表观遗传学的定义范文

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篇1

一、表观遗传学和表观遗传流行病学

近年研究表明，高等生命遗传信息的复杂性不仅在于基因组有更多的结构蛋白基因编码，还在于基因表达调控机制的复杂性。因此基因表达调控是现代分子生物学的核心。其主要探讨在不改变DNA序列的条件下改变基因的表达，这种改变不仅可以影响个体的发育，还可以遗传，因此表观遗传学(epigenetics)应运而生。表观遗传是指DNA序列未发生改变，而基因表达发生了可遗传的改变[1]。表观遗传改变从3个层面上调控基因的表达[2]，

1.DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，例如甲基基团(CH3)，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态;

2.蛋白修饰：通过对蛋白进行修饰或者改变蛋白的空间构象来调控基因的表达，例如组蛋白乙酰化等;

3. 非编码RNA的调控：由非编码的RNA通过某些机制对基因转录或转录后进行调控，例如RNA干扰(RNA interference，RNAi)。

表观遗传学研究的内容非常广泛，涉及染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活和非编码RNA调控等[2]，目前研究最充分的表观遗传改变是DNA甲基化。

表观遗传学被Feinberg[3]认为是现代医学的中心，这是因为其有助于解释个人的遗传背景、环境因素、老龄化和疾病发生之间的关系。表观遗传学可以完成这样的工作是因为虽然DNA序列没有发生改变，但是表观遗传状态在人的一生中和不同的组织中是不同的，并且随着细胞逐渐适应人体内部环境和外部环境的改变，表观遗传机制将会通过对基因表达的编程和再次编程过程将这些改变记录下来[3]。

对于人类疾病，表观遗传学认为那是由于正常表型可塑性被破坏的结果。表型可塑性是指同一基因型受环境的不同影响而产生的不同表型，是生物对环境的一种适应。表型的改变包括行为、生理、形态等[4]。第一个由表观遗传学机制引起的人类疾病的例子就是癌症。1983年，研究发现与同一个患者正常的粘膜组织相比，结肠癌细胞DNA存在全面的去甲基化改变[5]。去甲基化被认为可以导致癌症基因的异常活跃，同时引起遗传不稳定性和染色体重组[6]。接着在癌症抑癌基因的启动子上发现存在高度甲基化[7～9]。

流行病学是关于人群疾病的研究，而疾病表观遗传学的进步只能来源于一门新兴的交叉学科，即表观遗传流行病学[3]。目前对表观遗传流行病学还没有公认的定义，Waterland and Michels[10]认为表观遗传流行病学是研究疾病发生危险与表观遗传变异之间关联的科学，而Jablonka[11]认为暂时的，表观遗传流行病学可以被定义为“研究可遗传的表观改变对疾病发生和分布的流行病学分支”。表观遗传流行病学在传统的流行病学病例对照研究、暴露测量和风险评估上做了一些改进。其所增加的表观遗传测量和统计学上的革新，主要是为了解决某些表观遗传方式不符合孟德尔遗传定律的问题。例如，某些印迹基因，其等位基因表达与否与其是来自于父亲还是母亲有关，这需要新的模型分析技术。

在表观遗传流行病学领域进行的第一项研究，是由De Baun等[12]建立的一个以人群为基础的脐疝巨舌巨人症综合征，beckwithwiedemann syndrome，BWS)登记系统。BWS临床表现为胚胎和胎盘过度增长、正中腹壁缺陷、耳垂皱纹或耳轮小凹、新生儿低血糖症、Wilms瘤和其他胚胎肿瘤的发生危险增加，例如肾上腺皮质癌、胚胎性横纹肌肉瘤和肝母细胞瘤等。BWS是了解肿瘤表观遗传学的经典范例，因为它是由少数几个基因发生表观遗传改变而导致的罕见家族性疾病。DeBaun等[12]设计了一个BWS登记系统，由一组专家通过对临床症状、家族史资料和医院病历进行严格调查，最终获得了数百个BWS家庭。研究将BWS每个临床体征发生的危险与每个遗传缺陷联系起来，第一个遗传缺陷就是胰岛素样生长因子II(insulinlike growth factorII， IGF2)基因发生印迹丢失(loss of imprinting，LOI)的改变。IGF2是一个印迹的生长因子基因，正常情况下只有遗传自父亲的等位基因才会表达，但是在BWS中，来自父亲和母亲的等位基因都表达了。这项研究最重要的结果是，虽然只有大约15 %的BWS患者出现IGF2基因的LOI改变，但是该研究将癌症的发生与表观遗传改变特异的联系在一起[12]。这是第一个以人群为基础将表观遗传暴露与肿瘤的发生特异的结合起来的范例，从流行病学角度探讨表观遗传学改变导致人类肿瘤发生机制的实例[12]。同时研究还将其他的表观遗传改变与BWS其他表型联系起来，将长QT内含子转录子1基因(long QT intronic transcript1，LIT1)基因的印迹丢失和细胞周期素依赖性激酶(cyclindependent kinase inhibitor，P57KIP2)基因突变与过度增长和正中腹壁缺陷联系起来，将单亲二倍体本身与低血糖症联系起来[12]。

二、表观遗传流行病学假说

由于表观遗传流行病学是一门新兴的交叉学科，其学科定义、发展方向和基本理论受到其前身学科流行病学和表观遗传学的影响。流行病学的发展方向虽然不断扩展，但其根本的学科定义和基本理论已经相当成熟。而表观遗传学这个学科名称虽然已经沿用了大约60年，但是学科领域正在不断扩展，其学科定义的内涵比较大而外延还在不断延伸中。因此作为下游学科的表观遗传流行病学的理论也在不断更新。目前表观遗传流行病学有若干假说，但是这些假说之间关系究竟是何种关系，还有待于进一步验证，本文仅提出两个相对成熟的假说。

1.年龄相关性疾病和常见疾病遗传和表观遗传学假说:现代医学更多关注的是减缓或减轻衰老造成的结果，而不是逆转和消灭疾病，因为对人类所有组织和器官的功能将随着时间的推移而逐渐衰退。有人将衰老定义为在相当一段时间内的表型可塑性的缺失[2]。这种可塑性的缺失会使得一些与潜在的与遗传变异相关的疾病的作用被加强，表现为部分与年龄相关常见疾病的发生，例如心脏病、糖尿病等。但是什么导致了这种表型可塑性缺失?这种缺失与疾病易感性位点的DNA甲基化水平是否存在相互关联?

