基因组学的发展范文

导语：如何才能写好一篇基因组学的发展，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

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（一）严峻的发展形势

我国传统音乐存在上千年，是我国非物质文化遗产中的瑰宝，由于其自身不可隔断的传承性，导致我国传统音乐一直处于在社会变迁中求发展，在社会进步中求传承的发展情况。近几年来西方流行音乐的闯入对我国传统音乐的传承产生了一定的冲击，西方流行音乐在人们生活中占据了绝对优势，这对于我国传统音乐的传承和发展造成了极其不利的影响。根据调查数据显示，针对学龄前儿童的音乐培训机构也几乎没有关于传统音乐的培训学习课程和资料。种种现象表明我国的传统音乐目前处于一种极其尴尬的处境，必须要想办法将传统音乐传承发展下去。

（二）学前音乐教育与传统音乐的传承作用

学前音乐教育是传承传统音乐文化的重要载体，通过学前音乐教育这个课程，能够使得更多儿童提高对传统音乐进行系统性的接触和学习，并逐步在社会上扩散开来。此外学前阶段是人们最易接受新事物的时期，在此期间对学龄前儿童进行传统音乐文化的音乐培养，有利于他们接受民族音乐语言的熏陶伴随着音乐成长；传统音乐的教育是学前音乐教育的重要组成部分，目前我国还没有一本适合对幼儿进行民族音乐教育的标准题材，西方音乐的闯入也让人们对于民族音乐进入一个冷淡期。为了能让我国的传统音乐得到良好的发展，我们在吸收西方音乐的同时更要注重我国传统音乐的交流与发展，从幼儿时期开始便努力培养其民族审美观、民族精神等，让民族传统音乐教育成为学前音乐教育的重要组成部分。

二、学前音乐教育与民族传统音乐的传承与发展策略

民族传统音乐对于学前音乐教育具有不可替代的作用，学前音乐教育要想发挥传统音乐的重要性，就必须要考虑到民族传统音乐的特点和学龄前儿童的身心发育特点，在学前音乐教育中认真推选出符合学龄前儿童的民族音乐来进行教学，才能确保民族传统音乐能在这里得到良好的传承与发展。

（一）分析民族传统音乐的特点，对应的融入学前音乐教育

民族传统音乐的发展历史源远流长，在我国音乐发展类别中属于音乐的集大成者，对于学前音乐的教学具有指点性的作用。因而在学前音乐教育的发展中，教师要做好对民族传统的特点分析工作，确保两者能在大部分地方相融合，同时保证学前音乐教育能够在民族传统音乐的传承和发展中取得成效。针对此现状，对民族传统音乐的特点有着充分独到的分析见解很重要，这是保证民族音乐能够得到有效传承的保证。

（二）合理选择民族传统音乐的教学内容

关于学前音乐教育和民族传统文化的传承性要求是既要保证民族传统音乐的特点有所保留，还要保证民族传统音乐能够满足学龄前儿童身心所需，做到合理选择民族传统音乐的教学内容，有助于学生更好地理解融入音乐，为实现学前音乐教育的有效性做好准备。

（三）重视对民族传统音乐的总结

我国的民族传统音乐一直处于不断的发展之中，因而对民族传统音乐进行不定期的总结有利于掌握住民族传统音乐发展的进度，从而及时对学前音乐教学内容加以调整和改进。这不仅是提高学前音乐教学水平的措施，更是延续民族传统音乐的继承办法，让民族传统音乐仍然活跃在我们的生活与工作中。

（四）优化学前音乐教育的课程

1.学校里要开设民族传统音乐的鉴赏课，这是对幼儿进行最基本的民族音乐学习，不仅能培养出幼儿对于民族民间音乐的兴趣，增强其民族精神和对家乡的热爱之情，更能帮助幼儿在欣赏的过程中逐步把握音乐的旋律和节奏，为提高幼儿的音乐素养做好基础工作。

2.学校里要开设民族传统音乐的演唱课程。在进行完最基础的鉴赏课之后，教师要逐步引导幼儿进行相关民族传统音乐的部分演唱。在这里需要注意的是：学前教育工作者必须要选择一些耳熟能详的歌曲或者是将部分歌曲进行改变，在教幼儿进行演唱的过程中要通过肢体动作和语言表达能力让幼儿感受到歌曲中所蕴含的思想与感情，让幼儿在音乐中感受到积极向上的民族精神与力量，这在很大程度上也能够促进民族文化的传播与继承。

3.学校尽可能提供民族民间乐器。在进行学前音乐教学时，可以引导幼儿对笛子、葫芦丝等民族民间乐器进行初步的探索与研究，幼儿正处于身心发育期，这类实操教学很容易引发幼儿的学习兴趣，各种乐器音色、音调、旋律等方面的不同会促进幼儿对发音原理的理解，让其感受到民族音乐的魅力，有利于从小培养幼儿对于民族音乐的兴趣。

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一、人类基因组计划与基因组学

在荣膺1962年诺贝尔生理学医学奖的沃森(JamesDeweyWatson)、克里克(FrancisHarryComp?tonCrick)和威尔金斯（MauriceHughFrederickWilkins),于1953年发现DNA双螺旋结构之后。相继于1958年和1980年罕见地两次荣获诺贝尔化学奖的桑格（FrederickSanger),先后完整定序了胰岛素的氨基酸序列和发明很重要的DNA测序方法，这些划时代的杰出成就于20世纪后半叶完全“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”。于是20世纪80年代形成了基因组学，在随后20世纪90年代人类基因组计划实施并取得很大进展后，基因组学取得了惊人的长足进展。

基因（gene)是DNA(脱氧核糖核酸）分子上具有遗传特征的特定核苷酸序列的总称，系具有遗传物质的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。例如不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，是基因差异所致。基因是生命遗传的基本单位，不仅是决定生物性状的功能单位，还是一个突变单位和交换单位。由30亿个碱基对组成的人类基因组，蕴藏着生命的奥秘。

基因组（genomes)是一个物种的完整遗传物质，包括核基因组和细胞质基因组。即基因组是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部DNA分子的总和。显然原先只关注单个基因是远远不够的，应当深入研究整个基因组，于是产生了基因组学。

基因组学（genomics)是专门从分子水平系统研究整个基因组的结构（以全基因组测序为目标）、功能（以基因功能鉴定为目标）以及比较（基于基因组图谱和序列分析对已知基因和基因的结构进行比较）的分支学科。基因组学着眼于研究并解析生物体整个基因组的所有遗传信息，突出特点是必须以整个基因组为研究对象，而不是只研究单个基因；同时还要研究如何充分利用基因在各个领域发挥作用。基因组学概括起来涉及基因作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学问题。这门分支学科交叉融合了分子生物学、计算机科学、信息科学等,并以全新视角探究生长与发育、遗传与变异、结构与功能、健康与疾病等生物医学基本问题的分子机制，同时提供基因组信息以及相关数据系统加以利用，进而解决生物、医学和生物技术以及相关产业领域的有关问题[3]。基因组学的主要目标包括认识基因组的结构、功能及进化规律，阐明整个基因组所涵盖遗传物质的全部信息及相互关系，为最终充分合理利用各种有效资源，以提供预防和治疗人类疾病的科学依据。

人类基因组计划（humangenomeproject，HGP)的确立和实施极大地促进了基因组学的发展。人类基因组计划的提出，可追溯到寻求新方法解决日本广岛长崎原子弹幸存者及其后代的基因突变率检测低于预期问题。1984年12月美国能源部资助召开的环境诱变和致癌物防护国际会议,第一次提出测定人体基因和全部DNA序列，并检测所有的突变,计算真实的突变率。1985年6月，美国能源部正式提出了开展人类基因组测序工作，形成了“人类基因组计划(HGP)”的初步草案。历经几年酝酿与论证，1988年美国国会批准拨款，支持这一被誉为完全可以与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”并列相比美的宏伟科学计划。1990年正式启动后，陆续扩展成为美国、英国、法国、德国、日本和中国共同参加的国际性合作计划。2000年人类基因组工作框架图（草图）完成，是人类基因组计划成功的标志。

HGP这项规模宏大，跨国家又跨学科的大科学探索工程。旨在测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的30亿个碱基对所组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息，解码生命奥秘，探索人类自身的生、老、病、死规律，揭示疾病产生机制以提供疾病诊治的科学依据。截至2005年，人类基因组计划的测序工作已经完成，但基因组学等研究工作一直在不断深人和扩展。例如，2006年启动了肿瘤基因组计划力求揭示人类癌症的产生机制以及癌症预防与治疗的新理念。当下已经迈进后基因组时代，从揭示生命所有遗传信息转移到在分子整体水平上对功能的研究（功能基因组学）。21世纪的生命科学以新姿态和新方法阔步向着纵深发展，同时有力推进了基础与临床医学、生物信息学、计算生物学、社会伦理学等相关学科的蓬勃发展。为促进这些相关学科及其应用的更好发展，尤其推动在人类健康与疾病、个性化医疗、农业、环境、微生物等诸多领域的广泛应用，自2006年以来巳经召开了十届国际基因组学大会（ICG)。第10届国际基因组学大会于2015年10月在中国深圳举行,特别就临床基因组学、生育健康、癌症、衰老、精准医疗、人工智能与健康、农业基因组学、合成生物学、生命伦理和社会影响、相关组学及生物产业等热点问题进行深人研讨，展现了相关组学的旺盛活力。

二、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等与基因组学相辅相成

基因组学作为研究生物基因组的组成，组内各基因的精确结构、相互关系及表达调控的科学，又必须从系统生物学角度与方法，着眼于整体出发去研究人类组织细胞结构、基因、蛋白质及其分子间相互作用，并通过整体分析研究人体组织器官的功能代谢状态，从而才能更有效地探索解决人类疾病发生机制及其诊治与保健问题。

