植物学研究进展范文
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篇1
关键词：小桐子；无性繁殖；研究
收稿日期：2011-09-05
基金项目：贵州省科学技术基金项目（编号：黔科合J字［2008］）资助
作者简介：曾亚军（1979―）,男,贵州贵阳人,助理研究员,主要从事资源植物方面的研究工作。
中图分类号：S763.3 文献标识码：B 文章编号：1674-9944（2011）09-0084-02
1 引言
小桐子（Jatropha curcas L.）为大戟科（Euphorbiaceae）麻疯树属（Jatropha L.）,属小乔木或大灌木,广泛分布于热带和亚热带地区,在西南地区主要分布于干热河谷地区。小桐子对环境的适应能力强,尤其因为其极强的抗干旱、易成活、种子产量高和可制备生物柴油等方面的特性,使其在干热河谷地区具有极大的开发利用价值。小桐子又名膏桐、麻风树、黑皂树、木花生、油由芦子、老胖果等,原产热带美洲,现在我国云南、海南、广东、广西、四川和贵州有栽培或逸野。小桐子的种仁含油可达61.5%,其种子油稍加过滤即可与柴油相媲美,是热带地区一种极为适宜的生物质能。此外小桐子的种子含有多种活性成分,有着重要的农药和医药价值,是一种极具有综合开发价值的生物质能植物材料。目前,野生小桐子的干果产量为300～800kg/667m 它的一系列副产品包括用于化妆品的甘油,以及再加工制成的麻疯树种子饼,可以作为有机肥料使用。其种子油渣、残油渣及树叶可作农药,去毒后也可作为动物饲料。富含氮的种子油渣是极好的植物肥料。
2 小桐子的生物学特征
小桐子一般生长于海拔1 600m以下的河谷荒山荒坡上,喜光,喜暖热气候,可在年降雨量480mm～2 380mm、年平均气温摄氏17℃以上生存,能耐-5℃短暂低温,不择土壤,耐干旱瘠薄,是干热河谷地区造林绿化的优良树种。枝、干、根近肉质,组织松软,含水分、浆汁多、有毒性而又不易燃烧,抗病虫害。小桐子生长迅速,生命力强。由于小桐子种植可用杆插法繁殖,而且成活率高,生长速度快,头年就有收成,产量逐年增加。近年来,由于退耕还林的推动,各地大量种植。未来全国麻疯树种植面积至少可达200万hm2以上,预计可产柴油580万t,显示了良好的资源开发利用前景。小桐子原为药用栽培植物,近期又发现其种子含油量高,是国际上研究最多的能生产生物柴油的能源植物之一。小桐子为多年生耐旱型木本植物,适于在贫瘠和边角地栽种,栽植简单、管理粗放、生长迅速,此树3年可挂果投产、5年进入盛果期。
小桐子为落叶灌木或小乔木,多丛生,花单性,雌雄同株同序。小桐子的树皮非常光滑,且含有乳白色的内含毒蛋白的汁液。一般情况下小桐子可高达3～5m,在某些合适的条件下可高达8～10m。叶片互生,丛集树端,近圆形,全缘或3～5缘浅裂,长7～16cm,叶柄长6～18cm。小桐子的开花季节一般是在雨季,雨水多,开花会很迅速,并且在气候比较湿润的地区一年四季都可以开花结果。
3 小桐子繁殖生物学研究进展
最开始小桐子主要是医用,中医认为它性寒,有散瘀、止痛作用,也可治跌打损伤及皮肤瘙痒。但近几年以小桐子为原料制取生物柴油迅速发展起来,我国四川、云南、贵州一些科研院校相继开展了小桐子资源培育和开发利用研究工作,国内外有关能源企业也在关注我国小桐子发展潜力。在小桐子的繁殖研究进展中,主要包含扦插、组织培养以及嫁接3大类。
3.1 小桐子繁殖扦插技术的研究进展
扦插技术属于我国小桐子种植繁殖的重要领域,也是一种重要的无性繁殖的方法,是用小桐子的部分或全部器官当作要繁殖的材料。扦插技术的理论依据是植物的再生作用,也就是当植物的一部分被切除后表现出的一种机能反应。桐子繁殖扦插技术是采用硬枝扦插并结合苗床宜干不宜湿的田间管理方式,现在我国科学院研究表明:扦插温度在25～30℃之间,保持空气相对湿度为80%～90%,控制土壤有效含水量在5%～10%之间。我国研究出的小桐子繁殖扦插技术克服了现有的技术缺陷,提供了一套完整而成熟的小桐子繁殖技术来生产大量、优质的小桐子种苗,以满足大规模集约生产的要求。使得经济附加值高的小桐子产业化发展成为可能。
而我近几年来对小桐子的扦插繁殖技术的研究工作,主要集中在了两个方面,首先是研究影响不定根的形成以及一些可以提高小桐子的成活率的措施,比如说其特征在于采用硬枝扦插并结合苗床宜干不宜湿的田间管理方式,扦插温度在25～30℃之间,保持空气相对湿度为80%～90%,控制土壤有效含水量在5%～10%。还有一方面是对小桐子生化以及生理方面研究,总的来说,共同目的是为了提高小桐子的繁殖速度,提高产量。
3.2 组织培养技术的研究进展
3.2.1 基本培养基与培养条件
目前已报道的小桐子再生研究中。使用的基本培养基主要是MS培养基,添加3%蔗糖和0.7%琼脂粉,Li等提高了MS培养基中的维生素B1的浓度。在生根时使用了木本植物培养基,但生根时MS与1/2MS哪个更好,目前都还没有详细的数据报道。普遍认为培养最适温度为25±2℃,最适光照强度为30～40μmol・m-2s-2,光照时间为12～16h/d。
3.2.2 诱导途径
现阶段小桐子组织培养有3条再生途径:经愈伤组织诱导不定芽；直接诱导不定芽；经体细胞胚再生。首先是经愈伤途径诱导不定芽,认为6-BA与IBA的激素组合适用于小桐子愈伤组织的诱导和分化。然后是直接诱导不定芽,不经愈伤途径直接再生不定芽的研究成果较少,Li等在农杆菌介导的遗传转化中采用的是直接再生不定芽的途径。最后是体细胞胚再生途径,早在1992年就有报道大戟科橡胶树属橡胶的体细胞胚再生途径。经愈伤途径诱导不定芽是现阶段使用较多的再生组织培养途径,但还是存在着周期长、变异大等不确定性因素,所以有着周期短、变异小等特点的直接诱导不定芽以及经体细胞胚再生在以后的发展中会起着重要的作用。
3.3 嫁接繁殖技术的研究进展
我国为解决小桐子嫁接的关键技术,从采用不同嫁接时间、方法以及不同接穗位置、处理方法等几方面对小桐子嫁接技术研究。经过长时间的研究,结果表明:小桐子最佳嫁接时间在每年2～4月份,小桐子枝接成活率最高,平均成活率在95%以上,接穗采后放置3～5d对嫁接成活率影响不大。采用劈接法、切接法、嵌芽接法和单芽切接法的嫁接成活率均能够达到100%。嫁接后接穗生长良好,不改变原植株的生长规律,且遗传性状表现良好。该结果为小桐子低产低效林改造提供技术上的准备。
除此之外,新的嫁接技术增强植株抗病能力,同时还可以避免小桐子除了病虫害的其他不良症状的发生；提高小桐子耐低温能力,本来小桐子的耐高温能力就很强,经过嫁接后在更低温度的情况下,根系仍能正常生长；扩大了根系吸收范围和能力。嫁接后的植株根系比自根苗成倍增长,在相同面积上可比自根苗多吸收氮钾20%左右,磷60%多,有利于提高产量。嫁接苗茎粗叶大,可使小桐子产量增加4成以上,不仅保留了早熟性,而且可以大大缩小结果期,提高小桐子总产量。
4 结语
小桐子种子含油率高,经过加工可制成生物柴油。小桐子种子、树皮、叶、根和乳汁中含有多种成分的生物药源,可提取制作生物医药和生物农药。近些年,在国家产业政策的支持下,小桐子发展势头迅猛。然而小桐子想要更好的发展,良种良法才是关键,因为良种选育在产业发展中占有基础性的作用。通过对小桐子的扦插繁殖、组织培养以及嫁接等繁殖方式的发展状况来分析,不难看出我国近几年在技术上的突飞猛进。通过常规和生物繁殖技术手段,还可以培育速生且抗逆性更强的品种,有助于今后的进一步良种选育。
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篇2
关键词 八珍汤 物质基础 药理学研究
中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)06-0273-04
八珍汤源自古方《正体类要》，由人参、熟地、白芍、川芎、茯苓、当归、白术、甘草8味中药组成，是四君子汤和四物汤的合方。四君子汤能健脾益气，四物汤可补血养血，八珍汤汇两方之功，奏两方之效，为“气血双补”的代表方剂，常用于治疗气血皆虚诸证。方中人参与熟地相配，益气养血，共为君药。白术、茯苓健脾渗湿，协人参益气补脾；当归、白芍养血和营，助熟地补益阴血，均为臣药。佐以川芎活血行气，使之补而不滞。炙甘草益气和中，调和诸药，为使药。为了探究八珍汤作用的现代基础研究成果，本文对其组方中单味药及其复方化学组分的药理学研究进展进行综述。
1 组方中单味药化学成分及药理学研究
1.1 人参
人参化学成分复杂，生物活性广泛，药理作用独特，目前已从人参中提取出的成分有皂苷、糖类、蛋白质、氨基酸、有机酸和维生素等。其中人参皂苷是主要的有效成分。根据皂苷元的不同，人参皂苷被分为人参二醇类、人参三醇类及齐墩果酸类。其中Rb1为二醇类活性最强的成分；Rg1为三醇类活性最强的成分；齐墩果酸类活性最强成分主要是RO。
人参皂苷对中枢神经功能有一定影响［1］：小剂量兴奋，大剂量抑制。目前证实人参皂苷Rb1及Rg1是其作用的主要成分，Rb1和Rg1可以营养神经，促进轴突外生和神经再生，起到保护神经的作用，抑制细胞凋亡。人参总皂苷可易化学习和记忆的获得、巩固和再现，可治疗帕金森病和阿尔茨海默病；Rg1能增强Na+-K+-ATP 酶及Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，降低缺氧心肌细胞内游离Ca2+浓度，保护缺氧后的心肌细胞。Rg1可以抑制血小板聚集，在心功能衰竭时有显著的强心作用［2］；人参具有清除自由基，减少脂质过氧化物产生的功能，起抗衰老作用；研究表明，Rb1可显著改善小鼠的，对于及性器官发育均有促进作用；人参皂苷和人参多糖对正常动物内皮系统的吞噬功能有刺激作用，提高机体免疫能力；Rg3有良好的抗癌作用，能抑制肿瘤血管生成及肿瘤浸润和转移［3］。
1.2 熟地黄
熟地黄是生地黄酒炖法炮制加工品。地黄的化学成分以苷类为主，其中又以环烯醚萜苷类为主，还有糖类，已分离鉴定了水苏糖等8种糖；另外还含有20余种氨基酸，但熟地黄中氨基酸含量显著减少，尤其是盐基性氨基酸。熟地黄中还含有K、Mg、Ca、Fe、Cu、Zn、Cr、Co等多种微量元素［4］。
地黄寡糖和多糖对造血系统均具有刺激作用，特别是对造血微环境中的某些细胞，能促进其分泌多种造血生长因子而增强造血母细胞的增殖［5］；熟地黄多糖能增强机体免疫功能，可显著促进网状内皮系统活性，吞噬指数明显增加，促进IL-2的分泌；研究认为，熟地黄能使收缩压和舒张压均显著下降，有明显降压作用；地黄多糖促进T细胞活化，杀伤肿瘤细胞，并产生一系列淋巴因子激活其它效应细
胞，共同发挥其抗肿瘤作用［6］。
1.3 白术
白术主要含挥发油、内酯类化合物及多糖。挥发油主要成分为苍术酮、苍术醇等，其中苍术酮含量最高，可用水蒸汽蒸馏法和超临界萃取技术提取。内酯类包含白术内酯I、Ⅱ、Ⅲ等。白术多糖类物质主要为甘露聚糖和果聚糖［7］。
白术挥发油有明显抗消化道肿瘤作用，对艾氏腹水癌（EAC）患者有显著的生命延长作用，对小鼠移植性肿瘤肝癌H22亦有显著抑制作用；白术多糖能增加胸腺和脾脏重量，增强腹腔巨噬细胞吞噬功能，能促进淋巴细胞转化和溶血素的生成，具有全面免疫增强作用；白术内酯类成分（白术内酯Ⅰ、Ⅲ）具有抗炎、抗肿瘤作用，白术内酯Ⅰ有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的功能［8］。
1.4 茯苓
多糖为茯苓的主要有效成分，它包括β-茯苓聚糖和茯苓次聚糖，β-茯苓聚糖转化成β-茯苓多糖才具活性。另外，从茯苓干燥菌核中提取分离出的三萜成分［9］有三种类型：羊毛甾-8-烯型三萜；羊毛甾-7，9（11）-二烯型三萜；3，4-开环-羊毛甾-7，9（11）二烯型三萜。茯苓还有如麦角甾醇、辛酸、棕榈酸以及微量元素Pb、Cu、Mn、Se等其他成分。