Bjornsson等[13]提出了一个模型，可以从表观遗传学角度回答上述问题，这就是常见疾病遗传和表观遗传学模型(common disease genetic and epigenetic model，CDGE)。这是一个疾病遗传易感性模型，同时包括一个表观遗传因素与其相互作用。环境因素作用改变了DNA和染色质上的表观遗传学标志，例如DNA甲基化依赖于从膳食摄入的蛋氨酸和叶酸，后二者都受到个体营养水平的影响。对小鼠的研究发现，降低膳食中蛋氨酸的水平，可以通过改变agouti基因的DNA甲基化水平而改变其毛发的颜色[14]。给大鼠简单地摄入低蛋氨酸水平的膳食，可以通过导致其DNA发生去甲基化的方式，诱导其更容易发生肝癌[15]。

在CDGE模型中，表观遗传学组还可以间接地与基因组相互作用。一些因素如DNA甲基化转移酶I和MeCP2蛋白是由基因表达产生，如果基因存在变异，可以通过影响DNA甲基化机器的保真度来影响疾病的易感性。这一机制来自新杆状线虫蠕虫实验。研究发现，遗传变异可以影响很多信号途径，这些途径似乎与编码染色质重塑的基因有关[16]。反过来，一些常见的DNA变异所编码的突变蛋白，如果由于表观遗传学原因没有被表达，也不会产生生物学作用。一个非常明显的例子是Rutherford和Lindquist[17]进行的果蝇实验，通过热休克。这一种外界刺激，可以提高果蝇表观遗传学的筛选能力，从而允许一些潜在突变基因表达的频率更高，但是对生物体本身不会产生严重影响。

对一组不同年龄的同卵双生子同胞的研究发现，提示与年轻的同胞对相比，年龄较大的同胞对个体之间表观遗传学标志物，例如DNA甲基化水平的不一致性更大[18]。但是，这项研究没有探讨同一个个体不同时期的表观遗传改变情况，所以我们不知道这是由于DNA甲基化水平的变化，还是他们本身就有差异。后来的一项研究没有发现DNA甲基化水平的变异与年龄之间存在相关，但是这项研究同样的也没有分析单个个体的甲基化水平是否随时间发生变化[19]。

CDGE提供了一个流行病学框架，通过这个框架将表观遗传学引入到疾病年龄相关易感性的遗传研究。在CDGE模型中，表观遗传学编码可以修正有害基因的效应或者受到异常环境因素的影响。因此，将表观遗传学引入到人类疾病的流行病学研究中，有助于解释基因组和环境因素之间的关系，还可以为疾病预防和治疗提供新的线索。

2.疾病和健康的发育源性假说:在近40年内，越来越多的流行病学研究提示胎儿宫内生长环境对其一生健康和疾病状况有着重要的作用。Forsdahl[20]首先通过队列研究发现，挪威40～69岁人群年龄调整心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)死亡率与同一人群婴儿死亡率呈正相关关系。这一结果提示宫内环境因素决定了个体今后发生CVD的风险。随后Barker和Osmond[21]发现，在英格兰和威尔士，新生儿死亡率高的地区，成年人冠心病(coronary heart disease，CHD)死亡率也比较高，提示宫内环境是一个重要的中间变量。

在英国赫特福郡进行的一次回顾性研究发现，新生儿出生体重与CHD病死率之间存在负相关[22]。随后大量的研究结果都提示，新生儿低出生体重与心脏病[23]、高血压[24]、II型糖尿病[25]的发病危险增加有关，此外新生儿低出生体重还与异常的血糖胰岛素代谢[25]和血清胆固醇浓度[26]变化有关。

宫内环境除了与上述成年期慢性疾病发病危险增加有关，还有假说认为与成年期癌症的发生有关。1990年Trichopoulos[27]认为，乳腺癌的发生可能与个体胎儿时期宫内因素暴露有关。新生儿高出生体重与其今后发生乳腺癌的危险性增高有关[28，29]。此外，儿童白血病和癌也与新生儿高出生体重有关[30]。因此，有学者提出，胎儿在宫内暴露于较高的生长激素水平，可能会启动一些潜在的生物学机制，使得新生儿的出生体重和细胞增殖增加，为成人期发生心脑血管疾病、癌症和其他慢性病设定了相应的风险[29]。

不同的研究采用不同的观察终点都提示了胎儿早期宫内环境暴露与其今后的疾病状况存在关联。Lucas[31]用“编程”一词来描述在胎婴儿发育的关键或敏感时期，外界的刺激或伤害将对个体出生后造成永久的或长期的影响。Waterland和Garze[32]采用“代谢性印迹”来描述在生命的早期，胎婴儿在特定的敏感时期，对特定的营养水平的适应性反应，这种反应将会在该个体的成年期长期存在。此外代谢性印迹还提出宫内暴露和结局之间的关系是特异的和可测量的，并且可以用剂量反应关系或阈值关系来表示。