虽然人类基因组图揭示了人类遗传密码，而对生命活动起调节作用的是蛋白质。基因组研究本身不能体现蛋白质的表达水平、表达时间、存在方式以及蛋白质自身独特活动规律等。因此，自从基因和基因组学问世以后，分子生物学的组学大家庭中，不断延伸分化形成了相互密切关联的转录组学（tmnscrip-tomics)、蛋白质组学（proteomics)、代谢组学（metabo-lomics),以及脂类组学（lipidomics)、免疫组学（lmmu-nomics)、糖组学（glycomics)、RNA组学（RNAomics)等,这些相互密切关联的组学构成丰富的系统生物学以及组学生物技术基础。

转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录情况以及转录调控规律的分支学科。也即转录组学是从RNA水平研究基因表达的情况。转录组即一个活细胞所能转录出来的所有RNA的总和，是研究细胞表型和功能的一个重要手段。可见在整体水平上研究所有基因转录及转录调控规律的转录组学，乃是功能基因组学研究的重要组成部分。

蛋白质组（proteome)是指一个基因、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质。而蛋白质组学研究不同时间、空间发挥功能的特定蛋白质及其群体;从蛋白质水平上研究蛋白质表达模式和功能模式及其机制、调节控制及蛋白质群体中各个组分。蛋白质组本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程的整体而全面的认识。基因组相对稳定，而蛋白质组是动态的概念。研究蛋白质组学是基因组学研究不可缺少的后续部分,也即生命科学进人后基因时代的特征。

代谢组学的概念源于代谢组，代谢组是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物。代谢组学则是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新分支学科。代谢组学以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支。继基因组学和蛋白质组学之后新发展起来的代谢组学，是借助基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系。基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命的活动，而实际上细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的。因此有研究者认为“基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了”。所以，代谢组学迅速发展并渗透到诸多领域，例如疾病诊断、医药研制开发、营养食品科学、毒理学、环境学、植物学等与人类健康密切相关的各领域。

三、放射组学在交叉融合中应运而生

2015年是伦琴发现X射线120周年，正如简明不列颠百科全书所评价：X射线的发现“宣布了现代物理学时代的到来，使医学发生了革命”W。近40多年来计算机科学技术的交叉融合，以X射线透射开始并不断拓展许多种类型的医学成像技术，又经历了数字化革命而呈现出跨越式发展。数字化医学影像学已经成为现代医学不可或缺的重要手段和必不可少的组成部分。医学影像学在保健査体、疾病预防、疾病筛査、早期诊断、病情评估、治疗方法选择、康复疗效评价等，以及生命科学研究方面发挥了越来越大的不可替代作用。随着多排螺旋CT、双源CT、能谱CT、磁共振成像（MRI)、单光子和正电子计算机断层显像（SPECT与PET)、图像融合一体机成像(PET/CT等等）诸多影像医学新设备、新技术、新方法层出不穷，医学影像学巳经从结构成像发展到功能成像，又迈向分子影像学的新阶段。尤其进人21世纪后，分子影像学方兴未艾地蓬勃发展，已经成为分子生物学的重要手段。当前数字化医学影像学所形成的大数据又密切关联到相关基因组学，应运而生了放射组学（radiomicsV）。如果说20世纪驱动医学影像学的发展主要是依靠物理学和计算机科学技术、电子工程科学技术等，而21世纪则迫切需要与医学、分子生物学（包括基因组学等诸多组学）等相关学科进一步深人交叉融合相辅相成。

放射组学（亦有称之为影像组学）、分子影像学完全是与基因组学、蛋白质组学等相关组学彼此关联并相互促进而不断发展的。整合各种技术实现运用影像学手段显示人体组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,并能反映活体状态下分子水平变化，从而对其生物学行为在分子影像层面进行定性和定量研究，无论在人体保健与疾病的诊断治疗，或者在药物研究开发，以及在基因功能分析与基因治疗研究等方面，都凸显了巨大优势和良好前景。

包含分子影像学的数字化医学影像学迅速发展，可提供越来越丰富的多层次医学影像数据资料，显然必须加以深度发掘并充分利用这些极其庞大的数字化信息。通过放射组学研究，解码隐含在医学影像信息中的因患者的细胞、生理、遗传变异等多因素共同决定的综合影像信息，并客观且定量化将其内涵呈现在临床诊治、预后分析的整个过程，这无疑会成为临床医学具有重大意义的革命。应运而生的放射组学，就是致力于应用大量的自动化数据特征化算法将感兴趣区域（regionofinterest,R0I)的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征空间数据。数据分析是对大量的影像数据进行数字化的定量高通量分析，得到高保真的目标信息来综合评价肿瘤的各种表型（phenotypes),包括组织形态、细胞分子、基因遗传等各个层次。例如近期文献报道，放射组学可揭示肿瘤预测性的信号，能够捕获肿瘤内在的异质性，并与潜在的基因表达类型相关联。

美国的国家癌症研究所（NationalCancerInstitu?te,NCI),已经建立量化研究网络（quantitativere?searchnetwork,QIN)，旨在共享数据、算法和工具，以加速影像信息量化的合作研究网络U5]。他们将放射组学的建设及应用框架分为5部分:①图像的获取及重建;②图像分割及绘制；③特征的提取和量化；④数据库建立及共享；⑤个体数据的分析。当然这些均是很有挑战性的工作。

放射组学通过标准化的图像获取以及自动化的图像分析等,能为疾病的诊断、预后及预测提供有价值的信息。近期的研究还提示放射组学能有效预测不同患者中的肿瘤基因异质性等，可见放射组学有着广阔应用前景。四、发展相关组学更好共促精准医疗

从基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等2直到新形成的放射组学，均是在相关学科交叉融合中，当条件与时机发展到一定程度而瓜熟蒂落催生。

这些相互关联的组学全部都兼备着学科分化以及整合的特色。学科交叉融合根据发展需要分化催生出4新分支，而所有这些组学分支学科又都从系统生物学角度出发，注重对形成的分支学科自身整体开展研I究。正是如此辩证统一的现代科技发展特点，如同DNA的螺旋结构一样在不断深化中而螺旋式上升，7推动科学技术向更深层次和更高水平发展。

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1 药物基因组学的发展现状

药物基因组学是建立在药物遗传学基础上发展起 来 的 新 兴 学 科 。 通 过 对 患 者 个 体 基 因 型（genotype）的识别预测药物反应的表型（phenotype），从而达到个性化治疗的目的。而新的疾病基因的发现将会提供新的药物靶点。药物基因组学通过研究影响药物代谢等个体差异的基因特性，以及基因变异所导致的患者对药物的反应，提高药物的疗效及安全性。为开发新药、指导合理用药、提高药效、减少不良反应、降低开发成本提供信息平台，进而提高各种疾病的临床治疗质量。

2 个体化治疗的意义

任何药物都具备两重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情况下，最佳用药剂量对于每个个体也是不同的。由于用药过量带来的不良反应及用药不足导致的疗效欠佳都是治疗失败的重要原因。个体化用药是要充分、全面地考虑每个患者的遗传因素（药物代谢基因类型）、身体因素（性别、年龄、体质量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他药物）等基础上，综合制定全面、安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。遵循以人为本、因人而异的原则，予以适当的患者，适当的给药，适当的剂量和适当的时间，才能充分发挥药物的效应，减少不良反应及降低医疗费用。据世界卫生组织统计结果显示，全球约有三分之一的患者由于不合理用药导致死亡。因而，推行个体化用药不仅势在必行，而且迫在眉睫。

3 药物基因组学与个性化治疗

合理用药的核心是个体化给药，目前最主要的方法是：测定药物的体液浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。

药物效应的差异与基因变异的关系，并不是提出药物基因组学的概念以后才认识到的。一些临床经常出现的现象，引起了临床医学工作者的重视。如两个患者的诊断相同，一般状况相同，同一药物治疗，血药浓度相同，但疗效却相差甚远，用传统的药代动力学、药效学等原理无法解释，这时应考虑到与药物作用相关的靶点（如受体等）是否发生了变异，是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定，研究也表明基因的变异与药物效应的差异更具相关，研究基因突变与药效关系的药物基因组学正是适应了这样一个要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景是好的。

个体对药物代谢和反应差异的15%~30%是由基因因素决定的，个别药物基因因素的影响高达95%。药物靶标的基因多态性、药物代谢酶类和参与药物代谢酶类调控的核受体基因多态性、转运蛋白和结合蛋白的基因多态性等遗传因素决定了药物的疗效和不良反应。如奥美拉唑联合阿莫西林治疗胃十二指肠溃疡，对于基因型为CYP2C19PMS的治愈率为100%，而对于基因型为CYP2C129EMS的治愈率为60%（杂合子），20%（纯合子）。又如，将高血压和正常血压有关的基因单核苷酸多态性系统进行分析和比较表明，不同患者的基因组序列是不同的，高血压的发生以及对抗高血压药物的疗效与多种基因表型相关，这些个体差异模型数据将为高血压治疗提供科学依据。

药物相关基因的多态性及患者基因的变异是导致个体药物反应差异的重要原因，而个体基因的差异又是一种普遍现象，所以需进行个体化用药。药物基因组学从基因水平诠释了基因多态性与药物效应的相关性，能帮助临床人员在进行药物治疗时，根据患者所属反应人群选择疗效最佳的药物和最佳的剂量。如异烟肼、磺胺类药物通过药物乙酰化代谢发挥作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型还是快乙酰化表型很重要，若采用相同的剂量则可能产生中毒或药物作用很弱甚至无效。