茯苓多糖不仅能够提高非特异性免疫系统功能，而且能够提高特异性免疫系统功能。能特异地增强小鼠的体液免疫反应性，显著提高巨噬细胞的识别功能、吞噬率和吞噬指数；另外，茯苓多糖和茯苓素有明显的抗肿瘤作用［10］。
1.5 白芍
白芍含芍药苷（3.3%～5.7%）、芍药花苷、牡丹酚、少量氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药新苷，还含有苯甲酸、β-谷甾醇以及没食子酸、d-儿茶素等成分。此外，白芍还含有挥发油，脂肪油，糖，蛋白质和三萜类成分，金属元素Mn、Fe、Cu、Cd及17 种氨基酸。其中芍药苷是白芍的主要有效成分［11］。
白芍总苷可明显促进大鼠腹腔内吞噬细胞的吞噬功能，它既可促进特异性T调节细胞的诱导，亦可增加非特异性T调节细胞的诱导，对免疫活性物质的产生具有双向调节作用［12］；另外，研究表明，白芍总苷对大鼠多发性关节炎有明显的防治作用，对大鼠角叉菜性足肿胀及小鼠自身免疫性肝炎有明显抑制作用［13］；并可明显对抗D-半乳糖胺等所致小鼠肝损伤后血清谷丙转氨酶升高及肝糖原含量降低，并使形态学上的肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复［14］。
1.6 当归
当归含挥发油、糖类、有机酸等成分。挥发油成分相当复杂，以蒿本内酯为主；糖类主要有果糖、蔗糖和具有补体活性的酸性多糖；阿魏酸是有机酸部分的主要成分。当归还含有多种氨基酸、维生素、香豆素类和黄酮类成分［15］。
当归挥发油是其对血管平滑肌解痉作用的主要活性部分，其中蒿本内酯活性最强。据文献报道，当归挥发油有松弛气管平滑肌作用，同时还具有抑制血小板聚集作用［16］；当归多糖能增强淋巴细胞的免疫应答，提高机体免疫功能［17］；阿魏酸能显著抑制大鼠棉球肉芽组织增生、降低炎性组织中PGE2 的释放量，起到抗炎作用；阿魏酸还有抗氧化、抗血栓、抗病毒和降血脂等重要作用［18］。
1.7 川芎
川芎含有挥发油、生物碱、酚性物质、有机酸及其他成分。挥发油有藁本内酯（主要成分）、蛇床内酯、新蛇床内酯等。从川芎中可分离到川芎嗪、尿嘧啶、腺嘌呤和腺苷等生物碱。从川芎酚性部位可分离到阿魏酸、大黄酚等有机酸成分［19］。
川芎挥发油为治疗微循环障碍的重要有效部位，藁本内酯是其主要活性成分，可使微血管解痉，加快血流速度，使聚集的红细胞解聚。川芎挥发油对动物大脑的活动有抑制作用，而对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用［20］；川芎嗪可以通过血脑屏障，改善脑循环障碍，对神经元和线粒体有保护作用，并能增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，提高机体的免疫活性［21］；阿魏酸可以抗动脉粥样硬化，抗血小板凝集和血栓，清除氧自由基，抗菌消炎，抗肿瘤，抗突变，增加免疫功能。
1.8 甘草
甘草中的有效成分包括黄酮类、三萜类、多糖等。药理研究主要集中在甘草酸、甘草次酸、总黄酮及多糖等化合物。甘草酸是一种五环三萜系列皂苷，在加热、加压及稀酸作用下，可水解为甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸。甘草酸及其盐类统称为甘草甜素［22］。
黄酮类化合物具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、保肝等药理作用。甘草总黄酮能减少人血浆中胆固醇和甘油三酯的含量［23］；甘草酸和甘草次酸对致癌物诱发的实验动物癌变有明显抑制作用，甘草次酸对大鼠棉球肉芽肿、皮下肉芽肿性炎症均有抑制作用［24］；甘草多糖能提高小鼠网状内皮系统功能，不仅对特异性免疫功能有促进作用，而且对非特异性免疫功能亦有促进作用［25］。
2 八珍汤复方化学组分及药理学研究
现代化学研究表明，八珍汤中起主要作用的化学成分主要集中在总苷、多糖以及一些有益于人体的微量元素、氨基酸、磷脂、维生素、叶酸等活性成分中。这些活性成分的药理作用包括改善造血功能、改善血液流变性、提高机体免疫能力、抗氧化抗衰老、抗肿瘤等。通过现代药理学研究发现，其中药复方“补气补血”的中医学作用机制有以下几个方面。
2.1 对免疫功能的影响
潘洪平等［26］观察了小白鼠随年龄增长其细胞免疫功能的变化及古方八珍汤对老龄小白鼠红细胞免疫功能的影响。结果表明，老龄小白鼠的红细胞c3b受体花环率显著低于低龄者，而老龄小白鼠的循环免疫复合物花环率则明显高于低龄者。王碧英等［27］观察了八珍汤对正常小鼠脾淋巴细胞3H-TdR掺入，正常小鼠、正常和血虚大鼠脾淋巴细胞产生白细胞介素-2（IL-2）的影响。结果显示，八珍汤能显著促进ConA 刺激的小鼠脾淋巴细胞3H-TdR掺入，显著促进正常小鼠、正常大鼠的脾淋巴细胞和混合脾淋巴细胞产生IL-2，显著促进血虚大鼠脾淋巴细胞和混合脾淋巴细胞分泌IL-2［28］。
2.2 对造血功能的影响
高依卿等［29］观察了八珍汤对正常小鼠、正常和血虚大鼠脾条件培养液（SCM）和正常小鼠肺条件培养液（LCM）中集落刺激因子（CSFs）的生成水平。结果证明，八珍汤能显著促进正常小鼠、正常大鼠的脾淋巴细胞和混合脾淋巴细胞产生集落刺激因子，显著提高血虚大鼠脾淋巴细胞和混合脾淋巴细胞分泌CSFs 的水平，明显促进正常小鼠肺条件培养液中CSFs的生成。祝红焰等［30］利用60Co γ射线4Gy 一次性全身照射造成小鼠骨髓损伤和免疫力低下，观察体内给予八珍汤小、中、大3个剂量后以上功能的恢复情况。结果提示：八珍汤通过保护免疫器官免受损伤，提高淋巴细胞功能及其细胞因子分泌功能，来增强机体的细胞免疫功能、体液免疫功能和非特异性免疫功能，并通过淋巴细胞、细胞分子对造血进行调控［31］。
2.3 对血液流变学的改善作用
潘毓宁等［32］以八珍汤10 g/kg（八珍汤Ⅰ组）、20 g/kg（八珍汤Ⅱ组）的剂量饲养18月龄大白鼠40 d，同时分别投喂等容量的百年乐原液与蒸馏水作为阳性对照组与空白对照组。实验结果表明：八珍汤（Ⅱ组）和百年乐均可显著降低大白鼠的全血黏度、血浆黏度和纤维蛋白原含量，还能明显抑制大白鼠的血小板聚集作用，八珍汤（Ⅱ组）还能促进其血小板的解聚作用。
2.4 抗氧化和抗衰老作用
吴国忠等［33］采用测定清除超氧阴离子能力，测定小鼠血浆过氧化脂质（LPO）及红细胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，果蝇寿命实验指标，观察加味八珍汤各药的协同作用及不同浓度加味八珍汤作用。结果显示：加味八珍汤在体外试验中有显著抑制超氧阴离子生成作用，不同程度抑制小鼠血浆LPO生成，提高红细胞SOD活性，延长果蝇半数死亡期和平均寿命，与对照组比较差异显著。
3 展望
近年来对八珍汤的有效物质基础和药理学的研究，进一步阐明了其提高造血功能和增强免疫功能的机理，这对与贫血和气虚相关的疾病的预防和治疗有很大的意义。此外，八珍汤在其他方面的作用应结合目前药理研究的结果，与临床相结合，在中医药理论指导下，采用现代科学技术，进行多学科、多层次的研究，阐明其作用机理，并追踪其主要活性成分，为临床应用、药物剂型改革、新药开发提供理论依据。
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目前，血管瘤的增殖及消退机制尚未完全明确，治疗上也无根治方法。根据血管瘤的部位、大小、范围、深度（浅表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影响以及对患儿的心理影响等不同因素，其治疗方法的选择也不相同。较小、处于稳定期或消退期的血管瘤可以采用等待观察；浅表血管瘤可采用局部外用软膏、激光、激光+激素治疗；深部血管瘤可采用类固醇激素、平阳霉素瘤内注射治疗；多发性、重症或生长迅速的血管瘤首选口服激素或普萘洛尔治疗，治疗无效时亦可采用干扰素皮下注射治疗；早期血管瘤的首选治疗方案一般不推荐手术治疗。但是以上治疗效果不一，且全身用药副反应大，给患儿及患儿家属心理、生理和经济上带来极大的负担。近年来，局部药物外用治疗血管瘤取得较满意的效果，且用药方便并尽可能避免全身副反应。本文就目前血管瘤的局部外用药物治疗现状及结合近年来的文献做一综述。
1 咪喹莫特
咪喹莫特（ imiquimod）为全新的非核苷类异环胺类化合物，化学名1-（2-甲基丙基）-4-氨基-1 H-咪喹并[4，5-C]喹啉。5%咪喹莫特乳膏是1997年美国FDA 批准上市，作为新型外用免疫调节剂，咪喹莫特治疗尖锐湿疣效果好、安全、复发率低。咪喹莫特还可用于抗疱疹病毒和治疗某些皮肤肿瘤，且适应证正在不断扩大。临床用于治疗婴幼儿血管瘤，目前也取得了一定疗效。Martinez[2]和美国学者Hazen等[3]最早开始应用咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤。从目前少量的临床应用报道来看，对中、小型表浅、混合性血管瘤应用咪喹莫特治疗有一定疗效。应用咪喹莫特治疗79例婴幼儿血管瘤患者，用法为3～7次/周，疗程为12～17周。在治疗前、治疗中及治疗后应用皮损面积、颜色、体积、深度变化等来评价治疗效果。79例患者，痊愈19例，好转46例，显效10例，无效3例，复发1例。其主要优点是用药方便、可控，且无全身不良反应、血药浓度低。局部副反应有红斑、瘙痒、脱皮、局部皮肤纹理改变等，轻微可耐受，部分副反应，如：糜烂、结痂、溃疡、瘢痕或为局部治疗过度引起[4-7]。外用咪喹莫特后，在用药局部可诱导炎症反应和多种细胞因子产生，包括IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12、GM-CSF、MCP-1α（单核细胞趋化蛋白-1α）、MCP-1β等。其中IFN-α可促进血管瘤消退，IL-12具有抑制肿瘤以及抗血管生成作用，可能在咪喹莫特诱导血管瘤消退过程中发挥重要作用[4]。
2 钙调磷酸酶抑制剂
他可莫司（taerolimus，FK506）/吡美莫司（Pimecrolimus），是器官移植领域常用的免疫抑制药物，近年来也被用于治疗婴儿皮肤血管瘤。通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白（FKBP）结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达，抑制内皮细胞增殖，有助损伤退化。在此过程中，Ca2+-CaN-NF-AT信号通路启动血管发育及后期血管与周围组织之间的交联[8]，可能是钙调磷酸酶抑制剂诱导血管瘤消退过程中发挥重要作用。Lazaridou 等[9]应用0.03%他克莫司或1%吡美莫司局部外用治疗局部类固醇治疗无效的6例表浅IH患者，其中男3例，女3例。治疗方法为第1个月连续外用他克莫司或吡美莫司2次/天，以后每月连续2周用药、2周停药间断进行，且连续用药不能>6周，直至治疗完成，以免引起系统和局部副反应。在治疗前、治疗中及治疗后应用皮损大小、颜色、皮损体积变化来评价治疗效果。疗效分级包括基本痊愈（肿瘤消退大于80%）、显效（肿瘤消退50%～80%）、好转（肿瘤消退20%～50%）以及无效（肿瘤消退低于20%）。6例患者中，接受0.03%他克莫司治疗的4例患者中好转2例，显效1例，无效1例；接受1%吡美莫司治疗的2例患者中，好转1例，显效1例。所有患者在治疗过程中未见出血、过敏反应等并发症。
3 外用糖皮质激素