2004年，Lucas和Gluckman等[31～34]提出了人类健康和疾病的发育源性假说(developmental origins of health and disease，DOHaD)，即在哺乳动物出生前和出生后发育的关键时期，营养和其他环境刺激将对哺乳动物的发育进程产生影响并且在代谢和慢性疾病易感性上引起永久的改变。尽管很多人群流行病学和动物模型实验数据支持这个假说，但是关于该假说的生物学机制目前还不清楚。Waterland等[10]认为要理解DOHaD的生物学机制，就需要对表观遗传学的定义有个清晰的界定，应当接受Jaenisch和Bird[35]关于表观遗传学的新定义，即表观遗传除了遗传基因表达的改变外，还应当包括遗传基因表达改变的可能性。这个定义上的微小改变是非常关键的，这样表观遗传不仅能遗传基因的表达情况，还可以将应对细胞外信号反应而改变基因表达水平的能力进行遗传。Waterland等[10]认为，不同的引起个体间表观遗传变异的因素都可以导致疾病的发生，除了遗传和表观遗传外，随机性也可以影响个体表观遗传调控的建立。在表观遗传机制建立和成熟过程中，环境刺激对出生前和出生后早期的表观遗传水平有着重要的影响，所产生的错误信息在以后的表观遗传复制中被不断积累，最终导致个体随着年龄的增长而表观差异变得越来越大，一些个体更容易发生疾病。

目前大多数关于DOHaD的人群流行病学研究，都是采用出生体重作为新生儿营养水平和宫内发育的标志，尽管出生体重的结果很容易获得，但是对宫内发育来说这个指标还比较粗，会受到很多因素的影响。今后需要采用一些能够反映代谢性印迹的分子生物学标志物对DOHaD假说进行研究。

三、表观遗传流行病学研究常用的指标

前面已经提及，表观遗传学涉及的研究内容非常广泛，目前研究最充分的是DNA甲基化水平的改变，这也是表观遗传流行病学最为常用的指标。DNA甲基化是一种可遗传的表观遗传改变，并且在基因的转录表达抑制、X染色体失活、基因印记和基因组稳定中发挥作用。异常的甲基化水平改变与许多疾病的发生有关，包括出生缺陷、肿瘤、糖尿病、心脏病和神经系统疾病[36]。甲基化反应通常发生在DNA序列中位于鸟嘌呤之前的胞嘧啶碱基上，后者通常被称为CpG双核苷酸。DNA甲基化是在DNA复制后形成，在胞嘧啶环的第5位碳原子上共价结合的一个甲基，从而形成甲基化胞嘧啶。发生这种表观遗传学改变的胞嘧啶占到了哺乳动物基因组总胞嘧啶数的5 %，并且这种改变虽然不是DNA序列的改变，但是可以遗传。DNA甲基化反应是由一组DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)催化，并且利用S腺苷蛋氨酸(SAM)和DNA作为反应的底物。蛋氨酸、胆碱、叶酸和维生素B12可以直接的提供或者再生甲基单位，并且被证实可以影响DNA的甲基化水平[37]。

对于DNA甲基化的研究，目前有很多方法，黄琼晓等[38]将这些方法大致分为两类：一类是从DNMTs的角度，另一类是从DNA甲基化水平的角度进行研究，后者又分为全基因组甲基化水平和位点特异性甲基化水平。目前表观遗传流行病学较多采用全基因组甲基化水平作为指标。

由于叶酸可以作为一碳单位的载体参与蛋氨酸循环，为甲基化反应提供甲基单位[37]，因此很多表观遗传流行病学研究开始探讨叶酸增补对甲基化水平的影响及与肿瘤发病危险之间的关系。例如Rampersaud等[39]的研究发现，叶酸缺乏会显著降低全基因组甲基化的水平。Pufulete等[40]研究发现，与安慰剂组相比，结肠癌病例每日增补400 μg/d叶酸可以使得白血球全基因组甲基化水平升高31 %，结肠粘膜组织细胞全基因组甲基化水平升高25 %。

除了DNA甲基化外，研究比较充分的表观遗传学改变还有染色质重塑，例如丝氨酸的磷酸化、赖氨酸的乙酰化和赖氨酸的泛素化等[3]。但是，目前这些指标在哺乳动物的研究还很少，因此还未被表观流行病学所利用。

四、表观遗传流行病学的未来研究方向

现在越来越多的研究围绕着疾病表观遗传学进行了更加深入的分析，包括全基因组分析和更大人群的研究。这些研究依赖于分析技术的发展，这些技术可以在上百万个位点深入评价表观基因组的变化。Feinberg[3]研究常见疾病，如精神分裂症和孤独症所采用的方法是基于全基因组高通量芯片的相对甲基化水平分析(comprehensive high throughout arraybased relative methylation analysis， CHARM)。该方法用于分析全基因组两百万个以上CpG双核苷酸位点。

表观遗传流行病学目前仍然存在很多待解决的问题，例如在人群研究和动物模型中应当收集怎样的科学信息?发生改变的表观遗传状态是否稳定?它们是通过生殖细胞传递的吗?如果是，这种表观遗传改变将会持续多少代人?这些表观遗传改变是否可以被逆转?等等[11]。尽管表观遗传流行病学非常复杂，但是作为一个新兴的领域，丰富了经典流行病学研究的内容，使我们对人类疾病的病因和分布情况有了更加深入的了解，最终可以帮助解释基因组和环境因素之间的关系，为疾病预防和治疗提供新的线索。