药物基因组学是从基因组水平出发，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，从而确定个体遗传基因差异对药物效应的影响。药物基因组学应用到临床合理用药，弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足，也为过去无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。

患者对许多药物的反应性（包括药效反应与药物不良反应）与其基因亚型之间关系已被揭示，这种关系的确定能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能。文献表明药物基因组学知识已应用干高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中。高血压药物的不同药效和高血压患者的耐受性也与遗传变异有关。这种关系能辅助临床人员通过预先检测患者基因类型，帮助医生为患者选择疗效最佳、剂量最佳的药物，即通过对患者的药物相关基因检测，开出基因合适的药方，即基因处方。这种最恰当的药方，可使患者获得最佳的治疗效果，从而达到真正用药个体化的目的。

药物基因组学的基因检测对象包括药物代谢酶、药物转运体和药物靶点基因3大类。通过检测以上3类基因的序列及表达变化，可以判断药物的有效性，代谢规律及毒副作用等。

药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不需要发现新的基因。影响药物效应的基因经常是通过细胞生物学或生物化学研究已经发现了的基因，还可以使用药物作为探针发现已知基因有意义的功能与药物效应的关系，或者发现与药效相关的有意义基因。药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异。这些变异既可以在生化水平进行研究，估计它们在药物作用中的意义，也可以在人群中进行研究，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。基因技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件。已经有研究开始鉴定一些普通的基因变异，这些基因是药物作用的靶子，或者一些与控制药物作用、分布、排泄相关的基因。这些研究成果将有助于预测患者药物治疗的有效性与安全性，这种预测试验也可能成为医生在医疗实践中一种常规检查手段，去决定哪种药物对某个患者最有效、最安全，同时可以避免潜在的药物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治疗药物处方，治疗将更有效、更经济。药物基因组学需要高效的基因变异检测方法，只花少量的费用就可获得患者某个药物相关基因的变异情况，这样才能有实用价值。最简单的方法是，检查从大量个体扩增出来的某个基因产物，检查是否有插入和缺失的变异，证明变异基因在序列中的位置和理想的特异碱基置换。更有意义的是，那种在一个基因中鉴定多个突变的相对位置，可以为每一个患者提供等位基因的单倍型，新的DNA芯片技术也有可能对药物基因组学有较大的意义。

因此，药物基因组学可以：（1）根据代谢酶、药物作用受体或靶点的基因多态性情况，指导合适的用药剂量。（2）确认具有某些基因特性的患者接受某种药物治疗更容易发生严重不良反应。（3）确认某些基因特性的患者采用某种治疗方案更容易获益，可以指导药物选择和剂量调整以达到最佳疗效。（4）检测病毒耐药性并选择合适的药物。

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关键词：  药物基因组学 个体化用药  遗传多态性  疗效  毒副作用

        早在20世纪50年代我们就知道遗传因素对药物反应的影响，典型的例子是蚕豆病，该病因遗传缺陷导致葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代谢异常，一般情况下患者无症状，但在吃蚕豆或使用抗疟药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用的药物后就会出现急性溶血反应；再有就是异烟肼的乙酰化作用，因个体乙酰化速度不同，导致不同个体使用同等剂量异烟肼时出现疗效差异，甚或发生毒副反应的现象。20世纪90年代，药物基因组学的出现使我们对不同个体用药后的药物反应差异有了更深入了解，对很多以前难以解释的药物反应现象有了合理的解释，对指导临床合理用药也有了更加科学的依据。

        1  药物基因组学的概念

        药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合，是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学，以药物效应及安全性为目标，运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系，药物基因组学强调个体化；通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量，改善病人的治疗效果。

        2  药物基因组学的临床意义

        药物基因组学的研究涉及储多药物，本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。

        2.1氨基糖苷类药物与耳聋

        氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来，因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用，但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人，其中60%～80%为氨基糖苷类药物中毒所致。

        氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类，一类因接受了毒性剂量而致聋；另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实：线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。[1]即带有线粒体A1555G点突变基因，哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30%左右。目前，我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱，也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因，[2]使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物，则可避免“一针致聋”的悲剧。

        2.2抗高血压药物的选择与剂量

        原发性高血压的发生与环境因素（生活习惯、烟酒嗜好等）和遗传因素关系密切。目前，临床常用的抗高血压药可分为五类：利尿药、β-受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药，大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等，凭经验、试验性地选择药物和药物剂量，较少考虑遗传因素，很多高血压病人虽已用药，但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现：抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系，如能在用药前测定病人的基因类型，有目的地选择药物和药物剂量，既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生，也能减少医疗费用的支出。

        2.2.1β-受体阻断药  β-受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分β-受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分为弱代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、强代谢型(EM)和超强代谢型(UEM) 4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷，此型患者代谢药物的能力下降，可导致血药浓度过高, 易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，对此基因型病人，临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分，因基因突变导致酶活性略微降低，此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型，故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝，使酶蛋白高度表达，导致酶活性的显著增高，此基因型代谢药物能力强，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加药量，[4]或改用其他药物。

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功能基因组学检测是功能医学的基础，疾病的发生是基因与环境相互作用的结果。目前我们可以检测人体180多种不同的功能基因，这对早期发现功能变化大有帮助，因它们发生在疾病出现以前。还能帮助我们找到病根。今后还会发现更多的功能基因。

当今科技发展飞快，生产环境亦大有改善，环境中化学毒物的污染以低浓度、超低浓度为主，人们以长期低浓度接触，慢性、亚慢性轻微中毒多见，而急性中毒少见。因此，要开展功能毒理学的研究。科学家们发现，在人体中与代谢等功能相关的基因叫做功能基因，这些基因发生异常的人，在适当的环境，包括外环境、饮食、生活方式的作用下，就会出现功能的异常，最终导致疾病。对功能基因组学的分析，具有个性化和发现疾病前兆的特点。最后通过特色防护，补充处方营养和相应的食物，以及促进机体排出毒素等措施，维护人体健康。

功能医学有助于治疗慢性病，这对职业病、慢性中毒的防治有帮助。它虽不是新型医学，但它是医学领域的新思维，是应用现代科学技术，全面了解人与环境关系的科学。它将开辟一个新时代，是一门保健

医学。

功能基因组学又称后基因组学，它利用结构基因所提供的信息和产物，发展和应用新的实验手段，在基因组或系统水平上全面分析基因的功能。经功能基因组学研究，发现基因功能，并对突变基因进行检测。外来化学物与生物体相互作用后全基因组表达的变化，再通过生物信息学的方法对化学物毒性进行全面定性分析，筛选更多的标志物，解释毒物致病机理。毒理学一方面探讨毒物对机体各种组织、细胞、分子的作用及损害机制，阐明毒物分子结构与其毒作用之间的关系。另一方面也研究毒物的体内过程及机体防御体系对毒作用的影响。

传统毒理学注重中毒和三致作用（致癌、致畸、致突变），功能毒理学与其的最大区别是它主要评价器官的功能，因此它表现的损害早，损害小且可逆。它具有预防疾病的作用。

功能毒理学的检测不具侵袭性，但它全面、系统。通过对粪便、尿液、唾液、血液及毛发进行分析检测，评估人体的六大功能：① 生理代谢功能分析。② 内分泌系统功能分析。③ 营养状况分析。④ 免疫系统分析。⑤ 肠胃道系统分析。⑥ 环境毒素分析。

功能毒理学分四步：① 调查了解。即了解个人的健康信息。② 检查分析。通过调查，量身设计作健康功能医学检查。③ 干预改善。根据检查数据作干预改善，提升器官功能。④ 保持维护。在健康顾问指导下，改善、促进健康。

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关键词基因组医学精准医学医学遗传学教学改革

随着“人类基因组计划”的完成，以及新一代基因组测序技术的广泛应用，我们已经步入“精准医学”（PrecisionMedicine）新时代。精准医学主要利用疾病基因组学以及药物基因组学大数据，通过基因诊断并以此为依据对疾病进行分类、分型，根据基因组特征，采用最新的个性化治疗等技术，为病人选择最佳的治疗方案，最有效的药物，最安全的剂量，对传统的医疗模式进行革命和创新。

基因组学始于20世纪80年代，90年代后随着人类基因组计划的启动而迅猛发展。基因组医学是由诸多科学家在2003年为纪念DNA双螺旋结构发现50年时所提出的一个医学领域的新名词。基因组医学是以人类基因组的研究为基础，将生命科学与临床医学相整合，从而将基因组的研究成果快速地应用于临床医学实践，这将是贯穿21世纪的在生命科学和临床医学领域的一次伟大革命。

在基因组医学时代背景下，各临床专业科室都必须适应基因组医学带来的临床变革，不断更新知识体系。医学遗传学作为一门基础和临床相互融合且发展飞快的学科，不仅要求医学生掌握基础知识，更要求其可以将相关知识致力于临床实践，这就要求我们对医学遗传学传统教学内容及模式进行调整。因此，如何以基因组医学为导向，着眼于精准医学，推进临床医学教育，加强医学遗传学教学，提高教学质量，更好地让学生掌握医学遗传学的临床应用，并在以后的工作中将其普及社会是我们面临的问题。综上所述，我们对医学遗传学教学内容、课程体系及教学思维等进行了改革。

1改进课程内容设置

我们以培养适应21世纪社会发展需要的新型医学人才为目标，根据医学专业的发展特点，合理设计医学遗传学课程，而课程的设置、编排等问题直接影响到教学进程、教学的内容和教学质量。因此，课程改革也是教学改革的核心问题之一。[1]