口服激素治疗一直是治疗重症血管瘤的一线药物。目前，临床上治疗血管瘤的最常用方法为激素疗法，比如：使用泼尼松，儿童若长期使用肾上腺皮质激素，不良反应多且重，严重影响患者的生活质量，甚至生命周期，其不良反应主要有血糖升高，水钠潴留，骨质疏松、感染以及不利于婴儿生长等[10]。近年来，不少学者研究发现糖皮质激素软膏局部外用治疗婴幼儿血管瘤有效，尤其适用于颜面浅表、小型血管瘤的治疗。Pandey[11]外用糖皮质激素软膏治疗45例表浅血管瘤，药物用法为每日涂擦患处2次，直至皮损治愈，有效率86.5%（39例），消退率50%（23例），好转率36.5%（16例）。其主要优点是相比局部注射用药不良反应少、疼痛症状轻、方便、可控，无明显局部刺激性。个别病例的局部副作用有轻微痒、皮肤刺激性。
4 β-受体阻滞剂
Léauét-Labrèze[12]发现普萘洛尔（心得安）可以有效控制重症血管瘤的增殖，并促进其消退。普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻滞药，主要用于治疗心律失常、心绞痛及高血压。口服普萘洛尔治疗增生期血管瘤安全有效，不良反应远低于激素，目前是治疗重症血管瘤的一线推荐药物。心得安对于治疗各型、各期、各年龄段的血管瘤均有效，但临床口服治疗不便之处有疗程必须足够，一般需服药6个月以上，即持续到血管瘤进入自然消退期（1岁以上）。停药后易反弹，尤其在深部（皮下）血管瘤更加明显，应该继续服药，直到血管瘤稳定和消退完成。β受体阻滞剂系统治疗IH的副作用主要有心动过缓、低血压、低血糖、支气管痉挛、电解质失调、影响睡眠、胃肠道不适等。因此，口服治疗疗程长，副作用较大，限制了其临床应用。Christine Léauté-Labrèze认为普萘洛尔治疗小儿血管瘤可能的机制为：①引起血管收缩，致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；②通过抑制成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而促进瘤体消退；③加速瘤体增生内皮细胞的凋亡。但确切治疗机制尚须进一步研究。有学者[13]发现1%普萘洛尔软膏治疗IH有效，用药方法为2次/日局部外用，直至皮损治愈。45例IH患者中59%（27例）退化效果明显、6例停止生长、15%（8例）无效。局部外用治疗可避免口服给药的系统副作用，但透皮吸收量少，难以达到理想的治疗效果。
马来酸噻吗洛尔也是一种非选择性β肾上腺能受体阻滞剂，其作用强度为普萘洛尔的8倍。 Khunger等[14]使用0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗一例18月大的PHACES综合症患者。PHACES综合征是指患者具有颅后窝畸形（posterior fossa malformations，P）、血管瘤（hemangioma，H）、动脉异常（arteria anormalies，A）、主动脉狭窄和（或）心脏缺损（coarctation of the aorta and/or cardiac defects，C）、眼部异常（eye abnormalities，E） 及胸骨裂隙（sternal defects ，S）。治疗方法为2次/日，10滴/次，3天后发现眼部红斑消退，1周后皮损变平，减小50%，眼部可睁开且畸形的耳朵也有改善、8周后症状完全消失，12周后停药，停药1个月后病变没有复发。用药4周后唯一的局部副反应为局部皮肤瘙痒，未见系统副反应。Chakkittakandiyil 等[15]进行的一项对0.5%或0.1%噻吗洛尔凝胶，2次/日局部外用治疗表浅、混合血管瘤的多中心研究， 73例患者中，应用0.5%噻吗洛尔62例，0.1%噻吗洛尔11例。平均年龄4.27月，平均治疗时间3.4月。72例效果显著（皮损体积、颜色消退明显）。Oranje 等[16]用0.5%噻吗洛尔凝胶治疗20例IH患者，局部外用3～4次/日，治疗1～4个月，17例浅部IH效果显著，表现增殖期的IH生长变慢，消退期IH消退加快，但3例深部IH治疗无效。提示噻吗洛尔作为非选择性β肾上腺素受体阻滞剂对于局部治疗婴儿血管瘤，特别是表浅的血管瘤是安全、有效的，且无系统副反应。
目前，国内外仍没有一种外用药物能根治各种类型的血管瘤，特别是深部血管瘤尚缺乏有效的外用治疗药物，而IH主要存在真皮及皮下，且IH的厚度在5mm以下，普通剂型的药物无法渗透到瘤体中心，这也是目前局部用药的疗效远远不及系统用药的主要原因，故需要药物可以达到足够深度，才能发挥作用。因此，迫切需要开发透皮吸收性强、靶向性好，更加安全有效的外用血管瘤治疗药物。
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篇4
关键词：药物治疗；老年高血压病；进展研究；综述
对于老年人来讲，最为常见的一种疾病就是高血压。诸多的证据得知老年高血压如果能够实现有效的控制的话，老年心脑血管发病的比率和具体的病死率也可以得到非常明显的控制。降压药物如果选择的科学合理的话，对于老年高血压来讲，可以实现很好的控制，还能预防因为这种疾病造成的心血管疾病、冠心病、肾功能不全等等类型的疾病。老年人会出现各种不同的生理变化，包括机体本身的功能，比如逐渐减退的肾功能，逐渐减少的血流，逐渐增加的脂肪，体内水分的慢慢减少等。因为人自身代谢的因素，高血压患者一般都需要坚持长期服药，因为年龄的原因，药物治疗需要持续性的坚持下去，但是药物之间、使用的药物和患者其他的疾病之间也会产生相互的影响，所以在临床上，需要对老年高血压患者进行药物层面的治疗给与持续性的临床关注。文章主要对药物治疗老年高血压病的进展研究进行综述。
1 降压药和主要的特点描述
1.1 钙拮抗剂：对于老年高血压病情而言，拮抗剂不但安全而且非常的有效，随即使用二氢吡啶类钙拮抗剂、ACEI或复方β-受体阻滞剂—利尿剂对老年高血压患者进行治疗可以发现ACEI治疗组出显心力衰竭或者心肌梗死（非致命性的）的比率非常的低，其他三种药物没有很大的差异。曾经有文献称氨氯地平、赖诺普利与氯噻酮对于高危的老年高血压患者（＞55岁）的治疗而言，差异无统计学意义（P＞0.05），但是相比使用利尿剂进行具体的治疗可以发现，钙拮抗剂促使心力衰竭发作的几率被提升了高达38%[1]。如果老年高血压患者还患有冠心病，在用维拉帕米加ACEI进行治疗之后，相比于传统上治疗使用的阿替洛尔加噻嗪类利尿剂，疗效基本相同，差异无统计学意义（P＞0.05）。
最近还有报道称：对老年高血压患者使用氨氯地平加贝那普利或氢氯噻嗪加贝那普利进行随机的治疗，结果显示使用氨氯地平加贝那普利进行对应的治疗，患者出现心血管死亡的几率下降了20%，出现心血管事件的具体比率下降了17%[2]。总而言之，如果老年高血压患者本身已经换了冠心病。就比较适合使用二氢吡啶类钙拮抗剂予以具体的治疗，但是这种治疗方法因为会让血管出现扩展，患者就会有头痛、外周水肿或者低血压这些症状的显现，联合使用β-受体阻滞剂进行治疗的时候，老年高血压患者就能够很好的耐受，主要的原因可能是因为β-受体阻滞剂将二氢吡啶类钙拮抗剂对应的副作用表现，比如头痛、心动过速等予以了一部分的消减，还需要讲的是，新型钙拮抗剂诱发低血压的具体几率是非常低的，但是具体到使用过程中，对于老年高血压患者，还是需要充分予以防护的。
1.2 β-受体阻滞剂：使用β-受体阻滞剂治疗老年高血压疾病，已有数十年的时间，但是观察相关的治疗效果，可以发现治疗并没有取得比较理想的效果。试验证明，随机用安慰剂或阿替洛尔或利尿剂对高血压进行治疗，在5～8年的时间内进行随访可以发现，相比安慰剂组，利尿剂组患冠心病、心血管类疾病或者脑卒中的具体几率成非常明显的降低，但是使用阿替洛尔进行治疗的患者，并没有取得非常好的治疗效果，而且对于患者而言，不能够很好的耐药，在治疗中间，竟然有63%的患者退出治疗[3]。另外，其他相关的临床研究也有这样的结论。曾经有一临床随即对照，该临床试验包含了10项内容，在meta具体的分析基础之上知道，利尿剂相比于β-受体阻滞剂来讲，在预防全因死亡、冠心病等诸多方面，前者具有更为明显的优势。在临床上，β-受体阻滞剂，尤其是阿替洛尔，不被推荐对老年高血压患者进行治疗，甚至还有人要求将此类药物排除在降压首选的药物清单之外。
不过，联合使用利尿剂和β-受体阻滞剂对高血压病正进行具体的治疗，仍然广受重视。同时，在治疗如下几种疾病层面，β-受体阻滞剂也具有很大的优势：心律失常、收缩性心力衰竭以及心肌梗死病，如果老年患者兼有上述疾病，使用β-受体阻滞剂进行治疗，效果会比较良好。
1.3 ARB（即血管紧张素受体抑制剂）：在发挥降压效果方面，ARBs和ACEIs具有相似的治疗原理，不过前者比较少见出现各种不同的不良反应，比如干咳。曾经有文章评论说：氯沙坦作为一种非常有代表性的ARBs药品，临床用其对老年高血压病正进行治疗，取得的效果是优越的，原因中的一部分可能为相比于以前使用的治疗药物阿替洛尔，这个药物的治疗效果是很不错的；但是对于另外一个临床试验，知道相比于钙拮抗剂氨氯地平而言，缬沙坦作为另外一种非常有代表性的ARB药品，具有相同的治疗效果[4]。虽然临床上已经有诸多的试验证实，对于高血压的治疗，ARBs效果相当显著，但是相比于其他类型的抗压药物，比如A-CEIs，将ARBs用到对老年高血压进行临床治疗的层面上比较少见诸多的临床实践证据。
ARBs能够被用在对终末期肾脏疾病（是糖尿病肾病恶化的结果）进行治疗的过程中，不过如果老年高血压患者也患有这种疾病，首选的具体对症治疗的药物为ARBs与ACEIs。另外，诸多的临床实践告诉我们，不能够联合使用ARBs与ACEIs进行治疗，因为这两种药物的联合使用可以造成肾功能损害的加重，同时使得会造成高血钾，联合使用不能产生很好的增效作用。
1.4 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）：使用ACEIs对老年高血压病正进行治疗，发生心血管事件的几率与利尿剂和钙拮抗剂进行比较，知道没有很大的差异。除此之外，还有信息说相比于利尿剂，ACEIs可以降低老年高血压患者发生或者出现心血管事件的具体比率，在这个层面，不存在性别上的差异。诸多大型的临床试验证实，年龄在55岁以上的患者，如果随即用雷米普利（用量为10 mg/d）或者安慰剂对具有心血管事件患者进行治疗，经过5年的观察期有如下所得：使用这种药物进行治疗的患者出现了37%的死亡率下降比，33%的脑卒中下降比，22%的心肌梗死下降比，可以说治疗效果非常的明显。
如果患者兼有高血压、糖尿病、心肌梗死史、糖尿病合并肾病、慢性肾病以及心收缩之功能性的障碍，那么对患者进行治疗的时候，首选的药物为ACEIs。不过使用ACEIs对老年高血压进行治疗的时候，容易发生和出现的副作用包括了低血压、干咳、肾功能损害等，低血压的发生几率约为1.7%，干咳的发生几率约为4.2%，肾功能损害的具体发生几率大概为0.7%；如果患者在补钾或者肾功能不是很健全的话， 还可能出现高血钾症状[5]。对于老年高血压患者，尤其是肾功能逐渐减退的患者，开始治疗的时候，比较适宜用较低的剂量，然后伴随患者病情的不断变化，将剂量予以加重，不过如果患者有双肾动脉狭窄，就不适合选用次药物进行具体的治疗，这样才能够避免出现肾功能衰竭。