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篇2

关键词：生命科学概论;遗传学;专题讨论;教学模式

中图分类号：G642.41 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）43-0176-02

21世纪的生命科学与其他学科的相互渗透和相互促进，对社会和经济的发展以及人类的前途和命运产生深刻的影响[1]。目前，在高等学校非生物类专业中开设生命科学概论课程，已经取得越来越多的共识。由于受课时的限制，各个学校在具体教学内容、课程安排、教学方式上存在较大的差异[2，3]。遗传学是生命科学的重要组成部分，涉及动物、植物、微生物、细胞、生物化学、人类遗传、数量遗传、表观遗传、遗传病等方面的内容。如何在有限的学时内，取得较好的教学效果，是生命科学概论教学需要探讨的问题[4]。“专题讨论”是以专题为内容，以讨论为形式的一种教学方式，有利于培养学生发现问题、分析问题、解决问题以及沟通与交流的能力，是传统讲授式教学的良好补充[5]。近年来，我们采用专题讨论的方式，围绕遗传学的基础知识、相关的最新研究进展和社会热点等问题开展教学，取得一定的成效，受到学生的欢迎。

一、专题讨论的组织和实施

（一）专题选题的筛选与确定

在生命科学概论的遗传学教学中，以前期的基本知识为基础，了解学生在中学阶段文理科的基本情况以及对生命科学的感兴趣话题，收集社会和网络上与遗传学相关的热点问题，确定专题讨论的题目。专题题目需要符合以下几个要求：首先，紧扣教材，不能脱离遗传学的范畴。其次，结合实际，与时俱进，具有一定的新颖性。另外，专题难度要适中，不超出学生的学习范围，以免影响学习兴趣。每个学生都可以根据自己的兴趣和爱好，向教师提出专题选题。

例如，学生可以在这一课程教学中筛选出多个能进行讨论的专题题目：衰老与遗传、医学与遗传、转基因与食品安全、不孕不育与优生优育、性别决定与同性恋、罕见遗传病探讨、转基因食品的理性思考、人类常见遗传病知识、遗传与优生、遗传与环境――谁决定性格、遗传病的认识与防治、红绿色盲的遗传、人类左右撇子性状及其遗传机制分析、人类性别决定和性别鉴定研究进展、先天性唇裂的原因与预防等。从这些题目可以看出，学生比较关注自身、社会和网络热点问题。因此，教师在实际教学中，可根据学生选题的实际情况，挑选感兴趣的内容，拟定5～6个题目，进行准备和讨论。

（二）讨论形式与过程

讨论可分小组和班级讨论两种方式。一般8～10名学生组成一个小组，每组学生可自行选择专题，推举一名小组长，对组员进行分工合作，如在收集资料、分类与整理资料、PPT制作等方面进行详细分工，并在组内通过邮件、QQ等方式进行内部讨论交流，推举一名同学进行全班讨论与交流，时间控制在10分钟之内。为了体现探究式学习模式，提高学生的科学思维，专题应按照文献综述“前言―正文―总结―参考文献”的格式撰写，强调参考文献特别是英文文献的阅读和使用。

全班专题讨论时间一般安排在课程结束前的2～3周，成绩作为学生的平时成绩，计入期末总成绩中，用3个课时实施专题讨论。讨论开始前，拟定1名学生作为主持人，告知大家本次讨论的题目、顺序、汇报人。在学生进行交流汇报时，应首先介绍本组成员，以及每位成员在本次交流的贡献。汇报结束后，展开讨论答辩，依据讨论的热烈程度，可适当延长时间。讨论后，教师要对汇报人的汇报内容、讨论内容等做点评。

总之，在交流讨论的过程中，汇报演讲人要控制好时间，而讨论时间则可适当延长。教师应尽可能地不打断学生的热烈讨论，当时间较长时提醒课后再接着讨论。

（三）专题讨论总结

每位学生汇报与讨论结束后，教师应对汇报人的题目新颖性、PPT制作、文献查阅、语言表达能力等多方面及学生讨论问题进行点评。由于每组学生在讨论题目、PPT制作、语言表达等方面存在差异，导致汇报讨论后的反应大不一样，教师要指出其优缺点，增强较弱小组学生的自信心，不吝惜鼓励，也要委婉地指出问题。例如，在“人类常见遗传病的知识”的汇报中，演讲人对常见遗传病的分类、名称进行介绍，但没有对一些常见遗传病的定义进行详细解释，PPT的制作更像课件而非专题汇报形式。汇报结束后，教师应委婉地指出存在的问题，如应就实际问题以及更能引起大家兴趣的方面做更多的努力，这既指出缺点，也会照顾学生的情绪。在每位学生的专题汇报讨论结束后，班上其他同学要依据合适的评分标准进行打分，最后由专人进行统分、公示，将其作为平时成绩。讨论结束后，按照讨论的意见和建议，对专题电子文稿和PPT文稿进行修改，提供给每位学生，让所有的学生能主动地参与教学，获得更多的知识，比单纯教师讲授的效果要好。

专题讨论式教学能充分发挥学生的主体作用，值得注意的是，也不可忽视教师的引导作用。专题讨论式教学虽然把课堂交给学生，但教师不能对学生放任，而是全程对学生负责，不可掉以轻心，否则很难达到初衷。不过，这对教师的学术水平、教学能力、组织能力、工作责任心等提出更高的要求。

二、专题讨论的优势和特点

作为非生物类专业的大学生，学习生命科学的目的是拓展知识面，加强学科交叉，促进不同学科之间的融合，培养正确的生命观，珍惜生命和热爱生命[1，2]。有学者认为，自主讨论式的学习模式，有助于培养学生的学习兴趣及独立思考能力和创新思维能力[3，5]。张羽在遗传学的教学中，认为差异自主式、探究式、合作式的方法可取得较好的效果[6]。专题讨论式的教学方法会使学生变被动学习为主动学习，体现自主式、探究式和合作式的特点。学生在准备专题内容时，能够分工合作又相互合作，不仅大大拓展教材内容，增加知识面，还可培养独立思考、探究和创新能力。