首先，对于基本的医学遗传学课程，我们将围绕遗传病开展教学，课前引导学生查阅资料，让学生对遗传病基础有一定了解，课堂抽查课前预习效果。课堂上从临床遗传病常见病例着手，用实例激发学生学习兴趣，介绍其发病机制，如何导致疾病发生和具体的研究方法，然后系统地介绍遗传物质在疾病的发生、发展过程中的作用，最后再从临床遗传学角度开展疾病的预防、诊断与治疗，基本知识点和原则逐点介绍。

其次，根据医学遗传学课程发展需要，我们新增加生物信息学内容，介绍如何利用信息学和统计学等学科的技术，收集、整理、研究目前快速发展的基因组测序、蛋白质组序列测定、结构解析和代谢组等领域的大规模数据，同时通过生物信息学的研究实例，讲解生物信息学的基本知识和重要作用，激发学生对本门学科的兴趣。通过病例为示范，引导学生将生物信息学理论知识用于实践。例如我们实验室收集到一个高度近视的隐性遗传家系，致病原因未明，我们先采用基因芯片进行连锁分析定位致病区间，然后对两个患者和一个正常人进行全外显子测序，指导学生运用生物信息学分析法对三个样本的测序结果进行数据分析，对检测到的患者共有的而正常人没有的外显子区间影响功能的纯合突变进行初步筛选并对定位致病区间的突变在家系内进一步筛选验证，最后成功定位到3号染色体189713156位置上的NLEPREL1基因一个GLN氨基酸的终止突变。该基因与胶原蛋白的装配和稳定性有关，此突变与带有白内障和玻璃体视网膜退化表型的非综合征型高度近视有关。这样的案例式教学法不仅巩固了学生对理论知识的理解，也提高了学生进行科学分析问题的能力。

医学遗传学是一门涉及数千种遗传性疾病的基础理论和临床实践的综合性学科，具有基础性和前沿性并存的特点。[2]为了让学生了解到最前沿的科研动态及相关遗传病的研究进展，我们同时开设了“医学遗传学研究进展”课程。“医学遗传学研究进展”是一门以“医学遗传学”课程为基础的课程，它着眼于现代医学遗传学最新最受关注的领域，旨在让学生对医学遗传学的知识进行消化和升华，它的课程内容紧跟国内外前沿，针对国内外研究的热点内容和最新进展设置讲座内容，结合教师当前研究的科研项目进展加以讲解，促使学生了解和关注医学遗传学的前沿进展。该系列讲座强调结合基础科学和临床科学，通过该课程的学习，开阔学生的眼界，掌握最前沿的科研进展。2改革课程体系

绝大多数疾病均与遗传相关，临床中每个科室都应不断更新对相关疾病的知识，因此我们在临床医学范畴下的二级学科的教学环节中应增加相关医学遗传学内容的介绍。例如，消化系统专业课，我们将增加消化系统的遗传学基础知识的介绍；神经内科专业课程，我们拟设置专门的神经内科遗传病及致病的遗传学基础的章节，系统介绍神经内科常见的遗传病种类、遗传学基础、分子和细胞系诊断方法以及相应的遗传咨询要点。

将基因组学作为一个大平台，根据不同的学科，每个学科上课的比重都不一样，把基因组医学与疾病基因组学灌输到临床，教师在授课过程中，不仅教授核心知识点，并且把基因组医学、遗传病学、精准医学、个体化医疗等理念贯穿到临床教学中去，使学生掌握从基因组水平上考虑对疾病诊断、防治与治疗的重要观念。通过打破常规，教授新的医学遗传学理念，以鼓励学生不拘泥传统的循征医学思维模式，以基因研究为导向，提倡“精准医学”，让个体化医疗这一概念从理论中走向生活。

3教学思维，引领学生建立个体化医疗的观念

在教学上，我们率先突破常规的循征医学思维模式，建立以基因研究为导向，提倡精准医学的思维模式。“精准医学”是以个体化医疗为基础，随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，精确寻找到疾病原因和治疗靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益，这是对传统医疗模式的革命和创新。[3]美国总统BarackObama在今年年初的国情咨文中正式宣布精准医学计划（PrecisionMedicineInitiative），该计划的提出是集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向。[4]我们顺应时展潮流，率先将个性化医疗、精准医学的理念引入课堂，不断渗透精准医学理念，使学生掌握从基因水平上考虑对疾病诊断与防治的重要观念。

为引领学生建立个体化医疗的观念，需要我们加强各相关学科的交叉融合，使现有的教学知识体系更加完善，让学生们能够学以致用。我们积极推进与细胞生物学、生物化学、分子生物学、病理学、医学免疫学、生物信息学、预防医学、材料学、计算机学等其他学科交叉融合，既促进不同学科之间的相互融合交流，又培养了学生跨学科的思维模式。通过交叉学科的建设，学生将本科专业知识和医学遗传学知识重新组合，更具创新性思维。我们还成立了“教育部国家生命科学与技术人才培养基地”，吸引了不同专业的学生进入医学遗传学领域来，学生在实践课题或项目的设计当中，不仅仅局限于本学科，并引进其他相关学科的方法，利用其他学科的优势来弥补自身不足。

科学技术飞速发展，已进入大数据时代，高效准确地处理数据显得愈发重要。以医疗大数据作为支撑，通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗是“精准医学”的最终目的。因此，我们需要建立一套完善、有效的数据分析平台。我们与生物信息专业进行合作，将临床诊断中收集的数据，进行科学的数据分析，再将分析的结果反馈到临床中去，建立个体化医疗。同时，在授课过程中，不但传授医学遗传学核心知识点内容，而且将精准医学理念渗透到教学的各个环节，使学生从基因水平上考虑对疾病诊断与防治的重要观念。

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关键词高通量测序；基因组；林木育种

中图分类号S722.3文献标识码A文章编号 1007-5739（2013）12-0130-03

ApplicationsofHigh-throughputSequencinginForestTreeBreeding

TIAN BinXIN Pei-yaoZHANG Xue-juanWANG Da-weiHE Cheng-zhong *

（Key Laboratory of Biodiversity Conservation in Southwest China，State Forestry Administration，Southwest Forestry University，Kunming Yunnan 650224）

AbstractForest trees are not only the important renewable resources which can meet the essential needs of humans，but also the most important part of the terrestrial ecosystems. Traditional breeding methods have largely contributed to the development of forest tree breeding，but it is difficult to meet human′s needs for forest resources. Nowadays，the availability of genomic tools and resources is leading to a new revolution of plant breeding，as they facilitate the study of the relationship between the genotype and the phenotype，in particular for complex traits. With high-throughput sequencing technique，you can explore functional gene and its precise positioning by a new genetic mapping strategy. In this paper，the author reviewed the progress in tree genomic and genetic breeding，and prospected the future achievements in order to provide a useful reference for researchers working in this area.

Key wordshigh-throughput sequencing；genome；forest tree breeding

林木不仅是重要的可再生资源，为人类提供了衣、食、住、行等最基本的原材料，而且是陆地生态系统最重要的组成部分。其包含80%以上的陆地生物量，为超过50%的陆地生物提供庇护所。同时，林木还提供了生物多样性保护、碳沉积、气候调节、水源涵养等多种重要的生态服务，并且从一定程度上塑造了人类多样性的文化[1-2]。

当前，随着全球气候的不断恶化和能源危机的持续发酵，对生态系统特别是森林生态系统的保护和利用已成为一个世界性的课题。利用遗传学的方法对林木进行改良能够充分利用自然生产潜力，提高林产品产量和品质，增强林木抗性以及充分发挥林木的多种生态效益。然而，与水稻、玉米等其他草本农作物育种的高速发展不同，林木的生长周期较长，并且基因组普遍比较大，使得通过反向遗传学的方法找寻和精确定位优良突变受到限制，因此林木育种整体研究进展缓慢。

传统的育种学方法已经难以满足人类对林产品的快速需求。随着分子生物学技术的飞跃式发展，大量的分子标记被运用到林木遗传育种中，然而无论是通过实验遗传学还是比较遗传学的方法都在对基因快速准确的分析定位上受到了一定的限制。在林木中构建较高密度的遗传图谱不仅耗时耗力，而且得到的信息量较少[3]。1975年英国生化学家Frederick Sanger发明了末端终止法DNA测序技术[4]，打开了解读生命“天书”的大门。但是利用Sanger测序的方法得到一个高等生物的全基因组序列需要花费大量的时间和资金，基因组学在生命科学领域中的广泛应用也受到一定的限制。然而，21世纪以来基于高通量的第2代和第3代测序技术的出现使得基因组测序所需的时间和成本大大降低，让以前遥不可及的基因组测序工作简单到一个实验室都可以进行。以2006年毛果杨（Populus trichocarpa）全基因组序列的为契机[5]，林木遗传育种学研究从基本遗传平台构建研究的初始阶段，快速进入到以功能基因组研究为代表的后基因组时代。该文概述了林木基因组学研究的进展，探讨了高通量测序技术对林木遗传育种带来的机遇和挑战，以为我国林木遗传育种学研究提供有益的参考。

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当今世界“基因”一词已经家喻户晓。可究竟什么是基因，基因与我们的生活有什么关系，大多数人还是一知半解的。所谓基因，是遗传物质的最小功能单位，它的本质是DNA上的核苷酸序列。一种生物细胞中所带有的全部遗传信息总和叫做基因组。人类细胞中含有23对染色体，成对的染色体一半来自父亲，一半来自母亲，每个细胞中的染色体上所携带的全部基因就构成了一个人的基因组。