1.5 其他抗高血压的药物：对于老年高血压患者而言，一般不建议使用甲基多巴、氯压定、利血平这类中枢降压型的药物，这种药物的主要特点为具有非常明显的镇静功能，能够诱发患者出现抑郁症或者加重本来已经有的抑郁症。除非特别必要，还可以联合用药进行治疗，比如与利尿剂进行配合使用，这样降压效果才会非常明显。但是α肾上腺素虽然具有非常明显的降压功效，但是还可能造成低血压，如果联合使用利尿剂或者扩血管药，还具有更高的发生几率。如果老年高血压患者，还有冠心病，随机用多沙唑嗪（每天用量为2.0～8.0 mg）、氯噻酮（每天用量为12.5～25.0 mg）进行治疗，平均进行3.3年的观察期，最终发现，相比氯噻酮，多沙唑嗪使得心血管事件之危险比例上升了25%，产生的心力衰竭风险为原来的2倍，故而提前停止使用多沙唑嗪[6]。因为多沙唑酮在临床上没有取得很好的治疗效果，而且这种药物的消极反应也是非常明显的，所以对于老年高血压患者在进行具体的治疗过程中，需要慎重选择这种药物进行治疗。
2 联合用药进行降压治疗
选用药物进行治疗，必须遵循如下基本性的原则：①降压要逐步开展：对老年高血压患者而言，在初期进行降压的时候，必须要遵循的一个最基本的原则是从小剂量开始用药，不能求速，对药物致具体的反应也要予以严密的观察，尤其是在患者本身的体制比较弱的时候，更需要加强关注；②用药的使用也要因人而异：对于老年高血压患者而言，一般都身患多种疾病，比如心血管类的疾病、靶器官之类的损害性疾病等，所以在选用降压药物的时候，一定要慎之又慎，使用药物之后，也要密切观测患者的具体反应，看有无不良反应，具体疗效怎么样，避免出现用药过度的现象；③如果使用单药没有很明显的效果的话，建议联合用药。相比于用大剂量的药物而言，联合用药更有优越性，这样降压的根本目的才能够达到；④药量要下足：不能突然性的撤药，避免因为药物的使用影响到患者的情绪以及日常的正常生活；⑤对于多数患者而言，服药可能要终生化，所以对应治疗方案的设定不但要简单，还要具有持续性；⑥降压药的使用和选择不但要有效，也要注意经济成本的控制[7-11]。
所谓联合治疗，也就是借助于各种不同药物的具体治疗机制控制病情，尽可能的减少出现不良反应的几率，保护患者的靶器官，患者的成本/效益比、用药的具体依从性都比较不错[12-15]。所以如果选用单药进行常规的治疗，不能够达到目的的话，这个时候就可以选用多种不同的药物进行联合的治疗。通常情况下，对于老年高血压患者而言，一般需要选择2种以上的药物进行治疗。
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篇5
[关键词]：远志 化学成分 药理作用
远志科远志属植物全世界有500多种，分布于欧亚大陆和美洲的亚热带和温带地区。我国有42种8变种，主产于我国的西南和华南地区，资源较丰富。该属植物中可供药用的有17种2变种，其中远志是重要的常用中药，最早记载于《神农本草经》，列为上品，被视为养命之药。已有的化学研究表明该属植物富含三萜皂苷、口山酮、寡糖酯类化合物，以及香豆素、木质素、黄酮、生物碱、酚类配糖体等。这些类型的化合物具有多方面的生物活性。本文对远志属植物2000年后化学成分和生物活性的研究进行了综述，便于对其进一步的开发和利用。
1 化学成分研究
该属植物富含三萜皂苷、口山酮、寡糖酯类化合物，以及香豆素、木质素、黄酮、生物碱、酚类配糖体等。目前已从该屑植物中分离到100多种皂苷类化合物，其苷元均为齐墩果烷型三萜，糖的种类有葡萄糖、鼠李糖、木糖、芹糖、半乳糖等。分离得到100多种口山酮类化合物，可分为简单口山酮、双口山酮、口山酮氧苷和碳苷。目前报道的主要为简单口山酮类化合物，其母核有8个可取代的位置，取代基只有甲氧基、羟基、亚甲二氧基。寡糖酯类化合物也是该属植物所含成分中较多的一类，其结构主要以蔗糖为共同的母核，以不同形式的糖苷键连接葡萄糖(少数为鼠李糖)，乙酸、苯甲酸类和苯丙烯酸类与糖分子成酯。
2 药理作用
2．1 抗细胞毒活性
等对瓜子金中分离的新口山酮进行了体外细胞毒活性测试，实验结果表明：该化合物对人体5种肿瘤细胞K562,A549,PC-3M,HCT-8和SHG-44均有明显抗肿瘤细胞活性。Dall 等对从P.alpestris提取物中分离的7个口山酮类化合物进行了细胞毒活性测试，实验结果表明：这7个化合物对肿瘤细胞LoVo,HL-60,K562均有明显的活性。
2．2 脑保护、增强记忆、抗衰老作用
Park 等研究表明：远志根的乙醇和正丁醇提取物可抑制脑缺血再灌注后海马神经元的凋亡，进而减轻脑缺血再灌注损伤，提供脑保护作用。Sun等的研究表明：远志根的正丁醇提取物，特别是富积皂苷的部分，对由东莨菪碱诱使小鼠大脑损伤的治疗和记忆的改善都有明显的作用。Ikeya等的研究表明：从远志根中分离的酰化寡糖酯对由KCN诱使的老鼠缺氧症有显著的脑保护作用，对由东莨菪碱诱使的老鼠大脑损伤有显著的认知改善的作用。Jung等研究发现：远志根的提取液对普通健康人的记忆和认知能力，特别是短时记忆能力都有显著提高。李光植等实验结果表明：远志水煎液可通过提高体内抗氧化能力，有力地清除了衰老或老化机体过多生成的自由基，抑制或减轻了机体组织和细胞的过氧化过程，起到延缓衰老的作用。郑良朴等实验结果表明：远志、石菖蒲水合剂具有防止脑萎缩、增加脑重量的作用；可明显拮抗小鼠学习记忆功能障碍；并且能减轻氧自由基的产生，以减少氧自由基对脑组织的损伤。陈勤等实验表明：远志皂苷能明显提高拟痴呆模型鼠的学习记忆能力。
2．3 抗炎作用
Wang等对瓜子金的甲醇提取物中分离的6个三萜皂苷类化合物进行抗炎实验表明：对由角叉菜胶诱使的老鼠爪浮肿都有抗炎活性，而且其中有3个抗炎活性非常显著。Kou等报道了瓜子金的水提物有明显的抗炎活性。
2．4 对肝、胃的保护作用
Guo等研究表明：黄花倒水莲的总苷对由CCl4与氨基半乳糖诱使的急性肝损伤有治疗作用；对酒精性脂肪肝有保护作用；改善了模型的脂质代谢并降低了由自由基引起的氧化作用。Dhanabal习等的研究表明：小花远志的氯仿提取物对由D-氨基半乳糖诱使的老鼠肝损伤有非常明显的治疗作用。Lapa等研究表明：圆锥花远志的乙醇提取物对由酒精和吲哚美辛诱使的老鼠急性胃粘膜损伤有显著的治疗作用。
2．5 抗氧化活性
Wu等研究表明：从香港远志中分离的类黄酮有很显著的清除DPPH、羟自由基、还原Fe3+的抗氧化活性。Huang对黄花倒水莲的根部进行抗氧化活性研究表明：从其根中分离的7个化学性质不同的组分均有一定的清除自由基的作用。Cervellatit等研究表明：从P.alpestris的甲醇提取物中分离得到的酚性成分具有很好的清除自由基的抗氧化活性。Lin等研究表明：从尾叶远志根中分离的口山酮类化合物有明显的清除自由基的抗氧化活性，并能使得老鼠胸大动脉血管起到舒张的作用。
2．6 降血脂作用
Xu等研究表明：黄花倒水莲水溶性成分具有明显的降血脂作用，降甘油三酯作用尤为明显。LI等研究表明：黄花倒水莲总皂苷对家兔饵食性高血脂症模型有明显降脂作用，降血脂的同时对肝脂也有降低作用，可升高SOD活性，从而对OX-LDL所致的血管内皮细胞的直接损害有一定的保护作用，而且对该病理模型的改善作用成剂量相关性。
2．7 其他作用
远志属植物还具有抗心肌缺血；抗诱变；解酒；镇痛四；增强未孕大鼠子宫平滑肌的运动等作用。
篇6
脏，并在其中进行分解代谢，而斑块的生成却得以抑制 ［3］。泽泻水提物、醇提物降血脂作用的研究。表明泽泻水提物、醇提物均能明显降低肥胖小鼠模型血清TC、TG浓度，升高HDL-C浓度，两者对脂代谢的影响没有明显的优劣差异 ［4］。目前对泽泻影响脂代谢的研究主要集中在脂溶性成分上，有实验提示泽泻中的水溶性成分也具有良好的降脂效果。李晨辉等 ［5］观察泽泻汤加味对大鼠血清及肝匀浆脂质含量、胆汁流量及其组分的影响，结果显示，大剂量泽泻汤加味能显著降低大鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白、肝匀浆总胆固醇和甘油三酯含量，增加胆汁流量，在增加胆汁胆固醇总量的同时，还可增加胆固醇助溶剂总胆汁酸和磷脂的含量。
2 泽泻中化学成分的研究
迄今为止，已从泽泻中分离出60余种化合物，其中泽泻醇类就有30余种。泽泻中的三萜类化合物主要有：泽泻醇A、泽泻醇A-24－乙酸酯、泽泻醇B-23－乙酸酯、表泽泻醇A、11-去氧泽泻醇A、泽泻醇C、泽泻醇C-23-乙酸酯、16，23-氧化泽泻醇E、泽泻醇F、阿里泽泻醇A和阿里泽泻醇B等原萜烷型四环三萜 ［6］。泽泻中的倍半萜类化合物多数为愈创木烷型，从泽泻提取物亲脂部分分出orientalolA、B、C，从水溶性部分分出4个倍半萜sulfoorientalolA、B、C、D ［7］。泽泻中还含有β-谷甾醇-3-0-硬脂酸酯、正二十三烷、β-谷甾醇、硬脂酸、酸性多糖等。此外，泽泻还含有K、Na、Ca、Mg、Cu、Zn、Mn、Fe、P、Co、Ni、Cr及S等13种元素 ［8］。
3 泽泻降血脂药效物质基础的研究现状
泽泻乙醇提取浸膏的乙酸乙酯提取物以及后者不溶于乙酸-水的残留物对实验性高胆固醇血症家兔和大鼠都有降血脂作用，而乙酸乙酯提取物对饲以普通饲料的正常大鼠也有明显的降低胆固醇作用。从泽泻脂溶性部分分离的三萜类化合物被认为是降血脂的有效成分，其中泽泻醇A及泽泻醇A、B、C的乙酸酯都有降低血清中胆固醇作用，尤以泽泻醇A-24-醋酸酯降脂作用最强。其作用的方式，目前认为可能为干扰外源性胆固醇和甘油三酯的吸收，影响内源性胆固醇的代谢，加速甘油三酯的水解或影响肝脏的合成功能。同位素标记法证明，泽泻醇A有抑制小鼠小肠酯化胆固醇的能力，并使胆固醇在大鼠小肠内的吸收率降低34%，但不影响亚油酸的吸收 ［9］。
文献报道，泽泻的中等极性部分是其降血脂活性部位，并提出泽泻中的原萜烷类三萜类化合物是主要活性成分，而且认为三萜类化合物的甘油三酯侧链是活性必须的，侧链上的羟基乙酰化后活性增强 ［10］。
4 结 语
目前对泽泻影响脂代谢的研究主要集中在脂溶性成分上，但是研究发现，泽泻中的水溶性成分也具有良好的降脂效果，泽泻水溶性部位降血脂成分有待进一步研究。 泽泻中具有降血脂药理活性的成分有多种，但这些成分的协同作用机制和关系还不清楚，体内的代谢过程还有待研究。泽泻既是一味有着悠久历史的常用中药，也是一种有着广阔开发前景的传统资源。虽然近年来国内外学者对泽泻的研究较多，已经分离鉴定出60多个化合物，并已经阐明了一些成分的药理作用，但迄今为止，我国尚未对泽泻建立可行的质控指标。近年来的文献报道多以单一化学成分的含量测定作为评价泽泻质量的指标。为更好地开发泽泻及其制剂，有必要利用色谱、光谱等现代分析技术对泽泻建立综合评价指标。
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【关键词】 子宫腺肌病;血管生成;免疫
Abstract:Adenomyosis (AM) is the common disease in department of gynaecology. In clinical aspect， it has the characteristics of implantation，recurrence and invasive growth of endometrial tissues which are similar to biological behaviors of malignant tumors. However， their mechanisms have not been well-clarified yet. The pathogenesis of human adenomyosis might be correlated with the factors of vascular formation， immune， apoptosis， neurophysin receptor and heredity