有调查研究表明，现在大学生毕业后，所从事的职业与大学所学专业的关系有逐年下降的趋势，而生命科学与人类和社会的关系越来越密切。因此，非生物类大学生在学习生命科学知识的他同时，应学会独立思考，掌握不断学习的能力，紧跟科技发展步伐。而专题讨论式的教学方法，对培养大学生的自学能力、独立思考能力、信息获取能力、信息分析判断能力、外文应用能力等，有很大的帮助。

在生命科学概论的遗传学教学中，采用专题讨论式教学方法，会给学生提供展示自己的机会，让其语言表达能力、临场发挥能力、应变能力等得到锻炼。而且，很多学生也很喜欢这种教学方式，期望能够多开展一些这样的教学活动。

三、专题讨论的不足和解决思路

（一）存在的不足

生命科学概论作为非生物类专业学生的课程，根据学生对象，在该教学方式实施过程中也存在一些问题，特别是不同专业和年级的教学班，在专题讨论组织方面比较困难。例如，有学生说需要花费较多的时间和精力去完成专题，而小组式分工协作容易使积极性不高的学生偷懒，个别学生参与度不高，最后专题形成与讨论仅仅依靠小组内几位学习认真、有兴趣的学生来完成。一些学生在引用文献时过多引用英文二次或三次文献，没有较好地阅读原文献，容易造成引用偏差。还有，其评价方式有待细化和科学化等。

（二）解决思路

了解学生的兴趣与态度，拟定的专题讨论应贴近需要、实用，增加讨论热情等。在兴趣的指引下，学生才不会觉得这是一种学习压力，而会主动积极去获取相关专题知识。

针对学生英文文献阅读能力较弱现象，教师在平时上课过程中可根据授课内容，用较短的时间增加英文文献的阅读与讲解，并让学生试着翻译文献，布置英文文献阅读任务，以读书笔记的形式间接提高学生英文文献的阅读时间和能力。

针对评价方式与标准，征求其他学科教师和学生的意见，以提高学生的知识面和师范技能，设置更为合理的标准。

参考文献：

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篇3

[关键词] 中药质量标志物；网通虹势；药效物质；质量

[Abstract] The effect of Chinese medicine （CM） compound prescription is the combined action results of single herbs based on the basic theory of Chinese medicine， and its function embodies the characteristics of multi components， multi targets and comprehensive effects. It is difficult to study the therapeutic material， establish quality standards or determine Q-marker， so we can′t strictly monitor the quality of the whole process of CM. The identification of Q-marker has a profound influence on the whole process of the pharmaceutical engineering of CM. The scattered effect of CM multi-components is regarded as the integral action of the parent nucleus group by the metabolic rule of co-network compatibility and rainbow potential （CCRP）. The rule can be used to communicate the individual components and macro components， to reveal the metabolism of CM in organism body and basic law of information exchange， thus revealing the action law of CM on human body. Through the systematic analysis of the Q-marker′s guidance to the development of CM and its relationship with the metabolic rule of CCRP， we try to provide some ideas for the identification of Q-marker.

[Key words] Q-marker； co-network compatibility and rainbow potential； therapeutic material； quality

中药复方不仅是中医治病的物质基础，更是中医药基本理论的物质载体，中药复方的作用机制亦是实现中医药现代化的关键问题之一，中药复方疗效是建立在单味中药基础上按中医药基础理论依法遣药组方治病的结果，亦是单味中药有效成分群相互配伍，多靶点、多层次综合作用的结果，因此要阐明中药复方作用机制，首先就要回答中药多成分进入体内的代谢规律问题，阐明复方成分在体内吸收、分布、代谢、排泄诸环节的药效动力学与药物动力学规律；也就是要回答中药多成分在体内的代谢产物，这些代x产物与原成分综合构成了中药复方的物质基础，因此，只有全面考虑复方成分及其体内代谢产物才能寻找到全面准确代表中药质量的代表性物质。中药成分不是在化学实验室雕凿而是大自然鬼斧神工的产物，是由植物体的酶系统尤其是CYP450系主导而生[1]，其成分体现原植物遗传信息，体现遗传多样性，而人体同植物一样具有一套生物界遗传信息与氨基酸编码系统，故中药复方成分群进入人体，被人体的代谢酶系特别是CYP450酶系代谢，并与原植物代谢酶相似的人体内受体靶点产生诱导、抑制和不可逆等反应，按“质量作用定律”人体必然向与中药药性相同的方向移动，达到中医“热者寒治、寒者热治、虚者补之、实者泻之”的反治互补作用。前期本课题组已结合一系列中药代谢现象所提示的中药成分代谢规律与化学药品有很大不同，再结合中药原植物成分的代谢合成、成分种类、同母群生等特征，提出了中药成分群体内代谢过程可能存在“网通虹势”规律。

1 中药质量标志物的提出与应用

中药多复方用药，且单味药材中亦含有多种成分，因此，中药材及中药产品（饮片、提取物、汤剂及其他中成药制剂）的物质基础难以简单阐明，质量控制过程中指标成分难以确定，难以明确哪些成分可以较好的对中药进行表征，针对于此，刘昌孝院士等[2]提出了“中药质量标志物（Q-marker）”的新概念。该概念的提出及研究着眼于中药生产全过程的物质基础的特有、差异、动态变化和质量的传递性、溯源性，以建立中药全程质量控制及质量溯源体系，进而推动中药标准化研究工作。该概念的提出对促进中药质量标准的建立和监控具有重要指导意义。