在饮食方面，人们喜欢常说的一句话叫“吃什么补什么”和“看菜吃饭”。前一种说法是指食物能左右一个人、一类人和一个民族的素质、体能、外形和遗传(基因)特性；后一种讲法多指根据具体情况决定采取何种对策；用在饮食上就是讲的膳食的搭配。

膳食影响遗传特性，人们曾经从食肉动物与食草动物的营养情况来推论。食肉动物获得营养较高，如蛋白质较多，因而比较强壮和具有攻击力；而食草的动物所获得的蛋白质和激素较少，因而脾气较为温和。同样，欧美人食肉较多，因此比较强壮，也具有较强的攻击性。而亚洲入主要以植物为食物，即碳水化合物为主，所以不仅个头较小脾气也较为温和。经过研究，人们已经为这个推论找到直接或间接的证据。

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关键词 人体微生物；焦磷酸测序；宏基因组；法医鉴定

中图分类号 R714 文献标识码 A 文章编号 1673-9671-(2012)052-0120-02

从19世纪初的谈菌色变，到人类运用抗生素、疫苗等医疗手段来遏制微生物对人体所带来的疾病，再到近年来专注于人体微生物的各项研究，不断运用新的科学技术阐释人体微生物在维持人体健康中的重要作用。2007年美国国家卫生研究院（NIH）出资1.5亿美元正式启动“人类微生物研究计划”（HMP），旨在揭示人体健康、疾病状态与人体微生物之间的关系，另外，通过宏基因组学方法和新一代测序方法的相互作用，HMP将为进一步研究人体相关微生物群落奠定坚实的基础。

科学研究者的思维是缜密且发散的，在研究人体微生物维持人体健康的同时，任何新的发现都会有着科学的新思考，2010年，美国科罗拉多大学博尔德分校的研究团队通过人体皮肤微生物研究报道了其与法医鉴定之间的新发现，当人触摸物体时，会在物体表面留下手上的细菌，而研究结果证实这些细菌却是独一无二的，细菌的个体差异性相当显著，那么一定程度上就可像指纹那样用于身份识别。

1 人体微生物影响人体健康

人体正常微生物群是指栖息在人体皮肤或粘膜上并伴随宿主长期进化而形成的微生物群落。人体内部或体表活跃着超过200万亿个（约是人体细胞总数的十倍），总重量超过1千克（占人体总身体质量的1%～2%）的微生物个体，包括细菌、真菌和病毒等。微生物的生长需要特定环境，生理上近似的部位寄生的微生物也大致相同，而环境条件差异较大的区域，则生活着截然不同的菌群。健康的人体微生物群落在维持机体生物、化学、免疫屏障以及对宿主营养、健康、抵御致病微生物侵袭、抗肿瘤、抗衰老等方面发挥着重要的生理作用。当然，并非人体所有微生物都是有益的，我们知道，初生婴儿在分娩前体内是没有微生物的，此时婴儿的免疫系统尚不健全，根据最近美国一项研究表明，产道分娩和剖腹产的婴儿出生后所携带的微生物群落是不一样的，前者携带的细菌和母亲阴道里的微生物匹配，而后者携带的则是常见的皮肤微生物，这些微生物一方面在体内繁衍，另一方面帮助婴儿塑造免疫系统，但就在建立免疫系统的同时，一些有害菌则趁机而入，此时则需要发生激烈的斗争，健康菌群会战胜有害菌群，而那些生下来就体弱多病的婴儿很大程度上是由于携带了不够强大的健康菌群，所以孕妇阴道微生物构造与婴儿的初始微生物群落有很大关联。有些早产婴儿很容易受到胃肠道细菌的感染进而导致败血症、慢性腹泻和坏死性肠炎，当婴儿长到6个月大时，从开始在产道中携带着100种微生物到获得约700种微生物，到3岁时，每个孩子的身上微生物群构成和自身基因组一样，都是独一无二的，而每套成熟的微生物基因组也同时发挥着不可或缺的作用，增强了抵御外界环境病原菌侵袭的能力，维持健康，促进生长发育。

人体微生物影响着人体健康，共生菌能诱导产生某一免疫细胞，支持着人体的免疫系统，体内丰富的Faecalibacterium prausnitzi菌具有抗炎症作用，可以抵抗克罗恩病的复发，Bacteroides fragilis菌能够防止老鼠患结肠炎。根据06年在《自然》杂志上的一则报道，尼科尔森小组对同一种遗传品系的小鼠进行了喂药实验，在服食高剂量同种药物后，其中一组小鼠出现了肝中毒症状，而另一组小鼠则安然无恙。因为通过肠道微生物产生的尿液代谢物检测可以区分遗传特性高相似度的个体，所以得出结论，未中毒的小鼠肠道里的特定微生物群落将药物毒性进行了分解，从而保护了宿主。最近，此研究团队同样在《自然》杂志上报道了高血压与肠道菌群的组成具有密切的关系。不仅如此，戈登小组06年在《自然》杂志上同时报道了肠道微生物产生的某种因子很有可能是机体启动肥胖的必需物质。吉布森小组07年在《糖尿病》上报道了高脂食物显著减少了保护肠道屏障的有益菌如双歧杆菌，明显增加了可产生内毒素的细菌数量，导致进入血液的内毒素增加，最终导致一系列代谢紊乱疾病。人体结构异常的肠道菌群很可能是肥胖、高血压、糖尿病等因饮食结构不当造成的代谢性疾病的直接诱因。另外，有益菌补给是近年来宣传改善机体健康最为火热的一部分，但目前还没有确凿的科学证据显示益生菌补充剂或是含有益生菌的食物对健康的人有益，由于不同个体微生物群落存在差异，同样的摄入不一定有着同样的效果，有益有害，难以定论，当然，如果机体本身就有营养不良或者消化不良的症状，体内有益微生物群落的优势必然大大削弱，影响身体的健康。对于个体来说，精良健康的体内微生物群落会像一个清洁工，扫除体内的各种代谢垃圾，也像一台动力十足的马达，充分吸取营养物质精华，保持活力，提高新陈代谢能力。

近年来，基因组学的高速发展使我们能更准确高效的获得人体微生物的信息，在过去的5年里，美国国家卫生研究院的“人体微生物研究计划”和欧盟的“人类肠道宏基因组计划”已得到阶段性的实施，其研究思路都采用了新一代基因测序技术与宏基因组技术相结合的方式来探索人体微生物多样性对人体健康的影响，但技术的发展暂时还不能满足科学研究的迫切需要，目前的测序技术能力还不能识别全部的人体微生物群落，下面主要介绍人体微生物研究新技术的一些进展。

2 人体微生物研究新技术进展

2.1 16sRNA-识别微生物遗传信息的独特指纹

微生物rRNA按沉降系数分为3种，分别为5S、16S和23S rRNA。5S rRNA基因较短，呈现微生物多态性位点较少，而23S rRNA则较长，无法顺利进行测序，而16S rRNA长度适中约1500个nt，包含足够的遗传信息，且在所有的细菌中都存在，有8处高度保守区和9处可变区域，保守区序列有助于设计测序引物，而可变区序列用于分析种属关系，为鉴定与分类提供了便利，所以16S rRNA是微生物群落分析，进化及分类研究最常用的靶分子。通常情况下，实验时一般提取微生物DNA进行后续工作，因为rDNA是rRNA分子的对应的DNA序列，也就是编码16S rRNA的基因，DNA提取容易，也比较稳定，将测序完的16S rDNA序列信息上传到数据库中进行序列比对分析，序列相似性在98%以上的可以认为是同种，97%以上可以认为是同属，小于96%～97%的可以认为是不同种，小于93%～95%的可以认为是不同属。但比对出来的信息都是数据库中已有的物种信息，针对一些未知的或未发现的菌则无法检测出来。

2.2 焦磷酸测序技术

继sanger测序法之后，目前最为重要的测序技术就是焦磷酸测序技术（Pyrosequencing），其核心是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应，这4种酶分别为：DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和双磷酸酶，反应底物为5′-磷酰硫酸、荧光素，反应体系还包括待测序DNA单链和测序引物。在每一轮测序反应中，只加入一种dNTP，若该dNTP与模板配对，聚合酶就可以将其掺入到引物链中并释放出等摩尔数的焦磷酸基团。焦磷酸基团可最终转化为可见光信号，并由焦磷酸测序仪器转化为一个峰值，每个峰值的高度与反应中掺入的核苷酸数目是成正比的。然后加入下一种dNTP，继续DNA链的合成。每一个dNTP的聚合与一次荧光信号的释放偶联起来，以荧光信号的形式实时记录模板DNA的核苷酸序列。焦磷酸测序技术的建立与应用使得高通量准确测定特征序列、有效进行微生物的分型鉴定成为可能。

2.3 宏基因组学研究

宏基因组（metagenome），指环境中全部微小生物遗传物质的总和，包含了可培养的和未培养的微生物的基因总和，由Handelsman等1998年提出。而宏基因组学（metagenomics）是一种直接对无需培养的微生物多样性进行研究的方法，该方法直接提取特定环境中全部微生物的总基因组，并克隆到合适的可培养微生物宿主中，从而真实地反映该环境中微生物的多样性资料。简单地说，宏基因与16S rRNA有着显著的区别，宏基因针对整个环境中的所有微生物基因，为了检测环境中有哪些基因，而16S针对的是物种所属。宏基因组学的基本方法是分析微生物环境中的基因组组合，直接分离未培养微生物基因组DNA，将其克隆到可培养的微生物中，最后筛选出所需的。宏基因组学方法可以得到

