生物信息学产生的背景范文

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关键词：生物信息学；生物技术；教学改革

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2014）36-0197-03

一、生物信息学课程的教学背景

生物信息学（Bioinformafics）是一门集数学、计算机科学以及生物学等多学科交叉而形成的新兴热点学科，实质就是利用信息科学与技术解决生物学问题。它的内涵目前包含了分子生物大数据的获取、加工、存储、分配、分析、解释等在内的所有方面。依据分子生物大数据的类型不同，生物信息学的数据对象分布在基因组、转录组、蛋白质组等不同水平层次的数据以及跨层次的转录调控、转录后调控和表观遗传修饰等纵向连接。依据学科任务的不同，生物信息学一方面要组织好生物大数据的储存和获取，一方面要开发优良的算法和工具软件对生物大数据教学分析，同时还要利用这些生物大数据和工具来产生新的生物学认识，为下游的湿实验生物学家提供理论依据和指导。近年来，随着高通量生物大数据检测技术，如基因芯片技术、高通量测序技术等的发展，生物信息学已经在生物、医学、药物开发、环境保护以及农业应用等众多领域普及推广了起来。大量的生物数据急迫地需要处理，相应地产生了对生物信息专门人才的广泛需求。

因此，《生物信息学》课程也快速地在各院校大学生教学中开展了起来，甚至在局部高校产生了生物信息学本科专业。然而在实际的教学中也伴随着种种问题，影响了该课程的教学效果。本文现就近年来在生物背景的学生中所开展的生物信息学的教学实践浅谈一点体会，对其存在的问题和对策作一论述。

二、生物信息学课程教学改革

（一）教学内容特点

生物信息学属于多学科交叉学科，需要在分子生物学、遗传学、高等数学以及计算机编程等的课程基础上进行讲授。不同学科基础以及不同来源的生物数据反映在教学内容上，生物信息学的一个特点就是信息量大。它囊括了概率统计、计算机语言、人工智能和机器学习、生物数据库介绍、序列比对、分子进化分析、基因组序列分析、基因注释与功能分类、基因表达谱分析、蛋白质表达与结构分析、生物分子网络以及计算表观遗传学等众多的内容模块。

从历史发展角度看，这些内容以基因组测序为主体，生物信息学的发展可以划分为3个阶段：前基因组时代、基因组时代以及后基因组时代（又称为功能基因组时代）。以人类基因组计划的完成为时间节点标记，目前的生物信息学已经进入到了功能基因组学时代。因此，体现在当前的生物信息学教学内容上的另外一个特点就是“新”。

（二）教材的选择

生物信息学教学内容的以上特征要求在教材的选择上更需要全面衡量考虑。由于对生物信息学知识的大量需求，目前教材市场上的相关书籍也琳琅满目，选择余地较大。我们推荐的教材是科学出版社2010年第二版的Instant Notes Bioinformatics，由T. Charlie Hodgman等人编写[1]。这本书的教学内容以基因组的生物信息学分析为主体，兼顾概率统计、机器学习、代谢组学等数理基础知识和后续功能基因组分析。其中尤以序列比对、打分矩阵、系统发育树的构建分析为核心内容。这种课程设置把庞大的生物信息学体系缩小集中在了序列分析部分，这样既便于学生系统充分地掌握生物信息学知识，又兼顾了学科的发展基础和趋势。

另外，本教材为英文教材，这适应了生物信息学快速发展的要求，让学生近距离地体验到学科前沿气息。为了扩大学生的知识渠道来源，我在教学中推荐了几种不同类型的参考书籍。其中，David W. Mount编写的《Bioinformatics Sequence and Genome Analysis》和本校陶士珩教授主编的《生物信息学》，在教学内容以及体系上均和本教材较为相近[2，3]。乔纳森.佩夫斯纳著，孙之荣主译的《生物信息学与功能基因组学》则更侧重功能基因组学的内容[4]。李霞主编的《生物信息学》在内容全面、丰富的同时，也较为侧重功能基因组学的内容，同时还强调在医药卫生领域的应用和研究热点[5]。