1.1 Q-marker与中药药效物质基础研究 目前中药复方物质基础虽尚未完整阐明，但已取得较大成果，出现了如霰弹理论、药物能量理论、疾病浓缩效应、功能组分、广义成分论、体内直接物质基础及超分子化学的作用 [3-6]等一系列理论和假说，从多角度、多层次阐述了中药复方的物质基础和作用机制，促进了中药复方药效物质基础研究的发展。本课题组在前期研究中亦发现中药成分代谢规律与化学药品有很大不同，中药成分群体内代谢过程可能存在“网通虹势”规律[7]，这与中药Q-marker的概念有极大契合，原成分、代谢成分、成分之间的结合体均有可能是关系到中药质量标志的重要组成，单纯的成分-药效研究难免走入“唯成分论”的误区，而唯成分论必将脱离中医辨证论治、治则、治法、配伍规律等中医药核心内容，首先，单味中药即可视为一个小复方，若干味中药组成的复方可视为一个复杂的系统、成分众多，不同种类的成分可能对应不同的药理效应，且成分之间存在复杂的交互作用。因此，选择何种成分或药理效应为指标才能代表整方就显得尤为关键[8]。其次，复方中药间的相互作用如七情、方药中的君臣佐使关系、组方配伍的多因素性可影响中药所包含成分在体内的药代动力学过程，进而影响到中药药效物质的确定，而Q-marker的定义也明确指出：必须在中医理论指导下，体现组方配伍原则（如以君药为主，臣、佐、使药兼顾的原则）。再次，存在多峰现象（即血药浓度-时间曲线图上出现2个或多个血药浓度峰），单体药物多峰现象的出现可能是因为肠肝循环，多部位吸收，或其他再循环过程如胃肠循环、肠肠循环等[9]。

中药复方化学成分的复杂性和多样性、中药配伍的变异性和机体状态的不可预测性，给中药复方药代动力学研究带来许多问题，而中医药现代化的关键问题之一就是中药药效物质基础的研究，也是中药作用本质的核心基础，单成分药物的“成分-药效”的研究模式实难适合于中药多成分药物的物质基础研究，难以准确阐明中药复方的整体效应。张铁军等[10]通过对延胡索化学物质组辨识明确了其化学物质基础，进一步通过药效、药性及药动学研究及其物质基础的相关性分析，明确了其主要药效物质并综合研究结果，确定延胡索乙素、延胡索甲素、黄连碱、巴马汀、去氢延胡索甲素、D-四氢药根碱及原阿片碱7个生物碱为其质量标志物。因此，对于中药的物质基础研究必须在中医基础理论的指导下，从中药的基本属性、理论的基本概念、术语出发，着眼于中药复方的整体效应，并与中医辨证论治、治则、治法、“七情和合”等配伍规律、药性理论等中医药理论的核心内容相关联，结合传统的中药配伍规律，全方位综合考量，建立中药药效物质基础、作用机制及质量标志物（Q-marker）的研究策略和研究模式[11]，应明确中药质量绝非简单的可由某单一成分来表征，而应该是包含有中药原成分、代谢产物，甚至包含有成方制剂中成分-成分、成分-辅料之间的结合和交互影响，而这一交互影响可能来自于分子化学的作用，也可能来自于超分子化学的作用。

1.2 Q-marker与中药材鉴别 Q-marker的定义中指出：Q-marker具有生物学效应的特异性和来源的溯源性，中药质量的源头是中药材，道地药材是中医药伟大宝库的重要物质基础，然而自古以来中药的多源性即一直存在，多源中药的基源多是同科同属近缘植物，但也有同科不同属或不同科的，其近缘性基源的关系决定了它们的主要化学成分的近似性，进而为它们作为同一中药应用奠定了物质基础。但多源中药各品种所含有的化学成分构成基本不可能完全相同，但在临床实践中长期作为同一药物应用，并无差异，因此，对于Q-marker的确定，决不能简单的归结为某一或某些化学成分，而应将之置于一个整体进行全面的考虑。

目前，中药鉴别极大程度的借鉴了现代技术和仪器的发展，如陈士林[12]构建的以ITS2（internaltranscribed spacer，ITS2）为主体序列，pabA-trnH为辅助序列的植物类中药鉴定体系和以COⅠ（cytochrome C oxidase subunit Ⅰ）为主，ITS2 为辅的动物类中药鉴定体系已被2015年版《中国药典》收载，但古人留下的中药材鉴别时的感官经验仍然是进行中药材质量确定时的重要方法和手段，传统的中药经验鉴别主要根据药材的外观性状（形、色、气、味） 直接利用感官，即看、摸、闻、尝等方法，必要时加用水试与火试法来达到鉴别的目的。20世纪90年代生药学家谢宗万先生[13]提出“辨状论质”理论，即根据中药外观性状所表现出来的特征，判断中药的真伪优劣，是中药经验鉴别的精髓，其实质是中药的外观性状与内在质量具有相关性。中药外观性状不仅是药材的外形特点，也是药材内部组织结构及其所含化学成分的外在表现[14]。种质资源的遗传多样性即种内所有生物个体全部基因和染色体变异的总和，而其遗传多样性是影响中药材质量的根本内在机制，生物个体的基因突变产生各种代谢酶基因，而多数由代谢酶产生的次生代谢产物是该中药材的有效成分。种质资源决定了中药材的形态结构、生长发育、生理代谢和多层次的变异将直接影响中药材质量。因此，在确定Q-marker时，也应该将中药材的外观特征纳入考量范围。中药鉴定方法尽管历经千年，并解决了不少第一线质量把关的问题，但反映社会发展和环境改变的鉴定指标尚未建立起来。中药鉴定面临众多新出现的课题，如栽培和野生药材的鉴定、近缘品种与栽培杂交种的鉴定、中药饮片的鉴定等[15]，而这些问题也将随着Q-marker理论的完善和发展得以解决。