16S rRNA的序列，但在确定细菌种属问题上的准确性不如特定用16S rRNA方法高。

3 人体微生物在法医鉴定中的新探索

21世纪末，法庭科学中作为生物物证之一的微生物物证检验逐渐兴起，微生物物证主要为细菌、病毒、真菌等可能涉及犯罪的微生物，其种类可分为三种：1）作为恐怖的生物武器，通过美国“911”之后的炭疽杆菌信件攻击事件，我们可以清楚的看到此类微生物制剂的非法传播将导致极为严重的后果；2）作为生物犯罪手段，生物犯罪是指故意使用致病微生物导致人、动物和植物发病，威胁人类健康，破坏农畜牧业发展和食品安全的犯罪行为，如艾滋病人故意传播艾滋病毒，导致他人患病等；3）作为犯罪的见证者，即微生物物证可在案犯实施犯罪过程中发生转移，将现场特定微生物与罪犯携带的部分相同现场微生物进行比对分析，可将嫌疑人与犯罪建立联系。

随着人体微生物研究的深入，一定程度上人体微生物扮演着犯罪见证者的角色。人的皮肤上生活着许多微生物，有细菌也有真菌，维持它们生存的营养物质便是人体汗液中的无机离子和有机物，平均每平方厘米的干燥皮肤上有1千个细菌，湿润的地方甚至多达1百万个，皮肤上的微生物容易被水洗脱，但洗脱后的8小时内又会迅速恢复到之前的正常稳定状态。2010年美国科罗拉多大学博尔德分校的一个研究小组做了这样一个实验，他们用无菌棉棒从3台电脑的键盘上提取到表面细菌，抽取细菌DNA后进行了焦磷酸测序，序列递交数据库比对后确定细菌种类，然后将被调查者的手上细菌进行同样处理，序列比对分析后，他们成功地找到了电脑的主人。另一实验中，研究人员同样提取了9个鼠标上的细菌，也成功地找到了其使用者。并且，在和人类手掌微生物数据库中的270份样品进行比较后，研究者发现鼠标上的细菌菌群样本更接近其使用者，另外，根据研究结果，研究者提出，每个人手掌微生物在承载客体上留下印记后，在室温下可保留两周，期间对承载客体上的微生物进行测序分析，和人手掌上的微生物相一致，这种细菌指纹可以将单独的个体从群体中分辨出来，并且不会出现误判的问题，利用个体的皮肤微生物群落存在显著差异性可以进行法医鉴定。细菌指纹相对于DNA指纹来说也有它的优势：一是在现场无法找到可以进行DNA鉴定的物质时，细菌取得较为方便；二是细菌作为人体第二套基因组，并没有泄露被检测人员自己的基因信息，符合法律和道德；三是作为一种新的鉴定方法，可对其他鉴定方法比如指纹鉴定做侧面的论证，其鉴定结果在一定程度上更加可靠可信。

4 结语和展望

综上所述，我们较为深刻地了解到人体微生物和人体健康有着密不可分的联系，很多疾病包括身体机能下降都和自身微生物群落失调有关，如何进一步建立一套完整的科学体系对人体微生物加以深入研究，留给了科学工作者更多更广泛的研究空间，另外，随着测序技术的不断成熟，测序成本不断降低，更多的基因信息终将浮出水面，目前难以解释的科学问题到时也会迎刃而解，但科学无止境，科学的发展总是在不断摸索的道路上前进的，期待有一天，通过科学调理自身微生物群落，我们的食欲会大增，吸收能力增强，不会过于肥胖或消瘦，保持健康的身体，精力充沛，远离亚健康。当然，在不久的将来，人体微生物作为新型的破案利器，我们不仅可以通过它找到罪犯，还可以通过现场遗留的微生物知道嫌疑人更多的身体秘密，比如他的生活习惯，身体健康程度等等，而这个秘密的告发者就是他自己，因为从出生那一刻起，微生物便要和他共度一生，形影不离。

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作者简介

徐超（1985—），男，上海师范大学硕士研究生。

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[关键词] 药用亲缘学;药用基因组亲缘学;研究范式和方法;进化;药物发现与开发

中药资源是我国中医药事业发展的基础，采用创新的理论和方法寻找和发现中药新资源是中药资源可持续利用研究的热点和重点。肖培根提出的药用植物亲缘学从理论上总结药用植物的生物亲缘关系，化学成分和疗效（传统疗效和药理活性）间的相关性[1-4]，该学科的建立对于开发中药植物资源具有重要指导意义[5-7];系统发育基因组学方法可用于药物发现和开发的相关问题研究，可在组学水平拓展药用亲缘学的领域，由此衍生出药用基因组亲缘学的新概念。本文作者基于药用亲缘学的长期研究积累，提出这一新概念。本文简述药用亲缘学的知识谱系，研究方法和范式转换，展望药用基因组亲缘学的理论和实践价值。选择《中国药典》2010年版收录最多的毛茛科为例，可以对药用基因组亲缘学进行深入的概念验证和实证研究。结合传统药物学知识积累（包括中药药性和功效知识）和药理研究揭示的生物活性，在基因组，转录组和代谢组水平探讨毛茛科及其重要族属的系统发育和进化关系，揭示药用植物基因型和代谢表型，以及近缘种遗传多样性和化学多样性的内在关联。通过毛茛科示范研究，丰富药用亲缘学研究的内涵，开放地吸收有关领域的新知识和新技术，促进中药资源学科的成长。

近年随着高通量测序技术的迅猛发展，生物系统发育研究中开始采用基因组数据，因此出现一些新术语，如系统发育基因组学（phylogenomics，基因组系统学/基因组亲缘学）[8]， pharmacophylogenomics[9]，转录组亲缘学（phylotranscriptomics）[10]等。系统发育基因组学是进化和基因组学的交叉学科，是将基因组数据用于进化关系重建的综合分析;药用亲缘学研究药用生物（特别是药用植物）的生物亲缘关系，化学成分和疗效（传统疗效和药理活性）间的相关性;系统发育基因组学方法可用于药物发现和开发的相关问题研究，在组学水平拓展了药用亲缘学的领域（图1）。系统学（亲缘学）是生命科学各分支和交叉学科的根基所在，在中药资源学、中药鉴定和质量评价、中药药性、中药毒理和民族药等中药学相关领域起到提纲挈领的作用。提出药用基因组亲缘学新概念，是因应学科交融的大势所趋，期望在中医药理论指导下，运用多学科新理念、新方法和创新的技术手段进行跨学科综合研究，推动中药资源学科理论建构和实践应用，更好地服务于中医药现代化事业。

RAD.限制酶切位点相关的DNA; SNP.单核苷酸多态性; SSR.简单重复序列; EST.表达序列标签。

图1 可用于药用亲缘学亲缘关系推断的组学数据

Fig.1 Omics data that could be used in the pharmacophylogeny inference

1 系统发育基因组学

系统发育基因组学是生物进化和基因组学的交叉学科，是将基因组数据用于进化关系重建的综合分析，因此需要系统发育研究方法和基因组学技术的紧密配合。系统发育研究是比较分析单个基因或少数几个基因序列[11-12]，也常结合其他类型数据，例如形态学、细胞学和植物化学[13-14]数据。系统发育基因组学基于全基因组测序时代之前的分子系统学研究，通过比较全基因组序列或至少大部分基因组序列来全面获取对进化关系重建有用的信息[15]。目前该领域研究包括以下几方面。

1.1 基因功能预测和进化推演 现存植物已鉴明的307 700种，估测上限45万种，提示植物多样性的潜在空间巨大。在进化史上均经历多次全基因组倍增（WGD），倍增基因拷贝在基因组中通常以保守的同线块（syntenic block）形式存在。在植物进化过程中，基因组大小变化是一种相对频繁的事件，这些变化一般并不与基因多少及顺序变化相关联。基因数量及顺序的保守性称为同线性。基因组倍增显著影响新性状起源（图2），近年来植物次生代谢路径多样化与WGD有关的例子越来越多。倍增基因拷贝可以解释萜类和硫代葡糖苷[16]等多基因路径合成的次生代谢产物的多样化过程。次生代谢基因的串联倍增及随后发生的亚功能化和新基因化过程进一步增加了次生代谢产物的遗传多样性和化学多样性，增强了植物适应生态环境变迁的能力，显示了植物次生代谢产物化学空间在药物发现方面的巨大潜力。被子植物（有花植物）中已发现次生代谢产物超过20万种，可能大部分源自复杂性状的快速创新。

实线粗箭头.同源多倍体效应;虚线箭头.异源多倍体效应;细箭头.2类多倍体共有效应;符号.效应的方向。

图2 多倍体化对植物基因组和表型的影响

Fig. 2 Effects of polyploidization on the plant genome and the phenotype

通过比较核苷酸多样性估计值和dN/dS考查甾体糖生物碱次生代谢基因经受的选择限制[17]，可解释次生代谢多样性。高通量的SNP芯片分型可能发现有信息SNPs，其不同组合可区分次代物含量高中低的不同代谢表型，对道地药材研究具参考价值。禾本科苯并嗪类（Bx）基因倍增后发生重排，导致Bx1和2的新拷贝在禾本科共同祖先的一个染色体末端成簇[18]。成簇有利于相关基因共分离，末端染色体的定位既便于基因重排，也便于有关合成基因的进一步征募。这些事件对于后续的Bx生合基因簇的进化至关重要。系统发育分析提示双子叶和单子叶植物的Bx生物合成途径彼此独立进化，即趋同进化。氰苷的生物合成途径也存在类似的进化现象[19]。对次生代谢产物生物合成途径的深入研究有助于育种方案的理性设计，优化药用化合物的生产，实现基于生物技术的生产流程优化。

