11]、桑菊饮[12]等。但此法实际上反映的是药物的毒性效应动力学过程，当毒性成分与药效成分不一时，所得动力学参数将难以用作临床用药指导，在致死剂量作用下，机体已受到损害，可能对药物在体内的动力学过程产生较大影响，使得所得结果不能表征生理药动学过程。
(3)药理效应法。该法以给药后药效强度的变化为依据，通过适当剂量的时间-效应曲线，进行药效动力学参数计算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。本法先选择适当的药理效应作为观测指标，得出剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线，并据此得出药代参数。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的观察方法，应用本法观测大鼠麻黄汤的药代动力学。通过量效、时效和曲线的转换，得体存量-时间曲线，从曲线分析属二室模型。另外赵智强[14]等也报道了天麻钩藤饮用此法所得药动学参数。此法要求复方及其制剂药效强且可逆重现、反应灵敏、可定量检测，因而限制了其应用。
(4)微生物法。此法仅适用于具抗病原微生物作用的复方，通常用琼脂扩散法测得相关药动学参数。它具有方法简便、操作容易、样品用量少等优点，但机体内外抗菌效应作用机制的差异，细菌选择的得当与否，可在一定程度上影响药代参数的准确性。王西发[15]等用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数，其选取用的是金黄色葡萄球菌为实验菌株，研究表明鹿蹄草素属于二室分布模型。
4 小结及展望
近年来国内外学者在中药药动学研究方面进行了大量的实践，内容涉及中药生物利用度[16]、中药毒代动力学[17]、中药透皮吸收药动学[18]、中药时辰药动学[19]、中药证治药动学[20]、中药活性成分在肠道的代谢处置[21]、中药活性成分的体液浓度测定等。但因为中药成分的复杂性、有效成分的不确定性、类似物的多样性，导致实验结果不易重复。加之中药配伍和中西药结合后药物的互相影响等使得中药药代动力学发展较为困难。今后尚需加强以下几个方面： 转贴于
4.1 建立中药的指纹图谱库
建立中药指纹图谱库，并在此基础上，探讨药物吸收入血后相应指纹图谱峰的变化，以此为目标，进行药代研究。
4.2 将中药的药代研究与中医理论研究相结合
中药研究是在中医理论指导下对药物进行的研究。可采用“证治药动学”的方法进行，即研究中药在不同证候时的药动学是否具有不同特征。再者还应开展中药配伍后及与西药同用时的药动学变化研究。
4.3 加强代谢物动力学研究
许多中药药效成分是在体内产生的，或是代谢而来，或是在肠道菌群激活下产生的，因此中药代谢物动力学研究具有重要的意义。应进行中药复方代谢物的种类代谢途径及代谢场所的研究，以阐明代谢物与方剂药效的关系及代谢物的动力学规律。
4.4 加强新技术的应用
现代新技术将在中药药代研究中发挥重大作用。许多新技术如：超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等，将会为中药药代动力学的研究提供新的技术平台。
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篇10
关键词：临床药学研究；药物调剂；重要性
医疗机构是药学工作的第一线，调剂是医疗机构药学工作的前沿，是医院药剂科工作的主要内容[1]。本文将探讨临床药学研究与药物调剂工作的重要性，从而提高医疗机构药物调剂工作质量，保障患者疗效及预后，现总结如下。
药品是疾病治疗的主要途径，也是保障人类身心健康的特殊商品。我国医疗机构药学发展主要包括三个阶段[2]：①以调配为主的传统时期；②以药学服务为主的临床药学时期；③以改善患者预后及生活质量为主的药学监护时期。研究表明，部分医疗机构工作者由于对临床药学及药物调剂相关知识不了解，单纯认为药房工作仅限于收药、发药、取药、保存等基本内容，对临床治疗疾病并无紧密相关性，因此易忽视药房工作重要性造成严重后果。