该书使用了彩印版，同时伴有光盘、习题集以及参考答案，目前在教材市场上较为受欢迎。最后，考虑到生物学背景的学生在计算机实际动手能力方面相对较为弱势，我在教学中还特别推荐了几本结合生物信息学与编程语言的书籍供同学们课后学习。这些教材包括：A.基于Perl语言的《Beginning Perl for Bioinformatics》、《Mastering Perl for Bioinformatics》；B.基于R语言的《R Programming for Bioinformatics》；C.基于Python语言的《Bioinformatics Programming Using Python》[6-9]。

（三）学时和考核方式的设定

生物信息学课程尽管面临学科发展的迫切需要，教学内容广泛而众多，但由于大学本科生的学时学分限制，目前我们的相关教学仅包括32学时的理论学时以及两周的生物信息学实习。为了弥补学时不足的限制，我们更突出强调了实际表现的考核方式。考核成绩中的平时成绩由30%上升到40%，包括平时表现、随堂测验以及课后作业等。

（四）存在的主要问题与解决办法

1.激发兴趣。由于所教授的学生为生物学背景，不少学生均对数学、计算机等数理课程较为恐惧，缺乏学习兴趣和韧性。这是本课程讲授过程中所面临的第一大问题。为此，我尝试了多种教学办法进行解决，取得了一定的效果。

（1）去除学生的恐惧心理。从心理学上讲，恐惧的形成源于过去失败经历的阴影以及对于未知事物的不确定性。因此，我在教学中注意突出生物学在生物信息学中的重要地位，以生物信息学领域的成功科学家为例，破除以往失败经历的阴影。同时，适当地浓缩教学内容，降低学生对未知事物不确定性的恐惧。

（2）激发学习生物信息学的热情。通过教学的互动，让学生在互动中消除对生物信息学的陌生感，熟悉生物信息学，激起学习的欲望。

（3）在学习中感受生物信息学发展的脉搏。通过介绍生物信息学的发展史，对比历史上类似的科学发展历程，让学生深刻地领悟到当前的生物信息学在学科史中的定位。

（4）在实践中感受生物信息学的魅力。比如，在进行系统发育树构建的讲授中，同学们可以看到由于数学算法的使用，原本枯燥无味的序列数据居然能够反映物种和基因的进化历程。通过教学中的改革实践，同学们的学习兴趣有了较大的提升。

2.夯实基础。生物学背景的学生另外一个特点是数理基础和计算机语言编程能力相对较为薄弱。在教学过程中，我首先注意引导学生扬长避短，充分发挥学生在生物学理解能力上的优势，避免进入基础性的数学算法纠缠中。同时，让学生认识到，作为一个交叉性的学科，生物信息学的上下游学科链较长，同学们可以根据自身条件选择进入不同的环节。比如，擅长基础性的算法工具软件开发的同学可以进入上游的理论环节，擅长生物学理解的同学可以使用这些工具进入下游的生物信息应用领域。第三，在课程设置上，着重加强生物信息学方向的数理基础课程，比如生物统计、Linux以及Perl语言等，改善生物技术专业的学生在生物信息学方向的薄弱环节。最后，向同学们强调，注意在学习的过程中提高学习能力才是根本。让同学们意识到，基础不是问题，只要提高了学习能力，持之以恒地去实践，均能学好本门课程。

3.紧跟前沿。生物信息学是一门前沿性很强的学科。为了既能提高学生的知识水平，又提高学生的学习能力，这就要求在教学中既要恰当地剪裁知识结构和体系，又要有提供充分的学习锻炼空间。为此，我们将课程设置为双语课程，这样做的好处是既不耽误知识的学习，又能适当地提高学生的适应能力，为学生在将来英文环境较普遍的生物信息学领域中的学习研究应用打下扎实基础。同时，为了更适应将来学生对生物信息的使用环境，同时也为了降低难度，我们的双语课程更侧重阅读、理解能力的提高，以避免简化为英语学习课，和普通的英文课程内容的重叠。另外，前沿性很强的生物信息学处处蕴藏着创新的机会，在教学过程中，我注意鼓励学生的创新意识。比如，学生在上课过程中的一些小想法，我鼓励其大胆投入，形成研究性论文。