Key words:adenomyosis(AM);vascular formation; immune
子宫腺肌病(adenomyosis)是指具有生长功能的子宫内膜腺体和间质在多种致病因素的作用下侵入子宫肌层而引起的以经量过多、经期延长、继发性痛经渐进性加重为主要临床表现的良性病变。该病首次由Frank命名，为良性疾病，但在生物学行为上具有粘附、侵袭、转移等许多类似恶性肿瘤之处。近年来，随着分子生物学和现代诊断技术的发展，许多学者对本病的发病机制进行了深入的研究，提出了许多相关因素。现就近年来有关本病发病机制的分子生物学研究概况综述如下:
1 血管生成与子宫腺肌病的相关性
近年来血管因子在细胞的增生、迁移发生过程中的重要意义受到学术界的重视。研究表明，血管生成可能在子宫腺肌病发病过程中起重要作用[1]。Han[2-3]用免疫组化染色发现子宫腺肌病的子宫内膜和肌层的血管生成活性显著升高。Hirotaka[3]通过宫腔镜检查发现近一半的子宫腺肌病内膜有异常血管形成。某些血管生成因子活性增高或是抑制因子活性降低，或两者平衡失调，经过一系列过程形成新生血管，其中至少包括微血管基底膜和细胞外基质的降解，血管内皮细胞迁徙及增殖分裂，新的原始血管分化成熟，最后形成新的毛细血管。以上过程受到多因素的调节，如血管生成因子、细胞因子、整合素家族和其他黏附分子、成纤维生长因子、蛋白水解酶、透明质酸酶及小分子物质等，其中血管生成因子家族在血管生成中起着非常重要的作用，该家族包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板来源的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、肿瘤坏死因子(TNF)等，而VEGF是最为关键的因素，其他因子最终都是通过它而发挥调节血管形成作用。
VEGF通过增加血管通透性，改变血管细胞基因表达，促进血管内皮细胞的有丝分裂等途径导致新生血管形成，成为目前公认的最关键的促血管形成因子，是参与调控血管生成的最重要的血管生长因子，它在组织中的表达反映了该组织的血管生成活性。
2 免疫与子宫腺肌病的相关性
免疫系统是机体的一个重要功能系统，担负着免疫防御、免疫监视与免疫自稳的功能，但免疫系统功能失调可引发或促进疾病。近年国外有研究表明，子宫腺肌病患者的细胞免疫和体液免疫均增强，免疫功能失调在子宫肌腺病的发病中可能起一定的作用[4]。
2.1 细胞免疫
(1)免疫细胞：包括T细胞、B细胞、单核- 吞噬细胞、NK细胞等。正常的子宫内膜间质中具有一定数量的免疫细胞，约占子宫内膜间质细胞的10%～15%，主要成分为T细胞与巨噬细胞，免疫细胞数量及功能的异常与子宫腺肌病的发生发展密切相关。Propst 等[5]用免疫组化染色证实子宫腺肌病组织确实表达巨噬细胞单克隆刺激因子(GM – CSF)，且GM - CSF 配体的表达在子宫腺肌病组织腺上皮比在位内膜明显增加，尤其在月经周期的分泌期更明显。表明子宫腺肌病腺上皮产生的GM- CSF 配体水平上调，可能在子宫腺肌病活化的巨噬细胞水平的增加上起作用。
(2)细胞因子：细胞因子( cytokine， CK)是指由免疫细胞和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞)经刺激而合成、分泌的一类小分子蛋白质，主要调节免疫应答、参与免疫细胞分化发育、介导炎症反应、刺激造血功能并参与组织修复等。免疫细胞数量及功能的异常，导致其分泌的细胞因子发生变化，而细胞因子的变化，又可影响局部一些生长因子的活性，从而引发疾病。
ENA-78属于趋化性细胞因子超家族，主要来源为活化的巨噬细胞，对中性粒细胞有特异性趋化作用。有研究显示，子宫腺肌病患者体内存在着一系列的免疫反应，包括细胞表面抗原表达增强、巨噬细胞活化及免疫球蛋白和补体成分的沉积，激活的免疫细胞分泌不同的细胞因子或生长因子，如IL-1、TNF、IFN-γ等，形成复杂的细胞因子网络， ENA-78是其中一个重要环节，有学者报道在子宫内膜上皮细胞产生ENA-78和IL-8可增加IL-1、TNF、IFN -γ的量[6]。
基质金属蛋白酶(MMPS)是一类降解细胞外基质的酶，主要参与细胞外基质的重建，在很多生理和病理过程中发挥作用。Qiu F等[7]于2006年研究认为，AM异位内膜组MMP-2的表达显著高于在位内膜组，提示MMP-2的过度表达使内膜的侵袭力增强，异位内膜组织能降解包括基底膜在内的ECM成分，破坏了阻止子宫内膜侵入的“天然屏障”，为AM异位病灶的形成提供了条件。
E-cadherin属粘附因子家族，其功能主要是调节细胞与细胞之间的黏附反应，对维持组织结构形态起重要作用。有学者研究发现，在月经周期的各个阶段，子宫内膜中E-cadherin都有表达，而在分泌期明显高于增殖期，主要在上皮细胞表达。子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病，子宫内膜分泌雌二醇、孕酮能力增强或其受体表达能力增加，使局部激素水平上升，从而导致E-cadherin表达增强。在妊娠、流产等因素作用下，子宫内膜、子宫内膜—子宫肌层连接区、子宫肌层受到损伤，而高表达E-cadherin的子宫内膜腺上皮细胞有较强的黏附力，在其与子宫内膜接触后，黏附并在子宫肌层生长，形成异位的子宫内膜，发生子宫腺肌病，这也解释了肌层中的异位内膜与宫腔表面的子宫内膜有直接通道相连的病理表现。我们认为E-cadherin在子宫腺肌病的发生、发展过程中发挥了一定作用。
(3)人类白细胞抗原( human leucocyte antigen，HLA)是人类主要组织相容性抗原，由抗原呈递细胞使抗原内在化并降解、加工抗原，然后作为免疫原复合物释放至细胞表面。HLA-DR(主要组织相容性复合物- Ⅱ型抗原(MHC - Ⅱ))是经典的HLA基因之一， 其被巨噬细胞识别，进而激活T细胞并刺激B细胞产生抗体，研究结果[8]显示子宫腺肌病的在位和异位内膜腺上皮细胞中HLA-DR 抗原的表达比正常子宫内膜明显增高， HLA-DR 优先分布于子宫腺肌瘤的腺上皮细胞，且分泌期高于增殖期。HLA-DR抗原表达升高引起抗原传递以及其后的免疫反应异常可能是子宫腺肌病发病的原因之一。
2.2 体液免疫
在子宫腺肌病患者的外周血中存在自身抗体，如磷脂次黄嘌呤IgG、磷脂酰甘油IgG和磷脂酰丝氨酸IgG的增高，在切除子宫或使用达那唑治疗后，这些抗体明显下降，说明了与自身免疫性疾病和反复流产有关的抗磷脂抗体的存在，也预示了该病患者常常伴发不孕和体外受精成功率低。同时，相关研究报道补体系统通过沉积C3和C4也参与子宫腺肌病的免疫调节。
3 细胞凋亡与子宫腺肌病的相关性
细胞凋亡又称程序性死亡(PCD)，指有核细胞在凋亡刺激信号的作用下，通过启动细胞内死亡机制，经过一系列信号传导途径，最终发生细胞程序性变性和坏死的主动死亡过程，是受高度调节的生理过程，它与细胞有丝分裂相互协调，共同调控胚胎发育、形态发生、正常组织的更新，同时消除多余、衰老和受损伤的细胞，以维持机体内环境的稳定[9]。目前， 已经认识到， 细胞凋亡不仅参与了胚胎发生、组织塑形、造血调控、发育、生殖、老化、免疫等生理过程， 而且与病毒感染、增殖性疾病、肿瘤等多种疾病的发生及治疗有关。子宫腺肌病是一种增殖性疾病，因此它的发生可能与凋亡调控基因有关。
Survivin 基因：Survivin (生存素)作为凋亡抑制蛋白( inhibitor of apop tosisp rotein， IAP)家族中的新成员， 越来越受到学者们的重视。Survivin 位于17q25染色体上，与细胞分裂、增生有关，是目前发现的最强凋亡抑制基因，是通过直接抑制凋亡通路下游的caspase - 3 (半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶- 3 )和caspase - 7而发挥抗凋亡作用[10]。Survivin主要分布于胚胎及分化不成熟的组织中，在正常成人分化成熟组织一般不表达[11]。生存素高表达时能促进细胞增殖，参与调节细胞的有丝分裂，并能对抗各种凋亡诱导因子如IL-3、TNF-α、Bax、Fas和某些抗癌药物及放射线等的作用，可调节细胞周期，并可参与血管生成，而一些细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)还可以促进生存素再表达[12]。汤淼等[13]采用免疫组化抗生物素蛋白-过氧化物酶染色法(SP法)检测Survivin在AM (子宫腺肌病)中的表达发现: 腺肌病中异位内膜生存素高表达，细胞凋亡抑制作用增强，增生增加，使异位内膜细胞存活期延长，细胞死亡与增生失衡，过度的增生使增生性疾病发生。由此推测，生存素引起的凋亡抑制可能是腺肌病发生的一个因素。
4 激素、受体蛋白与子宫腺肌病的相关性
子宫腺肌病通常被认为是一种雌激素依赖性疾病， 多见于育龄期妇女，绝经后异位的内膜组织逐渐萎缩被吸收，如使用雌激素替代疗法可使原病变复发，其异位内膜也随卵巢分泌的甾体激素周期性变化而改变，均提示本病与雌激素水平相关。目前雌激素在子宫腺肌病发生发展中的重要作用已经得到公认。
Noel JC[14]等发现子宫内膜异位症腺体、间质及肌层均有PR (孕激素受体)及ER (雌激素受体)的表达，且主要集中在异位病灶，在月经周期的各个阶段均为PR>ER，除直肠阴道异位病灶外(增生期PR及ER的表达水平高于分泌期)，其他部位异位病灶无明显周期性变化。还有学者发现异位病灶本身还能分泌雌激素，因异位内膜中雌激素合成酶的含量增加，使组织中的雌激素水平异常增高所致，这些酶包括芳香化酶细胞色素P450、17p羟类固醇脱氢酶2型、硫酸雌酮脂酶。异位间质细胞芳香化酶高表达和雌激素浓度增加，促进环氧合酶- 2 (COX - 2)活性，增加前列腺素PGE2 生成[15]。反过来， PGE2通过增强异位内膜芳香化酶活性，进一步促进雌激素生成，如此芳香化酶- 雌激素- 前列腺素在子宫内膜异位组织内形成正反馈调节循环。动物实验中发现子宫腺肌病的小鼠血清中有高水平的催乳素，子宫催乳素受体表达也增加;研究还发现子宫腺肌病异位子宫内膜腺上皮绒毛膜促性腺激素、黄体生成素的受体基因mRNA 和受体蛋白的表达明显高于在位子宫内膜，而间质细胞的表达无明显差异，提示子宫内膜腺上皮绒毛膜促性腺激素、黄体生成素受体表达水平的升高与子宫腺肌病的发生有关。
5 遗传基因与子宫腺肌病的相关性
Patois等[16]发现异位子宫内膜间质细胞可见染色体(7q) (q21.2. q31.2)部位缺失。Zong 等[17]发现HLA - DQA1 0301 和0401 等位基因与子宫腺肌病和子宫内膜异位症均有关，两者可能在HLA - DQA1 和HLA - DRB1 等位基因频率上有共同的发病机制。此外，还有众多关于癌基因与子宫腺肌病的研究，p53、MDM2、和p21Waf1都是癌基因蛋白，他们都具有调节细胞周期的能，Anas-tasiaa[18]等的研究发现这些癌基因蛋白在子宫内膜异位症中表达而在子宫腺肌病不表达，p53， MDM2，和p21Waf1癌基因蛋白的表达表明了这些癌基因蛋白在调节子宫内膜异位症的细胞生长中起作用，但是在子宫腺肌病中没有调节作用。近年研究还发现，氧自由基代谢失衡可引起组织细胞发生破坏性的反应，与子宫腺肌病的发生有一定的相关性。同时，多次妊娠分娩及宫腔操作均可造成子宫内膜和浅肌层的损坏，有利于基底细胞增生并侵入子宫肌层。
综上所述，子宫腺肌病虽为良性病变，但具有恶性肿瘤远处转移、种植和生长的恶性生物学行为，探讨本病的发生机制有利于临床选方用药及新药的研发，提高本病的治愈率，减少远期复发率。