有研究显示[3]，随着临床医学水平不断提高以及人们对医疗机构服务要求不断上升等多因素共同作用，医院调剂工作已由传统窗口供应、经营模式转向知识信息、技术服务模式，要求药学工作者具备生物制剂学、临床药学、药物学、临床药理学等多学科综合性知识面。研究表明，现阶段药物调剂人员不仅需掌握调剂、核查、验方、配方、发药等常规工作内容，还应掌握各类药物用法、用量、原理、配伍禁忌及相关不良反应等工作技能，提示临床药学研究与药物调剂工作将直接对患者疗效及预后造成影响。
1临床药学研究与药物调剂工作内容
药学监护是对医疗机构向患者提供的药物负责，药师与其他专业医护人员相互配合，从而对患者制定针对性的治疗方案，执行并监测其治疗过程，从而改变患者用药后的既定结果（①疾病治疗；②临床症状减缓或消失；③延缓或阻止疾病发展程度；④预防疾病发生）[4]。药学监护主要目的在于[5]：①解决用药过程中发生的实际问题，如不良反应等；②发现并预防潜在的用药问题，即确保患者用药治疗过程中的有效性及安全性。
调剂人员药学监护具体措施如下：①药剂师应严格审查取药患者所持处方，根据患者实际病情判断处方中药物用法及用量合理性，筛查配伍禁忌，发现问题应与临床医生沟通，确认发生不合理用药后及时改正；②严格控制、品等特殊药品取用剂量，详细登记患者资料并确认处方真伪，防止此类药品滥用导致药物成瘾或药物依赖；③耐心细致的为患者讲解用药相关说明及注意事项，如使用方法、不良反应、药品保存注意事项等，指导患者用药过程中出现异常情况及时来院就诊以免造成严重后果；④及时清点药品库存，根据当季常见疾病种类判断药品使用量是否正常，若本时期内非常见疾病所需药品使用量异常升高，应及时查阅处方、询问临床医生确认药物使用情况，排查问题并积极纠正；⑤设立用药询问处，指定专人为患者详细解答用药过程中的疑问，若部分医疗机构药剂科人员不足，则应在日常工作中提高其服务意识，积极解答患者咨询；⑥药师应主动参与临床查房工作，熟悉医生用药特点及患者实际情况，积极与临床医生探讨患者用药方案，为医生用药提供正确意见或建议；⑦定期对药剂科工作人员进行培训，使其掌握临床先进药学知识及新药用法，提高自身业务素质，组织其进行讨论本阶段工作重难点，并积极提出解决办法；⑧定期抽查库存药品质量，可根据医院实际情况规定抽查时间，对抽查后结果及时公示，便于患者了解医院药品质量现状，提高患者就诊用药安全感及对医院信任感，有利于提高患者对医院工作满意度及维持良好医患关系；⑨调剂人员应持证上岗，建立规范的奖惩机制，指定专人监督药剂科工作情况，及时提出意见或建议并纠正错误，提高其对待工作积极性；⑩医院领导应提高药品质量监督工作重视程度，根据自身实际情况加大药品监督工作财力支持。
2临床药学研究与调剂工作重要性
2.1工作基础 临床药学主要由实验室、临床药师、药物安全性、药物信息系统等部分组成，其工作范围主要包括临床、实验室及调剂室。调剂室是临床药学的源泉，提示调剂人员除应掌握临床药学相关知识，还应掌握经济学、法学、信息学及行为科学等边缘学科，理解并掌握以《药品管理法》为中心的药事管理工作内容，是保障医疗机构正常运转的重要组成部分[6]。
2.2实现信息传递与反馈 研究表明，医疗机构药学管理职能包括药物信息管理、药品供应管理、质量管理、临床药学管理、药物研究管理、技术管理、药品经济管理、制剂生产管理、劳动管理及药品供应管理等，若要完成上述各项管理工作，则需不断进行信息传递与反馈。提示药剂科处于临床药学中心地位，临床药学各项管理工作都将与药剂科密切相关，若其中任一管理工作出现问题也将立即在药剂科予以反映 。
2.3提高服务质量 药剂科调剂人员将直接与患者进行必要接触，其服务质量好坏将直接影响医疗机构整体形象及水平。这就要求药剂科服务人员应主动热情为患者服务，提高其满意度；熟练掌握工作技能并不断提高自身专业素质，保障其用药安全感；以认真负责的工作态度接待每一位前来取药患者，提高其信任感。
3结论
综上所述，药物调剂工作是临床药学的重要组成部分，要求相关工作者不断提高自身专业素质并应用于实际工作中，从而更好的为医生、患者服务，保障临床疾病治疗有效性及安全性，使患者获得满意疗效及预后，值得临床推广应用。
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