4.注重实践性。生物信息学在教学中既要注重对学生思维方式的转变的教育，形成用生物信息学去看待生物大数据的思想，而不仅仅是解决某个具体生物学问题的“小工具”，又要求学生在课程学习中具备一定的实践能力。由于长久以来的教育体制和学习习惯的制约，同学们的学习重点仍然集中在知识的记忆、考试的应付上面，缺乏对实际动手能力的正确认识。这给生物信息学这门课程的教学，特别是实践教学带来了较大的压力。为此，我在教学中着重采用身边的典型案例教学法进行教学。比如，以往届学生由于其突出的实践能力最后促成了他毕业就业的成功为例，说明动手能力的重要性。贯穿在课程教学中，我对学生实验课程的理念是鼓励其独立自主地完成实验，尽量少干涉，允许其在实践中犯错误，在犯错中学习提高。经过思想观念的转变、实践中的反复雕琢提高，学生们的实践动手能力都得到了较好的提升。

三、结语

生物信息学是一门快速发展的新型热门学科，其发展与生命科学发展是相辅相成的。本文针对《生物信息学》的教学进行了一些探讨，特别是针对生物背景学生的教学进行了深入集中的研究。

本文认为，只有激发学生的学习兴趣，夯实基础，注重实践动手能力，紧跟学科发展前沿趋势，这样才能切实做好生物信息学的课程教学工作，提高该课程的教学质量，以此满足我国目前该领域对人才的教育需要，培养出具有一定的实践操作能力和很强的创新能力的大学生。

参考文献：

[1]T.Chalie Hodgman AF，David R. Westhead.生物信息学导读版[M].北京：科学出版社，2010.

[2]Mount DW （2002） Bioinformatics Sequence and Genome Analysis：科学出版社.

[3]陶士珩.生物信息学[M].北京：科学出版社，2007.

[4]乔纳森.佩夫斯纳.生物信息学与功能基因组学[M].孙之荣，主译.北京：化学工业出版社，2009.

[5]李霞.生物信息学[M].北京：人民卫生出版社，2010.

[6]Tisdall J （2001） Beginning Perl for Bioinformatics：O'Reilly.

[7]Tisdall J （2003） Mastering Perl for Bioinformatics：O'Reilly.

[8]Gentleman R （2008） R Programming for Bioinformatics：Chapman & Hall/CRC.

[9]Model ML （2009） Bioinformatics Programming Using Python：O'Reilly.

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2009年，卫生部立项“十二五”八年制规划教材《生物信息学》的编写工作，并将生物信息学列为八年制医学生的必修课。这是中国现代医学教育的一件大事，一方面体现国家对高等医学人才全面发展、提高理工科理论水平的重视程度；另一方面也表明生物信息学理论已经深入到生物医学科研和实际应用层面，理论生物医学研究已经被国内院校所接受，成为生物医学学科群的重要组成部分[1]。

生物信息学是一门新兴的交叉学科，有非常明显的理工科特性，即在有良好的生物医学背景下，注重数学思维和计算机操作能力，这对于我们目前以医学专业学习为主的高等医学教育产生一定的挑战。如何在有限的学时基础上，完成生物信息学教学任务的同时，让学生初步掌握科研、临床中应用生物信息学的能力，形成理工科处理医学问题的思维，是目前在八年制学生中开展生物信息学教学迫切需要研讨的问题。笔者作为主讲教师于哈尔滨医科大学完成了两轮八年制生物信息学教学任务，通过教学过程、课后调研及考试分析，总结了八年制学生对学习生物信息学的一些认识和学习期间遇到的问题，在这里共同探讨，以便于推进医学院校生物信息学的教学工作，培养更高理论和实践层次的医学人才。

一、授课对象

课程面向临床医学八年制学生93人、基础医学八年制（基地班）学生60人，学生入学录取分数高于生源地重本线50分以上。开课时两个专业的学生均处于大学三年级，已经学完高数、计算机基础等理工基础课，分子生物、细胞生物等生物学基础课，以及组胚、生理等医学基础课，开课学期同时学习遗传、免疫、病理和药理学课程；部分学生参加PBL教学，已经完成呼吸、消化、循环系统的知识学习。