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篇8
【关键词】抗精神病药物；高催乳素血症；催乳素
【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0283-01
高催乳素血症指清晨空腹血清催乳素水平>25ug/L。临床表现为闭经、泌乳、男子发育、障碍等症状，远期可出现骨质疏松、心血管功能损害、生殖系统肿瘤发病率增加等。在抗精神病治疗中，育龄期女性高催乳素血症的患病率高达65.6%，而在男性和绝经后女性中分别为42.4%和45.1%[1]。严重影响患者的服药依从性和疗效，使患者生活质量和生活满意度下降。抗精神病药物引起的高催乳素血症越来越引起人们的重视。现就该方面的研究作一综述。
1 抗精神病药物致催乳素水平升高的机制
催乳素是垂体前叶的泌乳细胞分泌的多肽类激素，催乳素的分泌主要受漏斗结节通路多巴胺的抑制，多巴胺与泌乳细胞膜上的多巴胺受体结合，抑制催乳素分泌。多巴胺的功能或受体的改变都会影响催乳素的分泌。目前认为抗精神病药物引起的催乳素水平升高的机理不是很明确，考虑与抗精神病药物作用的多巴胺和5-羟色胺受体有关。
1.1 抗精神病药对多巴胺受体的作用 经典的观点认为：抗精神病药物阻断漏斗结节通路的多巴胺受体，导致多巴胺对催乳素释放的抑制作用减弱，从而促进催乳素的分泌。典型抗精神病药物在治疗剂量下通常可阻断70%-90%的D2受体，而非典型抗精神病药物仅引起20%-60%的D2受体阻断【2】。利培酮作为一种非典型抗精神病药却引起明显的催乳素升高，发生率甚至超过典型抗精神病药物，有人认为这是因为利培酮对D2受体的作用存在受体部分选择性的不同【3】。而阿立哌唑有独特的作用机制，据认为，阿立哌唑是一种多巴胺自身受体部分激动剂，并且还是突触后膜多巴胺受体阻滞剂，这类多巴胺受体部分激动剂被认为是对多巴胺能的“缓冲剂”【4】，它可以在多巴胺过度时减少多巴胺的传递，而非全部阻断，反之，当多巴胺能活性低下时则引起刺激作用，这也是其极少引起高催乳素血症的基础。
1.2 抗精神病药对5-HT受体的作用 人们一直认为典型和非典型抗精神病药在升高催乳素方面的不同在于对多巴胺通路作用的差异性。但由非典型抗精神药物参与调节的5-HT通路和受体是否对催乳素的分泌起作用，目前无法确定【5】。典型抗精神病药物对5-HT受体阻断作用弱，而非典型抗精神病药物对5-HT受体阻断作用强。部分非典型抗精神病药物可以阻断5-HT2受体，解除了5-HT对多巴胺神经元的抑制作用，刺激多巴胺能神经突触前膜释放多巴胺。
1.3 药物穿越血脑屏障的能力 垂体腺位于血脑屏障之外，据此推测药物通过血脑屏障的能力可能与催乳素的升高有关。Kapur S的研究表明利培酮和阿米舒必利与喹硫平和奥氮平相比对垂体前叶D2受体的占有率高于其在中枢（纹状体）中的占有率，这可能与前两者较明显的升高催乳素的能力有关；舒必利穿越血脑屏障能力差，需较高浓度才能抗精神病，较高的舒必利浓度能较大程度地阻断垂体D2受体，引起催乳素明显增加。
2 抗精神病药物对血清催乳素水平的影响
2.1 性别差异 抗精神病药服同样剂量，女性催乳素比男性明显升高。（2008年）曾统计过精神分裂症患者服用常规剂量的传统抗精神病药物后，催乳素水平显著升高，且女性约为男性的2倍。归纳原因可能是①女性体表面积比男性小，服同样剂量后其血药浓度比男性高。②女性患者下丘脑漏斗结节对传统抗精神病药物的作用更敏感。③雌二醇可增加催乳素分泌细胞的数量，刺激垂体催乳素分泌细胞调节催乳素的分泌。④下丘脑对两性催乳素的分泌的调控作用有所不同[9]。
2.2 药物种类与剂量 与非典型抗精神病药物比较，典型抗精神病药与多巴胺D受体有很高的亲和力，所以会引起较为显著的催乳素水平升高。采用磁分离放射免疫法测定接受氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等药一种或一种以上常规剂量治疗的精神分裂症患者的催乳素水平，结果发现精神分裂症组血清的催乳素水平明显高于健康对照组，两者存在显著性区别（P
2.3 耐受与恢复 各家报道不一。有研究认为抗精神病药治疗数年后，其升高催乳素效应可能部分耐受，但仍比常人为高。断药后3周内恢复正常，其恢复速度取决于药物的T1/2和脂肪中的储备量。Depot等报道抗精神药物诱导升高的催乳素水平下降非常缓慢，甚至达到中断给药后24周。另外，有些长期接受药物治疗的患者会对药物升高催乳素的作用产生耐受，即继续治疗反而使催乳素降至正常水平。
3 抗精神病药所致催乳素水平升高的治疗
3.1 进行早期干预 尽量选择对催乳素水平影响小的药物，在服药期间主动询问男性女性化、女性胀痛、溢乳和月经失调症状。定期监测催乳素水平，选择最低有效剂量，必要时换用升高催乳素不明显的非典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平、或喹硫平） 。维生素B6参与女性的雌激素和皮质激素代谢，可使催乳素值下降。研究结果证实早期应用维生素B6可有效预防药源性高催乳素血症的发生。
3.2 加用多巴胺受体激动剂
3.2.1 溴隐亭 该药作用于垂体，与催乳素细胞膜内多巴胺受体结合，控制催乳素的释放与抑制其合成，使催乳素下降。溴隐亭治疗初始剂量为2.5mg，1次/d或2.5mg，2次/d口服。若催乳素水平不能降至正常，可增加剂量至7.5～10mg/d。溴隐亭治疗高催乳素血症效果良好，但由于对DA受体的完全激动作用，有可能加重精神症状，因此临床上应低剂量使用。
3.2.2 培高利特 与溴隐亭都是麦角衍生物，是一种长效多巴胺激动剂，口服一剂后，其降低催乳素的作用可维持24～48小时，每天仅服1次即可获得每天口服溴隐亭的疗效。其与溴隐亭比较，两组的总有效率和不良反应发生率均无明显差异（p>0.05） 。
3.2.3 阿立哌唑 对多巴胺D受体和5―HT受体有部分激动作用，在治疗精神分裂症的同时并不影响催乳素水平。将60例舒必利所致的高催乳素血症男性精神分裂症患者随机分为两组，分别用阿立哌唑（30例）及安慰剂（30例）治疗，治疗8周后，阿立哌唑组催乳素较治疗前显著下降，而安慰剂组治疗前后无变化。对100例服用利培酮所致高催乳素血症的精神分裂症患者合用阿立哌唑治疗，证实阿立哌唑可降低利培酮导致的高催乳素血症。
3.3 中药 芍药甘草汤和柴胡调和汤均能治疗抗精神病药物所致的高催乳素血症，疗效与溴隐亭相当，但不良反应轻微。用桂附地黄丸治疗抗精神病药物引起的高催乳素血症，结果显示该药能有效降低血清催乳素水平，具有较好的安全性和依从性。在抗精神病药物所致闭经的中医药治疗中，具有活血化瘀作用的血府逐瘀胶囊和大黄蛰虫丸适应面较广，更适合于不擅长中医辨证的非中医临床医生的使用 。
4 结语
抗精神病药物导致高催乳素血症的机制尚未完全明了，有待在今后的临床科研工作中进一步探讨。高催乳素血症目前缺乏行之有效的的治疗方法，在临床工作中我们应该警惕高催乳素血症的发生，做到早预防，早发现和早治疗。目前的临床研究已显示中医治疗抗精神病药物所致高催乳素血症有较好的疗效，今后的研究在于扩大样本量，并设多中心随机对照组，通过不同的环节进行深入的研究。
参考文献：
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篇9
关键词：眼底新生血管 血管内皮生长因子 Apelin 配体组学
眼底新生血管属于异常的血管增殖，是致盲的一个重要原因。新生血管形成过程与多种因素相关，新生血管发生机制目前尚不明确，对于新生血管治疗主要集中于新生血管抑制剂的研究。近年来，生物靶向抑制剂作为一种新兴的治疗方法，在抑制新生血管生长、降低视网膜中央厚度和改善视力等方面有较好的疗效[1-2]。
1 血管内皮生长因子相关抑制剂
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)对血管的发育至关重要,并且能刺激血管的生成[3]。VEGF是一个家族,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、 胎盘生长因子-1(placental growth factor 1,PIGF-1)和PIGF-2。目前已经确定的VEGF的2种酪氨酸激酶(protein tyrosine kinasestyrosine,PTK)受体包括VEGF受体1 (vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR1)和VEGFR2,VEGF的生物学功能主要是通过VEGFR2来介导[3],VEGF与VEGFR2结合导致VEGFR2的酪氨酸自磷酸化,随后几种关键的衔接蛋白被激活和募集,包括Shc、Grb2、Gab1、SHP1和SHP2[4-6]。衔接蛋白的激活促进下游关键信号的级联,诱导多种与血管生成相关的基因转录。VEGF的过度表达与包括肿瘤生成、急/慢性炎症、增生性视网膜病变在内的病理性血管生成密切相关[3]。VEGF促进内皮细胞的存活、增殖、迁移和侵袭[7-8]。VEGF已被证实是视网膜血管生成疾病的主要致病因子和治疗靶点之一[9],通过阻断VEGFR可以抑制血管细胞间黏附分子-1的表达、白细胞瘀滞及内屏障破坏,减少血管渗漏及新生血管形成。目前临床上已经上市的药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等。玻璃体内注射VEGF抗体(贝伐单抗或雷珠单抗)对治疗眼底新生血管有明显疗效[10-11]。贝伐单抗和雷珠单抗均为完全性抗VEGF-A免疫球蛋白,雷珠单抗为重组人源化单克隆抗体片段,是人类VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体,能与人类VEGF-A所有亚型直接特异性结合,从而使VEGF-A亚型无法与其受体结合而达到血管渗透性降低、抑制新生血管的效果[12]。贝伐单抗是一种完整重组人类单克隆抗体,由93%人源IgG1框架区和7%鼠单克隆抗体的抗原结合互补区组成,通过抑制VEGF-A的所有亚型达到抑制新生血管的生成[13]。阿柏西普全部是人的氨基酸序列的融合蛋白组成的VEGF拮抗剂,包含了人VEGF受体-1和人VEGF受体-2的关键结构域,与人免疫球蛋白G1的Fc片段形成融合蛋白,主要结合VEGF-A、VEGF-B和PIGF来发挥拮抗作用[14],从而抑制新生血管的生成。与阿柏西普相比,康柏西普多出一个低电位VEGFR-2结合域,通过结合VEGF-A、VEGF-B、PIGF来使血管内皮的增殖和血管的新生受到抑制。