1.3 Q-marker与中药制药工程 刘昌孝院士指出：中药Q-marker 概念的提出是针对中药有效成分的次生代谢物来源的生物学属性、制造过程有效物质传递和从药材-中间产品-成药的全程质量控制及质量溯源及中医药理论（如药性的物质基础）、中药配伍理论（如君-臣-佐-使）等中医药理论体系特点，整合多学科知识，提出核心质量概念，以此统领中药质量研究，进一步密切中药有效性-物质基础-质量控制标志性成分的关联度，以有利于建立中药全程质量控制及质量溯源体系。因此，中药Q-marker除与中药资源、中药饮片的炮制加工有关以外，与中药复方配伍、制剂处方设计及制剂加工等中药制药全过程也密切相关，在进行中药Q-marker研究时，决不能忽视在采收、储存、运输、炮制加工、提取、制┑热过程中化学成分的迁移与变化。GMP制度的建立即为扭转药品生产质量管理从事后把向事前控制转变，从管结果向管过程转变，对于中药制药领域，更加不能忽视在中药制药生产过程中，成分随着加工过程进行而可能发生的一系列变化。并且来源于大自然的中药材，其化学物质的一致性较低，同一批购进的中药材，不同批次进行提取，所获得的提取物物质组成不一定完全一样，同样在投料、组方一致的情形下按确定的工艺流程进行药品生产，也不能保证获得的成品药化学组成完全一致，也就是说中药制药过程存在批间质量不稳定的情况，但药效却不见得有异，因此单纯的以化学成分作中药制药过程中的Q-marker是不够的，而必须建立全面的合理的质量一致性评价方法，实际上，单纯依赖检验，质量合格并不能代表质量可靠，如在2015年爆发的因企业擅自改变银杏叶提取物生产工艺所引发行业轩然大波的“银杏叶事件”，涉及购买问题银杏叶提取物的制剂生产企业达40余家，其中也不乏大型制药企业，国家食品药品监督管理总局为此开展了银杏叶药品和保健食品专项治理行动，旨在彻底净化银杏叶药品市场，严厉打击各种违法、违规行为，维护公众用药安全[16]。该事件的源头就是某企业采用稀盐酸作为溶剂替代乙醇，更容易将银杏叶中的杂质成份银杏酸清除出来，更容易达到国家标准中对银杏酸的含量要求。但该事件从另一个侧面进一步反映了中药Q-marker决不能简单的依赖某些成分或某个成分，如不从根本上解决中药Q-marker的确定，类似于这种擅自改变工艺以获得更大利益的不良事件就难以杜绝。也启示人们对于药品质量的监管要建立从成份含量管理到方法控制的全过程监管。换句话说仅依靠提高标准、改进检验方法并不能确保药品质量。刘昌孝院士指出：中药Q-marker是存在于中药材、饮片、提取物、单方或复方制剂中与功效有关的物质，但该物质不能被简单的理解为化学成分，而应该是全面的反应重要功效的特征综合。针对于此，程翼宇教授[17]提出：中药制药过程管理应将原料质控、过程控制、过程管理、药品检验、临床安全性监测等系统“五体合一”，并将过程检测、GMP 等数据库信息融合，组网建立制造全流程信息链，消除“信息孤岛”，解决信息碎片化所带来的过程管控失措问题，为全面掌控生产制造过程提供强大的信息保障，方可攻克中药制药过程无法有效管控的难关。

事实上，就笔者的理解，中药Q-marker是一个涵盖很广的概念，对应于中药的不同阶段，采用不同的表达方式来表达似乎更为恰当，如在中药资源领域，Q-marker应纳入中药材外观性状；炮制加工的过程中，除成分检测以外，原药材质量、炮制方法、炮制火候等应属于Q-marker的范畴；而在中药制药领域，则应纳入原料、过程的管理和控制，同时亦需要兼顾临床安全性检测等方面的考量。

2 “网通虹势”网络代谢规律与中药质量标志物

中药代谢的“网通虹势”规律系贺福元[7，18]提出，该学说认为：人体内存在于自然界可沟通的代谢酶网络系统，中药各成分在同一网络体系相互连通、交流、传递，单一成分可代谢转变为多种代谢产物，原成分及代谢成分呈相似的动力学模型，中药同一母核多衍生物成分在体内产生相似的代谢产物与药效，同一母核的有效成分衍生物群在人体内可以相互抑制、加速及转化，其代谢网络相容相通，即“网通”；体内各成分代谢量变受各成分体内代谢酶的势（数量、浓度和代谢平衡常数）决定，如同虹吸原理，尽管水从不同入水口进入水网，但整个水位一致，中药多成分进入体内后，就相当于向整个水网的多个入水口加入不同物质，有比水轻的，也有比水重的，整个入口处的水位可以不一样，但各入口处所潜在的势能（或入口处至网中心的压力） 是相等的，因此中药多成分的量变按“虹势”规律，由总室模型有规律进行变化，即“虹势”。