研究多基因家族的进化时， 基因树比物种树更有助于了解成员基因的进化历史和基因倍增过程。通过对基因树和物种树冲突进行解释，可推测进化机制，包括快速辐射分化、杂交/基因渐渗、不完全谱系分选、水平基因转移、旁系同源基因、基因倍增/丢失以及基因重组等。这些进化机制也可部分地解释近缘物种的化学表型多样性，有助于推测药用化合物的来源和转化路径。对于次生代谢产物生物合成基因家族和转录调控基因家族均可在系统发育框架内挖掘分析全基因组有关序列。

1.2 构建和厘清物种进化关系 例如基于桔梗科18个种叶绿体基因组的基因排列顺序构建系统树[20]，从全新的角度阐述了桔梗科18个属间的系统发育关系。采用高通量测序平台获得天南星科32属线粒体基因组序列[21]，发现线粒体系统树支持率低且与叶绿体系统树不一致。基于叶绿体全基因组序列的系统树表明水芋属Calla和落檐属Schismatoglottis在一个主枝基部聚在一起，得到形态学和细胞学证据支持。植物线粒体DNA的基因顺序可能进化较快，但是核苷酸序列的进化速率仅为动物的1%。叶绿体DNA核苷酸序列的进化速率比线粒体快3～4倍，目前在种间进化关系研究中应用最多，例如对菊分支植物（asterids）[22]、人参[23]、银杏[24]、金壳果科[25]、金虎尾目[26]的研究。但是叶绿体全基因组数据不足以解决经历快速分化的类群，例如姜目[27]。结合大量核基因组数据全面分析十分必要。单拷贝基因在被子植物基因组中比较常见，肖培根研究组基于29个已测序基因组的高质量数据实现了单拷贝基因的大规模识别和进化表征[28]。发现基因组倍增区块（duplicate block）数量和单拷贝基因数量呈显著负相关。17%单拷贝基因位于细胞器基因组，GO注释属于结合（binding）和催化活性类别的较多。真双子叶植物基因组中，单拷贝基因比非单拷贝基因具有更强的密码子偏性。RNA-seq数据证实了部分单拷贝基因相对高的表达水平。与其他植物不同，禾本科基因组中单拷贝基因的密码子有效数量（Nc）与密码子第三位G+C含量（GC3）呈显著负相关。Ka和Ks值提示进化上单拷贝基因比非单拷贝基因更保守。对可变剪接的选择约束（selective constraint），单拷贝基因弱于低拷贝数基因家族（1～10旁系同源基因）成员，但是强于高拷贝数基因家族（>10旁系同源基因）成员。联用各基因组共有的单拷贝基因序列得到分辨力佳的系统树。加上内含子序列提高了分支支持率，但是得到的系统树与未加时不一致。建树时包括内含子序列可能更适合较低的分类学水平。单拷贝基因和非单拷贝基因经受的进化约束明显不同，有些表现出物种特异性，尤其在真双子叶和单子叶植物间。

药用植物多样性是药用植物与环境形成的生态复合体以及与此相关的各种生态过程的总和，有遗传多样性、化学多样性、居群多样性、药用物种多样性、根际微生物多样性和生态系统多样性等多个层次。对于物种不均匀分化程度较强的地区， 在解释气候生态因子与药用植物多样性之间的关联时， 要充分考虑进化过程的影响。如中国西南地区的“天空之岛”[29]，在第四纪形成了丰富的药用植物资源，许多药用族属仍处于激烈分化过程中，例如毛茛科铁线莲属、乌头属、翠雀属等。全叶绿体基因组数据是细胞器尺度的超级条形码，可用其研究分布于不同地理位置的同一物种（例如道地药材）的种内变异[30]和地理亲缘学。但叶绿体基因组只相当于一个基因座，叶绿体基因组和核基因组在居群水平的应用可为研究道地药材起源，种内分化时间和分化强度提供线索。种内谱系关系的确立可重现居群的进化历史，是更细致的系统发育重建。

1.3 预测和追溯侧向基因转移 侧向（水平）基因转移在微生物进化中广泛存在的事实从根本上动摇了生命之树的假定形态[31]。已发现很多原核和真核生物间的侧向基因转移，相当多药用植物和其内生细菌/真菌具有相似的次代物生物合成路径，其隐含的系统发育基因组学规律有待揭示，这将有助于药用植物和其内生菌互作的研究，为开发植物药资源提供参考。

郝大程等：药用亲缘学论纲――知识谱系，认识论和范式转换

2 转录组亲缘学及其他

全基因组测序花费高，对于重复序列占比大，杂合度高和非二倍体基因组，序列正确拼接组装十分困难[32]。显然大规模比较转录组研究更具可行性。转录组测序（RNA-seq）数据基于表达的mRNA，不包括内含子信息，没有重复序列和倍性的干扰。初始的转录组亲缘学概念指多物种的基因共表达分析[10]，物种间进化距离分析可基于转录组信息。显然转录组亲缘学也可应用于药用植物研究，例如从19种植物（包括虎杖、红豆杉、银杏、人参等药用植物）转录组数据中提取50个单拷贝直系同源基因[33]，可用于系统树构建和进化分析。从紫菜属P. umbilicalis和P. purpurea的454焦磷酸测序获得482个编码红藻植物门头发菜纲紫菜属Porphyra膜转运蛋白的EST序列[34]，发现存在内共生和与原生藻菌有关的水平基因转移。此研究提供了海洋藻类钠偶联的转运系统的分子特征和共调控机制。重建陆生植物和藻类的起源和进化过程是植物系统发育的基本课题，对于理解关键适应性性状的产生十分重要。由于物种快速多样化导致一些进化关系分辨不清，少数几个分子标志明显不够，基因组尺度的数据显著增加了有信息位点数量。中药资源和中药鉴定是应用性很强的领域，尽管考虑的是中药材，但应避免一叶障目不见泰山的尴尬，全面挖掘中药资源和物种的准确界定都离不开其所在族属完全物种取样的分子系统学研究[35]。转录组代表能表达的那部分在功能上活跃的基因组，测序费用的大幅降低和生信分析方法的改进使得密集物种取样的转录组亲缘学研究成为可能。例如从92种streptophyte绿藻转录组数据和11种陆生植物基因组序列中提取共有的直系同源基因[36]，用其中852个核基因（1 701 170个序列联配位点）构建系统进化树，发现陆生植物和绿藻Zygnematophyceae为姊妹关系（图3），地钱（liverwort）和地衣（moss）组成的分支与维管植物分支为姊妹关系，而角苔（hornwort）与所有非角苔陆生植物为姊妹关系，从而证伪了之前关于早期陆生植物进化的假说。转录组亲缘学加深对基本植物性状进化的认识，包括药用植物化学多样性和相关生合路径的进化。

图3 获支持证据最多的陆生植物系统发育假说

Fig.3 Land plant phylogenetic hypothesis that has most lines of evidence

尽管只被应用了极短的时间尺度，人工选择已经极大地改变了驯化植物的形态、生理、植化、生活史。比较RNA-seq数据可用于解析种植番茄和5个近缘野生物种间基因序列和基因表达差异[37]。基于序列差异发现>50个基因经受正选择，数千个基因的表达水平有显著差异，许多是由于选择压力所导致。许多快速进化基因与环境应答和应激耐受有关。野生和种植品系间光反应共表达网络的大规模变化进一步强调了环境输入量对于基因表达进化的重要性。人工定向杂交和间接有利于非同义替换的驯化和改良过程已经极大地改变了番茄转录组。比较转录组有助于深入了解人工选择和自然选择对野生和种植品系的普遍效应，基于转录组的亲缘树构建有助于定量研究各近缘物种的起源时间和进化历程，这对药用物种研究的重要性是不言而喻的。

类似地，基于蛋白质组数据进行系统发育分析，有蛋白质组亲缘学（phyloproteomics）[38]，但尚未用于植物研究。表观基因组亲缘学（phyloepigenomics）[39]在表观遗传修饰层面考查物种亲缘关系，用于药用植物研究将有新颖发现。宏基因组亲缘学（phylometagenomics）[40]将可用于研究药用植物根际微生物和植物内生菌等。系统发育基因组学对计算能力和分析方法提出了新的挑战，故有计算基因组系统学。

3 药用植物亲缘学与药用基因组亲缘学

直系同源基因是在物种形成过程中由共同祖先基因演变来的分布于不同物种的基因，在药物发现过程中有助于动物模型的选择和分析流程的建立。葛兰素公司的Searls[9]首次使用pharmacophylogenomics一词，认为充分利用基因组数据挖掘直系同源基因，能更好地预测药靶基因功能。比较实验动物和人的基因组，不仅可找到保守功能元件，包括蛋白编码基因和非编码序列，而且能发现基因功能的迁移，从而使研究者充分认识物种间遗传差异，避免选用不适当的动物模型和药物筛选方案[15]。

Searls提出的pharmacophylogenomics是针对药靶的研究，而本文作者提出药用基因组亲缘学，是在基因组及其相关的转录组和代谢组水平系统研究药用植物的植物亲缘关系-化学成分-疗效（传统疗效及药理活性）间的相关性的新兴边缘学科。药用基因组亲缘学在药用植物领域可以有多方面的应用：①基于基因组信息构建不同尺度的生命之树， 明确药用植物类群间的系统发育和亲缘关系;②利用基因组数据估算分化时间并重建地理分布区， 推测现存药用植物/道地药材的起源和空间分布格局及其形成机制;③基于时间树， 结合生态、环境因素及代谢创新性状， 探讨药用植物的多样化进程和成因;④揭示药用植物多样性的来源和格局， 基于生物多样性探讨药用化合物（例如次级代谢产物）多样性，促进生合途径解析和创新药物发现;⑤预测药用植物多样性动态变化， 提出相应的保护性开发策略，促进人工栽培和分子育种。可见针对药用植物的基因组亲缘研究的内容完全不同于Searls原初的概念，只是暂借用pharmacophylogenomics作为药用基因组亲缘学英译。