已有研究证明GAI蛋白是G蛋白的抑制亚基,GAI蛋白与G蛋白受体结合能够抑制腺苷酸环化酶,从而导致环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)生成减少[15]。Sun等[16]发现,GAI1和GAI3的敲除或其短发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)的敲低均显着抑制VEGFR2信号转导。在机制上,其发现GAI1和GAI3是VEGF诱导的VEGFR2内吞作用必需的,已知VEGFR2的内吞作用是VEGFR2信号转导必不可少的,抑制VEGFR2内吞复合物将抑制VEGF介导的信号转导和血管生成[17-18]。GAI1/ 3的消耗、敲低或突变会破坏VEGF诱导的VEGFR2内吞作用复合物形成。此外,GAI1/ 3沉默也会抑制VEGF诱导的VEGFR2内吞作用、VEGF诱导的体外和体内血管生成以及HUVEC的增殖、迁移、侵袭和血管样管形成。因此,GAI1和GAI3可能是通过促进VEGFR2内吞作用而在VEGF信号转导中的重要参与者。重要的是,GAI1和GAI3在增殖性糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者的增殖性视网膜组织中上调,并且它们的上调与蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)-S6K1和细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)的过度激活相关。在高氧诱导的视网膜病变(oxygen-induced retinopathy,OIR)和碱烧伤诱导的新血管形成的动物模型中,GAI1和GAI3SHRNA或敲除显着抑制体内血管生成。因此根据目前的研究,可以认为抑制内皮细胞中的GAI1和GAI3可为治疗PDR和其他增殖性视网膜疾病提供一种新方法,并且从VEGFR2信号转导的潜在机制方向来思考对于开发新的和有效的治疗策略。
此外,Src也是血管生成信号级联中的关键组分,Src是一种非受体酪氨酸激酶,可与多种细胞表面受体相互作用,并且在细胞生长、分化和迁移的信号转导中起关键作用。Eliceiri等[19]VEGF介导的血管生成需要Src激酶活性。Src在人类多种肿瘤中的活性和表达水平快速升高,在促进肿瘤生长和转移中起重要作用。此外, Src也在病理性眼部新生血管形成中异常激活[20]。通过Src抑制剂可以明显抑制血管的高通透性[21]。研究发现Src在病理性视网膜前血管簇和神经节细胞层中高度活化[22]。这些数据表明Src是参与异常视网膜新血管形成的重要血管生成信号分子。达沙替尼最初是作为Src和BCR/ABL的双重抑制剂开发的,现已被用作对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病的有效治疗剂。Seo等[23]使用Src抑制剂达沙替尼来检测其对病理性视网膜新生血管的抑制作用,结果显示达沙替尼完全阻断了VEGF诱导的HRMEC中Y416上Src的磷酸化。鉴于VEGF在病理性眼部新血管形成中的重要性以及Src在VEGF血管生成信号转导途径中的关键作用,用Src抑制剂减弱VEGF诱导的血管生成可能是调节多种眼部疾病中过度新血管形成的良好治疗策略。
目前已知在体内,人绒毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)与黄体生成素(luteinizing hormone,LH)相同的受体均具有强烈的促血管生成作用。HCG是一种VEGF调节激素,通过它上调VEGF表达刺激妊娠子宫的血管形成。目前已有研究表明LH/HCG受体存在于视网膜中,并且在眼内均发现了HCG和LH[24]。Movsas等[25]通过实验发现HCG可能影响视网膜血管形成和VEGF产生,因此,HCG受体可能成为潜在的血管增生性视网膜病症的治疗靶向目标。
2 Apelin/APJ通路相关抑制剂
Apelin是一种从牛胃中提取出来的肽类生长因子,为APJ受体的内源性配体[26],以高亲和力与APJ受体结合。Apelin编码77个氨基酸的前原蛋白可产生多种活性多肽,其中Apelin-13是APJ最有效的激活剂。发育研究表明,Apelin在人体包括内皮细胞和血管平滑肌细胞在内的多种细胞中高表达,缺氧可以诱导Apelin-13的表达,缺血组织内皮细胞Apelin和APJ表达增加。虽然大多数研究都集中在Apelin的心血管作用上,但已有研究探讨了它在眼生理和病理血管生成中的作用[27-28]。Apelin增强视网膜内皮细胞的迁移、增殖和毛细血管样管形成,但不增强脐静脉内皮细胞的增殖。在体内,Apelin有助于视网膜血管化和正常的眼部发育以及病理性血管生成[29]。 尽管Apelin/APJ促进视网膜血管生成的详细过程尚不清楚,有研究认为Apelin-13是通过PI-3K-AKT和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/ERK信号通路在糖尿病性黄斑水肿中早期启动细胞骨架和紧密连接[30],并且已有研究证明Apelin/APJ系统通过离散机制与VEGF协同作用促进血管发育[31]。
有研究通过细胞的高通量筛选,发现抗疟药物阿莫地喹和以4-氯氨基喹啉为代表的相关化合物是APJ有效的选择性拮抗剂[32]。阿莫地喹是一种选择性、非竞争性APJ拮抗剂,以浓度依赖性方式抑制Apelin信号转导。此外,阿莫地喹抑制了Apelin和VGEF诱导的内皮管形成。玻璃体内注射阿莫地喹显着降低小鼠模型中的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)损伤体积,并且在最高测试剂量下未显示出眼毒性的迹象。Ishimaru等[33]比较了OIR小鼠模型中APJ抑制剂和VEGF阻断对病理性视网膜血管生成的影响。他们发现AP2拮抗剂ML221阻止了新生血管簇的形成并且加速了无血管区域的血运重建。相比之下,VEGFR2抑制剂SU1498抑制新生血管簇的形成但不影响无血管区域,提示VEGF-VEGFR2轴不仅在病理性血管生成,在OIR中正常脉管系统的再生也起重要作用。而APJ在新生血管丛中的内皮细胞中高度表达,在形态正常的血管中略微检测到,但VEGFR2普遍分布在内皮细胞中。同时Li等[30]通过Apelin/APJ敲除小鼠研究Apelin在糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)中的作用,检测到Apelin诱导人视网膜微血管内皮细胞(human retinal microvascular endothelial cell,HRMECs)的增殖和迁移,促进正常和高糖条件下细胞骨架蛋白质磷酸化和紧密连接。他们还发现Apelin在体外和体内均激活了PI-3K /AKT和MEK/ERK信号通路。 最重要的是Apelin/APJ系统参与DR的病理学,并且发现Apelin-13是通过PI-3K/AKT和MAPK/ERK信号通路在DME中作为细胞骨架和紧密连接的早期启动子。这些结果表明APJ拮抗剂比VEGFR2抑制剂更有选择性地抑制缺血性视网膜病变中的病理性视网膜血管生成。这些工作坚定地建立了APJ作为治疗眼部新生血管形成的新型、可化学处理的治疗靶标,同时为抗VEGF药物治疗无效的患者提供了多元化选择。
3 配体组学技术在抗视网膜新生血管中的应用
配体组学技术最初设计用于全局鉴定细胞范围的配体来发现致病或治疗配体[34-36],并且研究发现配体组学技术可以通过不同的配体富集策略(包括结合和功能选择)发现广泛适用于体外或体内环境中的任何类型的细胞或疾病的配体[37-38]。目前,配体组学技术在抗视网膜新生血管方面也取得了一定成效,Wang等[39]和Leblanc等[40]将比较配体组学进行了高通量筛选应用于糖尿病小鼠和对照小鼠,用于疾病相关内皮配体的差异作图。DR-high Scg3充分证明了比较配体组学的主要优点:常规配体筛选方法可能忽略了对健康细胞具有相对低结合活性的疾病高配体。分泌颗粒素(Secretogranin Ⅲ,Scg3)属于granin家族,其由嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、CgB和Scg2-7组成。Scg3是CgA的结合配偶体,在合成分泌颗粒和分泌肽激素中起着重要的作用。据报道,Scg3由功能失调的β细胞分泌,因此在1型糖尿病中可能会发现Scg3的上调。
Scg3被发现是一种新的疾病相关配体,在患糖尿病时仅在不健康的血管中具有选择性结合和血管生成活性。相反,VEGF在糖尿病和正常脉管系统中结合并诱导血管生成。Scg3和VEGF通过不同的受体途径发出信号。重要的是,Scg3中和抗体可以高效地减轻糖尿病小鼠的视网膜血管渗漏。此外,抗Scg3阻止氧诱导的视网膜病变小鼠中的视网膜新血管形成,这是早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)的替代模型。Leblanc等[40]发现抗Scg3治疗对OIR有很高的疗效。Scg3的高疾病选择性暗示抗Scg3疗法可能对正常血管具有最小的不良反应。并且发现Scg3通过激活ERK[41]和Src途径,但不激活蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)和信号转导与活化转录因子(signal transducers and activators of transcription,Stat3)以调节血管生成和血管渗漏。ROP是儿童视力损害的最常见原因[42],目前临床上还没有批准的药物用于治疗。这些结果表明Scg3是DR和ROP的新型抗血管生成治疗的有希望的靶标。
4 小结
生物靶向抑制剂在眼底新生血管治疗中发挥越来越重要的作用,为了预防和抑制眼底新生血管,一些与新生血管相关的因子如抗新生血管抗体、受体调节剂及新生血管通路抑制剂均被用于临床。这些新型治疗方法在临床实践中的疗效及安全性还需进一步研究证实。总之,生物靶向抑制剂为眼底新生血管的治疗带来了新曙光,值得进一步研究。
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篇10
［关键词］ 移植物抗宿主病； 体外光化学疗法； 文献综述
［中图分类号］ R457.2 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0108-05
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略
［通信作者］ 丁家华 E-mail： jiahuading@medmail.省略
体外光化学疗法（extracorporeal photochemotherapy， ECP）是由Edelson等研究发展起来的一种新的治疗方法［1］，在一些自身免疫病和T-cell介导的疾病包括硬皮病、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、严重的全身特应性皮炎及糜烂性口腔扁平苔藓中有明确的疗效。ECP也被应用于诱导实体器官移植和造血干细胞移植后的免疫耐受［2-4］。ECP的实施过程首先是抽取病人外周血分离白细胞，提取的白细胞经长波紫外线（UVA）照射后，将大约240 ml白细胞富集的血液与300 ml的病人血浆及5 ml的液态8-MOP混合，然后将试管中提取的血沉棕黄层置于1 mm的胶片上，在无菌暗盒里照射UVA 180 min，使白细胞的平均暴露剂量为2 J・cm-2，最后将血沉棕黄层回输病人体内［5-6］。病人对ECP有较好的耐受性，至今关于其副作用的报道很少。
1 ECP诱导免疫耐受从而治疗移植物抗宿主病（GvHD）的可能机制
1.1 ECP诱导免疫细胞凋亡
在ECP的实施过程中，有大约5×108的凋亡细胞由静脉重新输注入患者的体内，所以凋亡细胞是否在ECP诱导免疫耐受的过程中起作用，这个问题很值得研究［7-8］。有学者证明ECP治疗GvHD的机制主要是通过激活Fas/FasL系统和Bcl-2蛋白家族使大量淋巴细胞凋亡［9］。长期以来，单核细胞似乎并不被诱导凋亡。但Rao等［10］用ECP和X线照射在体外处理单核细胞和不成熟的树突状细胞（DC），然后观察这两种细胞的分化和生存能力的变化。结果EPC诱导了淋巴细胞、单核细胞和不成熟DC的凋亡，对比之下，X线照射只诱导了淋巴细胞的凋亡。在试验期间，少数残存的ECP处理过的单核细胞表现出分化为不成熟DC的能力下降，而且经EPC处理后不成熟的DC失去了在脂多糖刺激下分化成熟的能力。Setterblad等［11］证明，GvHD患者的单核细胞对HLA-DR介导的凋亡是敏感的，ECP治疗不但提高了自发性凋亡的敏感性，而且提高了HLA-DR介导的凋亡的敏感性。