2.1 “网通虹势”与中药药效物质研究 中药为多成分体系，药物成分进入体内产生代谢产物，药效的产生由原成分和/或代谢产物决定。因此中药药效物质研究决不能忽视体内代谢产物的作用，而单成分药物在体内的代谢过程较为清楚，而中药多成分集合体在体内代谢的网络动力学过程研究是中药药效物质研究的中药组成部分。中药成分系原植物次生代谢的产物，而人类也是自然界的生物体，也遵循自然界生物体代谢的基本规律，因此，对中药药效物质的研究，也应将中药在体内的代谢过程纳入研究的过程，亦即中药成分在体内的代谢产物也是中药药效物质的中药组成部分。自然界的生物体之间存在相通的巨大代谢酶与效应网络系统[19]，这一网络系统由系列酶系主导，原成分进入人体后，易被与原植物成分相似代谢途径酶系代谢和产生反治互补的生物效应，最终促进人体生物代谢向与中药药性相似的方向平衡移动。单一成分可以代谢转变为多种代谢产物，多成分在体内代谢也相互调控。黄连的药根碱、黄连碱、巴马汀等成分都是以小檗碱型为母核的衍生物；口服药根碱，从尿液进行了HPLC-MS测定，共检测到7种Ⅰ相代谢产物，为原药的脱氢、脱甲基、羟基化代谢物；还有11种Ⅱ相代谢产物，如甲基化合物和葡糖醛酸化合物[20]，人口服小檗碱，从其尿液分离并鉴定了Ⅰ相7个代谢产物[21]，这些代谢产物的结构母核与原药材的成分群母核也为小檗碱型。这些研究表明中药同一母核多衍生物成分在体内产生相似的代谢产物与药效。不同母核的代谢网络相差较大，传递较远，药效也相差较大，故转化和调控周期较长，中药复方各药材药性、药效可通过配伍调控。

所谓质量是指能够反映实体满足明确或隐含需要的能力的特性总和，而中药组方配伍规律的多样性使一味中药可以用于多种病证，因此，对于中药质量的特征亦即其药效物质难以通过某成分或某效应简单代替，在确定中药Q-marker时，必不能忽视其体内代谢过程，而应注重中药Q-marker的溯源性。将中药资源、中药炮制、中药制剂过程等作为一个整体进行研究，同时不能忽视中药成分体内代谢“网通性”规律与中药Q-marker的关系，从而保证中药药效物质研究和Q-marker确定的准确性和代表性。

2.2 “网通虹势”与中药材质量稳定性 前已述及，中药Q-marker与中药材鉴别的关系密切，而网通虹势规律亦与中药材质量稳定息相关。在前期研究中发现指纹图谱的邻近的特征指纹峰（代谢衍生物）的药物动力学数学模型较相似，而远离的特征指纹峰成分的动力学数学模型相差较大；中药有效成分群的平均药效强度、药效时间与药效时间方差在一定时间是一固定常数。唐宇等[22]根据据遗传多态性、生物物理学燃烧焓原理，结合指纹图谱的信息熵，对不同产地的大黄进行了研究，其研究发现：不同产地大黄的的指纹图谱有较大差异，浸出物指纹图谱也波动较大，成分种类与构成差别明显，存在明显的植物遗传多态、成分多样性，不同产地药材代谢产生的成分种类不同，反映出了中药材的“道地性”；但不同产地大黄的醇浸出物有稳定的燃烧焓、信息熵及生物熵，提示中药同母核群生成分在代谢时尽管单个成分的含量可以变化，但成分整体有相似的代谢网络动力学规律，当代谢途径、方式、方法、始终端确定后，单位整体的生物能（化学势）变化是稳定的，故在网络代谢中的焓变是稳定的，所产生的药效也有规律可循，多成分之间代谢体现“虹势性”。最终得出了“虹势性”控制宏观的中药材代谢作用方向，“道地性”调节在宏观作用下的精确作用，中药质量是微观各单成分质量与宏观各成分组合模式质量统一的结论。杜玉然等[23]对全国13个不同产地红花的研究亦证明了这一结果，因此中药材质量稳定性与中药成分间的“虹势性”关系密切。

因此，在进行中药Q-marker确定时，应综合考虑中药材“道地性”与“虹势性”的有机统一，保证中药Q-marker兼顾中药材质量稳定性，以确保中药Q-marker能全面反映中药质量。

3 讨论

中药复方多成分体系的作用体现多成分、多靶点、综合效应的特点，其物质基础研究不易，质量标准难以建立，质量标志物难确定，造成无法严格监控中药加工全过程中的质量，难以确定中药有效性-物质基础-质量控制标志性成分之间的关联，进而使中药形成及生产质量不稳定，给中药现代化造成了巨大的困_，因此，Q-marker的确定系异常重要的工作，而研究中药与生物体的“网通虹势”代谢规律，能化繁为简，可将中药多成分的零散作用规律视为同母核群体的整体作用，阐明单成分代谢与多成分代谢差异与作用异同问题，沟通微观单成分个体与宏观成分群整体，揭示中药在生物体内代谢物质、信息交流基本规律，可为揭示中药复方对人体的作用规律，确定中药Q-marker奠定基础。

在中药复方体内外代谢网络动力学研究基础上，利用适应中药复方多成分体系的药物动力学数学模型探讨中药复方与人体作用的“网通虹势”规律，分析中药复方成分及代谢产物在体内作用规律，可吻合其多成分、多靶点、综合作用的特点，通过网络动力学参数的求算，阐明中药复方作用过程中的关键指标性成分，可将中药网络代谢与系统生物学的代谢组学结合，研究有效成分群”网通虹势”代谢规律，揭示中药代谢网络动力组学规律，揭示生物体之间的网络代谢普遍规律，揭示中药作用的物质基础：有效成分及代谢物种类、构成比及动力学规律，将对阐明中药复方物质基础，确定中药Q-marker，进而分析药材种植、采收、炮制、贮藏、运输、制药过程等对中药质量的影响奠定基础，也将大大推动中药产业现代化的进程。

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