本文作者拟整合形态分类数据、代谢组和化学分类数据、基因组和转录组数据、药理活性数据和传统药物学知识，探索以毛茛科药用植物科属为重点的药用亲缘学。毛茛科药用植物在中药学中的应用源远流长，我国42属约720种毛茛科植物中，有30属约220种可供作药用（《中国植物志》27卷24页）。黄连、附子、乌头、升麻、川木通等的原植物均属毛茛科。民间广泛使用的麻布七、水黄连、铁破锣、虎掌草、月下参、驴蹄草、星果草、白头翁等中草药也属于毛茛科。据作者统计在《中国药典》2010年版正文收录10个法定种，附录收录另10种，另外在可见的地方标准中至少收录了另外的20种[41]，共计40种，高于菊科、豆科等大科的收录数量，居所有植物科中的第一位。毛茛科大部分族属在我国均有悠久的药用历史，其防治疾病的科学价值经历了时间的考验。但目前对毛茛科的组学研究，尤其是基因组和转录组研究十分稀缺，对毛茛亚科多物种属的近缘种间亲缘关系了解较为粗浅，对唐松草亚科的一些多物种属，如唐松草属[14]、人字果属[42]，了解更少。这一现状也为进行药用基因组亲缘学的实证研究提供了很多课题。

人字果属约16种，分布于亚洲东部和喜马拉雅山区。我国9种，分布于秦岭以南的亚热带地区，均由肖培根和王文采在1960年代正式命名（1979《中国植物志》27卷472页）。据不完全调查，本属至少7种在分布地区的民间用作草药，具有确切的功效[43]。例如耳状人字果全草止咳化痰、消炎，蕨叶人字果根状茎消肿解毒，纵肋人字果全草健脾化湿、清热明目，人字果根状茎清热解毒、消肿。但是此属在毛茛科中是研究较少的，其药用价值值得深入挖掘。基于4个分子标记和形态特征得到的系统树提示，人字果属与扁果草属和拟扁果草属聚为一支，而与耧斗菜属、天葵属、拟耧斗菜属进化距离较远[44]。从预实验结果看，人字果属的化学成分独具特色。拟选择耳状人字果、蕨叶人字果、纵肋人字果和人字果4种，进行酶切位点相关DNA测序（RAD-Seq）。只有分别带有接头1和接头2的酶切位点周边的DN段会得到有意义的扩增，即为RAD标签（图4）[45]。将所有RAD标签序列连起来即代表物种的简化基因组，可用于同属物种或同种各居群的基因组亲缘关系推断。在进化史近期发生快速辐射分化的同属物种，往往由于有限几个分子标记的系统发育信号不足和/或基因树冲突，使得其亲缘关系难以辨清。人字果属和铁线莲属以及毛茛目其他多属均有此问题。以RAD-Seq为代表的简化基因组测序能提供关于物种基因组进化和杂交的全局观点，且无需事先知晓物种基因组的完整序列。基于此探索的科学问题：4种人字果的基因组亲缘关系是什么;粉背叶人字果（进行转录组测序）与这4种人字果的亲缘关系;化学分类与分子分类是否一致;如何从起源和进化角度解释;本属与唐松草亚科其他属的药用亲缘关系。

图4 RAD-Seq技术路线

Fig.4 Schematic representation of RAD-Seq pipeline

在药用亲缘学框架下进行中药资源研究的一个代表性例证是关于乌头属的亲缘学研究[46-47]。毛莨科乌头属全世界约有300余种，其中超过半数分布在中国。发现牛扁亚属是以牛扁碱和C18-二萜生物碱为主的类群，由于其毒性中等，因而可从中寻找镇痛、抗炎等新药前体[46]。乌头亚属下唐古特乌头系和圆叶乌头系是以内酯型二萜生物碱为主的类群，毒性较小，是新药寻找的重点研究类群。褐紫乌头系则以C20-二萜生物碱如光翠雀碱和宋果灵为主，杂有高度进化的乌头碱型二萜生物碱如乌头碱等成分。化学分类上不支持其独立成为一个分支。显柱乌头系是以含大茴香酸酯基的乌头碱型二萜生物碱以及塔拉萨敏和查斯曼宁胺醇类为主的类群，是块根较大的“大乌头”的主要来源，具大毒。乌头系以含15-羟基的单酯、双酯或多酯以及胺醇类乌头碱型二萜生物碱为主，且酯基中无大茴香酸酯基，此系是草乌的主要植物来源，具大毒。显柱乌头系，乌头系，兴安乌头系和蔓乌头系可能代表乌头亚属进化的类群。从二萜生物碱化学成分来看，露蕊乌头亚属与乌头属另外2个亚属差别很大，结合分子系统发育研究，形态学和细胞学结果，支持其为一单独属，介于翠雀属和乌头属之间[15，48]。基于细胞核和叶绿体DNA序列的分子系统树将形态极相近的九系分为2个群[47，49]， 一为甘青乌头系， 圆叶乌头系， 保山乌头系和短柄乌头系，均非单系群而是彼此交织;另一为乌头系， 兴安乌头系， 显柱乌头系， 蔓乌头系和准噶尔乌头系，亦均非单系群， 化学分类数据支持此分群。为了乌头资源的可持续利用和发现高效低毒的新化合物， 有必要将近年涌现的高通量技术用于乌头研究。基因组学和转录组学技术将在促进乌头生物活性化合物研究中发挥关键作用。

毛茛科是一个比较原始的真双子叶植物类群，已知代表性药用化合物包括苄基异喹啉生物碱、毛茛苷、三萜皂苷、二萜生物碱等。作者结合近年植物化学研究进展，对毛茛科所含主要化学成分类型和分布进行了系统归纳总结。毛茛苷和木兰花碱在一些属（例如毛茛属、铁线莲属、驴蹄草属等）共存，而非交替出现[2]。结合了疗效数据[50]的药用亲缘分析[7， 51]， 支持基于分子标记和形态数据提出的分类系统[44]。毛茛科可分为5个亚科： 毛茛亚科、唐松草亚科、黄连亚科、黄毛茛亚科、白根葵亚科。毛茛亚科可分为10族。铁线莲属与白头翁属和银莲花属均属于银莲花族，均含较多五环三萜皂苷;铁线莲属还含有黄酮、花青素、木质素、香豆素、生物碱等[52-53]，其中五环三萜皂苷已用于化学分类研究。升麻族中，类叶升麻属和升麻属的疗效和化学成分相近， 因此两属的亲缘关系也近[54]。由于它们果实的形态差异以及细胞学特征不同， 考虑这两属为升麻族植物的一个分支， 且类叶升麻属较升麻属更为进化。从化学分类学的角度来看， 铁破锣属含有特殊铁破锣皂苷可以成为一个独立的分支。基于细胞核ITS序列的系统发育树支持以上分析[49，55]。黄三七属既和铁破锣属一样含有五环三萜和铁破锣型环阿尔廷烷四环三萜类， 又和升麻属、类叶升麻属一样含有吲哚生物碱， 因此认为它是铁破锣属和升麻属、类叶升麻属之间的过渡类型[54]。可从毛茛亚科各族选择10个代表种（猫爪草、小木通、美花草、星果草、驴蹄草、升麻、铁筷子、黑种草、北乌头、金莲花），进行高通量转录组测序，从组装的Unigene中找到单拷贝直系同源基因（>400），联用这些基因序列构建系统进化树，结合化学和形态分类，药理活性和传统药物学资料，考察转录组数据在药用亲缘关系推断中的可用性。近年药用亲缘研究还涉及小檗科[56]，百合科贝母属[57]， 冬青科冬青属[58]，五味子科[59]和唇形科鼠尾草属[60]等。这些研究均需要在组学层面继续深化。

4 结论与展望

中国文明医药智慧肇始于原始文化，当时即有博物学知识的积累，包括对人居环境周边的生态和动植物的基本认识，“神农尝百草，一日而遇七十毒”，这里便蕴含着中药资源学和药用亲缘学的萌芽。梳理中药资源学知识谱系，1980年肖培根提出的药用植物亲缘学是年轻的成员，结合形态分类、化学分类、疗效特征研究药用植物，有可能发现自然界隐藏着的决定论的规律。技术哲学家唐・伊德认为，技术的居间调节作用改变了人类直接经验到的世界[61]，使得客观对象的新特征能显现出来，提供给人类一种新的视野。高精尖的实验技术仿佛没有极限，基因组学，代谢组学和相关技术的涌现不断刷新着对于中药资源和药用亲缘关系的认识，并正在促成研究范式转换。新范式的形成将成为药用基因组亲缘学由概念走向成熟理论和实践应用的标志。

药用植物亲缘学研究药用植物的植物亲缘关系，化学成分和疗效（传统疗效和药理活性）间的相关性[4]，交叉性和涉及多学科是其特点，故这门学科的成长需要开放地吸收有关领域的新知识和新技术。药用亲缘学的研究领域广泛，其背后更广阔的背景是中国文明天人合一的古老智慧和中药传统文化积淀的博物学资源。药用亲缘学不是封闭的单一学科，而是围绕药用植物亲缘关系展开多维度透视的交叉学科群，其研究范式开放，知识谱系不断延伸，呈现快速发展态势。药用基因组亲缘学（pharmacophylogenomics）扩展了药用亲缘学研究的内涵，可视为药用亲缘学的升级版，将有力推动药用植物资源的开发和可持续利用[62]，并期待其引领中药资源实践导向的交叉学科创新。

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