1.2 ECP和单核细胞衍生的DC
单核细胞在体外一定条件下可以衍生为一种不成熟的DC细胞，这种DC细胞表面表达HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ类分子，但是协同刺激信号分子如CD80、CD-86、CD40表达较少。然后当这种细胞遇到炎症因子或感染信号如TNF-α和LPS时，它会分化为成熟的DC细胞。Holtick等［12］在体外用8-MOP/UVA处理单核细胞衍生的DC（mo-DCs）然后分析其表面分子的表达、凋亡标记、细胞内吞作用、迁移和免疫激活的能力。加入CD40L的刺激以检测mo-DC的表型和细胞因子的分泌。用补骨脂素与UVA（简称PUVA）处理过的mo-DCs刺激未致敏的T细胞以检测Th1/Th2细胞因子的分泌和伴随的趋化因子受体。结果显示，无论在体外的PUVA还是在体内的ECP，DCs都有凋亡。在体外，凋亡在不成熟的mo-DC分化成熟之前就发生了。PUVA处理过的不成熟的mo-DC的迁移和免疫激活能力提高了，然而其表面缺乏CD40分子，不能与T细胞表面CD40L结合，而且mo-DC不再分泌IL-12。PUVA处理mo-DC后，分泌IL-4、IL-10、和IL-13增加，IFN-γ减少而且Th2相关的趋化因子受体CCR4和CCR10也有表达，所以未致敏的淋巴细胞倾向于转化为Th2。向Th2转化的过程可以被外源的IL-12逆转。从以上可以看出ECP的免疫调节机制包括直接调节DC的功能和DC的凋亡。Legitimo等［13］在体外将PUVA处理过的单核细胞与未经处理的单核细胞在一起共同培养，但10%的PUVA处理过的细胞并不能诱导单核细胞分化为不成熟的DCs。加入一些细胞因子到培养系统后，他们获得了有相当高吞噬活性的不成熟DCs，而且DCs的表面抗原HLA-DR的表达也增加。这些DCs有被脂多糖激活的能力但诱导T细胞增殖的能力下降。
1.3 ECP和调节性T细胞
CD4（+）CD25（+）的细胞在自体免疫调节中起着重要作用，因此人们将此群细胞定义为调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）。Gatza等［14］建立了一个与临床相关的小鼠模型，经ECP处理以检测其在免疫反应过程中的效应。他们证明小鼠的调节性T细胞增加了且没有经过ECP处理过的效应性淋巴细胞的数量通过间接作用减少了，从而ECP通过再输注处理过的细胞而逆转小鼠的GvHD。Bladon等［15］选择了8例接受ECP治疗的病人作为实验组，8例与实验组年龄、性别相对应的未接受过ECP治疗的病人作为对照组，3个月后评估他们的淋巴细胞总数和CD4（+）T细胞及CD8（+）T细胞的数量。同时评估CD4（+）CD25（+）、CD4（+）CD25（+）CD69（-）、CD4（+）CD25（+）CD152（+）和CD4（+）CD25（+）FOXP3（+）等调节性T细胞的数量。3个月后淋巴细胞总数和CD4（+）T细胞、CD8（+）T细胞数量及调节性T细胞数量都增加了，但是调节性T细胞占CD4（+）T细胞的比例并无提高。所以ECP诱导调节性T细胞增加并不具有特异性，因为淋巴细胞总数和CD4（+）T细胞的数量都增加了。而George等［16］却在小鼠器官移植模型上证明，移植后经EPC治疗过的小鼠的FoxP3（+）CD4（+）CD25（+）T细胞的比例比未经EPC处理的小鼠高。Rubegni等［17］也在慢性GvHD（cGvHD）患者身上得到结论，经ECP治疗12个月后患者的CD4（+）CD25（+）T细胞的比例比未经治疗的患者高。还有研究［18］在GvHD患者身上发现，ECP治疗伴随着血液中循环的调节性T细胞的增加。可以推测，CD4（+）CD25（+）T细胞在ECP的免疫调节效应上起重要作用。
1.4 ECP和细胞因子
调节各种细胞因子的分泌是ECP的免疫调节机制之一。DC不但可以捕获并递呈凋亡细胞的抗原，而且会引起一些细胞因子分泌的变化。虽然在实体器官移植中已经有证据显示TGF-β在凋亡细胞诱导的免疫耐受中起重要作用，但是在GvHD中还没有直接的证据显示TGF-β与凋亡的联系［7-8］。Bladon等［19］分别分离出ECP处理前后GvHD病人血中的淋巴细胞，并用Annexin Ⅴ检测淋巴细胞磷脂酰丝氨酸的外化。20 h后再抽取病人外周血提取单核细胞，分别放入上述两种淋巴细胞中，再分别加入脂多糖和布雷菲德菌素A。检测发现，经ECP处理后单核细胞产生的IL-1α和IL-6减少，但与Annexin Ⅴ阳性的淋巴细胞水平无关。说明ECP处理过的淋巴细胞能减少脂多糖激活的单核细胞产生一些致炎因子，但是这并不依赖于淋巴细胞磷脂酰丝氨酸的外化。di Renzo等［20］证明ECP的治疗效应是由再输注大量的自体凋亡细胞引起的，它们下调了DCs的共刺激信号分子，使其不能提供激活T细胞的第二信号，而且上调了免疫抑制细胞因子IL-10。
2 ECP与急性GvHD（aGvHD）
aGvHD是造血干细胞移植后发病率和死亡率较高的疾病，即使已进行了足够的移植后免疫抑制治疗，受者接受HLA相匹配供者的造血干细胞仍有30%～60%的发病率［21］。皮质激素作为aGvHD的一线治疗方案仍不尽如人意，持续的完全缓解率只有35%，1年生存率只有53%［22］。ECP治疗很可能为aGVHD患者提供了一项更好的选择，可改善移植后患者的生存质量。有研究［23］报道，给41例儿童做了无亲缘关系的骨髓移植，其中31例移植后发生了aGvHD，16例对激素治疗敏感，另外15例因为对激素抵抗、依赖而用ECP治疗。在移植后100 d内，ECP治疗的aGvHD儿童的完全缓解率（所有指标正常）达73%，而用激素治疗的aGvHD儿童的完全缓解率只有56%；2年的总生存率和生存患者中病情无进展的人数比例在激素治疗组分别为57%和67%，而在ECP治疗组为85%和87%。故有学者提出用ECP治疗激素耐药和对激素依赖的患者，将ECP作为二线治疗方案（用药包括类固醇2 mg・kg-1・d-1和CsA）对21例激素耐药的患者实施了治疗，使患者的生存率得到了提高。在第二阶段研究中，对38例激素耐药和对激素依赖的患者，每隔一星期进行连续2 d的加强ECP治疗，当ECP达到最大效应时立即停止［24］。第二阶段研究中患者在ECP前进行了15 d的类固醇治疗，相对于前一阶段21 d的类固醇预治疗时间缩短了。大约在40 d的ECP治疗后，患者达到了最大反应；大约在55 d ECP治疗后停止使用类固醇药，而且患者病情无复发迹象。这两项研究的统计数据表明，Ⅱ级aGvHD患者的完全缓解率达到86%，Ⅲ级和Ⅳ级aGvHD患者的完全缓解率分别达到55%和30%。82%的有皮肤累及患者、61%的有肝脏和肠道累及患者症状完全消退。在第二阶段的研究中，累及肠道患者的缓解率比第一阶段高（73% vs 25%），Ⅳ级aGvHD患者的缓解率也高（60% vs 12%）。在停止ECP治疗大约46个月后，28例生存，22例（79%）未出现cGvHD，3例出现局部的cGvHD，3例出现广泛的cGvHD ［25-26］。这些研究结果都显示，对激素耐药和依赖的患者来说，ECP是一项有效的辅助治疗方案。加强的ECP可使50%以上的aGvHD患者获得长期稳定的疗效。早期进行ECP可以提高那些Ⅳ级aGvHD和有肝脏及肠道累及的严重的aGvHD患者的缓解率。ECP作为辅助治疗可以减少类固醇的用量，明显减少副作用［27］。Perotti等［28］研究了ECP用于GvHD患儿的治疗反应及生存率的影响因素，结果显示，患儿在ECP治疗后的30 d内减少激素的用量可以提高生存率。
3 ECP与cGvHD
cGvHD是同种异体造血干细胞移植后晚期发生的一种主要的并发症，大约有50%的患者会在移植后3～24个月内发生cGvHD。由于老年受者增多、外周血干细胞作为移植来源、使用不匹配的骨髓及造血干细胞移植后输注供者的淋巴细胞防止恶性肿瘤的复发等，cGvHD的发生呈上升趋势。cGvHD的症状涉及全身各系统，包括皮肤、眼睛、口腔、肝脏、胃肠道、筋膜和免疫系统。cGvHD是患者移植后的常见并发症，严重影响了移植患者的生活质量［29］。
Greinix等［25］回顾了ECP治疗cGvHD的临床效果，试点研究了15例有广泛cGvHD的患者，每隔2～4周进行1次ECP治疗直至达到治疗的最大效应。结果15例有皮肤累及的病人中，12例达到了完全缓解，10例有肝脏累及者7例达到了完全缓解，11例有口腔黏膜累及者11例都达到完全缓解。后来在维也纳进行了一项较大型的包括47例病人的ECP治疗cGvHD的研究，29例病人的疾病处于静止状态，14例处于进展期，4例是新发生的cGvHD，他们的cGvHD都是在造血干细胞移植后8个月左右发生的。结果，68%累及皮肤、81%累及口腔、68%累及肝病、28%累及视觉、11%累及关节的所有患者都达到了完全缓解［25］。
近年，ECP已经成为维也纳大学医疗部治疗激素耐药和对激素依赖的患有广泛的cGvHD患者的标准疗法。标准疗法为CsA或他克莫司加上类固醇（1 mg・kg-1）再加上每2个星期的连续2 d的ECP治疗。当cGvHD症状有所缓解时，就改为每4～6个星期做1次ECP治疗。ECP不会导致广泛的免疫抑制，并有较好的安全性［27］。在意大利2005年儿童血浆置换疗法的统计报告中，ECP已经被应用于儿童GvHD患者，并且其疗效得到了肯定［30］。
Kanold等［31］根据自己的临床经验和文献回顾对ECP治疗异基因造血干细胞移植后的GvHD进行了总结，提出在Ⅳ级的aGvHD和局限的cGvHD中，ECP应该作为一线治疗方案（与传统的医药方案联合使用），而在对激素抵抗的Ⅱ～Ⅲ级的aGvHD和广泛的cGvHD中，ECP应该作为第二线的治疗方案。Couriel等［32］研究了ECP在激素抵抗的cGvHD患者中的治疗作用。71例患有严重cGvHD的病人进行ECP治疗，其中61%（n43）病情获得缓解，有14人获得完全缓解。其在累及皮肤、肝脏、口腔黏膜和眼器官患者的治疗中获得较好疗效，及早用ECP治疗的cGvHD患者可以获得较高的缓解率。
4 ECP技术研究新进展
ECP作为一项研究历史不长的新技术，还有很大的发展空间，近年来已有不少相关技术研究的报道。如一种新的设备可以自动取病人的外周血，分离出外周血单核细胞，再用8-MOP和UVA处理，整个过程所处的环境条件与病人进行治疗时条件一样，并可很好地在体外研究ECP的治疗机制［33］。国内有学者研究制备出的补骨脂素皮肤用纳米粒载药系统，有可能成为临床上改进补骨素光化学疗法降低其毒副作用的一种新的经皮给药制剂［34］。
5 总结及前景展望
ECP为激素耐药和对激素依赖的aGvHD和cGvHD患者提供了一种较好的治疗选择，其疗效也获得了国外医学工作者的肯定。对其免疫调节机制虽有初步了解，但还需继续深入研究。目前国外对ECP临床治疗GvHD的研究规模逐渐扩大，研究的内容也逐渐扩展。但ECP相对于其他疗法，感染发生率及原发病的复发率如何、ECP治疗是否能减少激素的用量等问题仍需进一步研究，从而获得更多可信的结论。国内对ECP治疗GVHD的研究还不多，相信只要国内外基础和临床医学工作者一起合作，ECP治疗GvHD具有广阔的应用前景。
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