二、教材和课程内容选择

面向两个轨道分别开展《医学信息分析方法》（36学时）和《生物信息学概论》（56学时）两门课程。两个轨道均以人民卫生出版社规划教材《生物信息学》2010年第一版为主讲教材[2]，结合临床医学和基础医学的学科特点，采取教师自主选择内容的方式讲授。

在临床专业中以疾病理论和分析方法为中心，专题式讲解疾病分析相关资源、研究策略和常用软件工具。36学时的《医学信息分析方法》讲授疾病数据资源和系统理论、遗传多态与疾病定位、转录调控信息学与复杂疾病分析、miRNA表达与疾病分类、疾病状态表观遗传改变，及测序技术与疾病研究进展等6个专题。每个专题包括4学时理论课程和2学时上机实践。理论课程强调分子生物学基础、实验设计思想和分析理念，实践课程以疾病为中心，由教师指引，学生自主完成一个小规模的实验设计、数据下载到结果分析的全程化信息学实践。

在基础专业中强调生物医学研究数据资源、计算生物医学方法和实验设计手段，系统讲解生物信息学在生物医学研究中的理论和实践技术。讲授内容涉及序列数据资源与分析方法、分子进化、基因表达与调控、蛋白质组学信息学、网络系统生物学、遗传和表观遗传计算分析、疾病的计算系统生物学等较全面的生物信息学方法和理论，要求学生能够在生物医学研究中贯穿理工科分析思维，不仅能熟练运用相应的网络资源和软件工具，还能对生物信息学方法理论有一定了解，熟悉不同方法的扩展性应用。理论和实践课基本按照2比1分配，实践课程根据内容需要选取生物学或医学问题进行全程模拟实验。

三、考试形式和分析

现阶段，两个八年制专业的生物信息学教学以必修考查课形式进行，采取开卷考试、实验报告和标书设计三种考核方式，以便于了解学生对本门课程的学习和对生物信息学研究思想的领悟情况。

开卷考试试题均为主观题，其中理论基础题考查概念、重要的研究思路和经典的研究方法；案例分析题要求学生能够在学过的或书本上的知识基础上，联系生物医学知识进行案例分析，选取相应的方法解决特定的问题；思维拓展题给定学生主题词，由学生进行以生物信息学方法为工具的课题流程设计。考试结果表明学生能够通过学习了解基本的生物信息学方法，并具备初步运用新方法解决实际问题的能力，但考试也反映出，大学三年级学生还具有一定的科研思维局限性，不能够完全把握课题设计过程的创新性和可靠性原则。

实践能力考查主要通过实验报告进行，实验报告要写明研究问题名称、实验数据、处理方法、处理结果和结果分析讨论。通过实验报告的提交，学生基本能够就相应的问题自主选择数据、进行一般性软件分析，并能够对实验结果进行知识面内的讨论和思考，得出符合问题要求的结论。

标书设计作为课后实践，要求学生就自己感兴趣的研究方向进行课题设计。设计内容可以为生物信息学方法研究，也可以以生物信息学为工具进行生物医学问题的探讨和分析。大多数学生能够通过文献查阅、原先具备的生物医学知识总结，发现有意义的生物医学问题，设计内容具有现实意义和一定创新性的，部分课题还有较好的可行性。很多标书设计也暴露出在三年级开展生物信息学时，学生的临床医学知识还比较欠缺，有时候不能很好的发现具有医学意义或应用价值的课题，也比较难于理解生物信息学在实际应用中的价值。

四、学生反馈和教学心得

通过课堂互动、课程临近结束时进行的问卷调查，笔者进一步了解了学生在生物信息学学习过程中的一些困惑，及一些意见和建议。主要问题如下：

1、课程理论性强，计算强度大

学生们普遍反映生物信息学与他们学习的其他课程不一样，生物医学课程偏向于文科性质，主要靠记忆，而生物信息学理科特性很强，需要深入理解分析。另外学生的数理知识有限，感到有些算法比较难，根本听不懂。

2、课程内容多，课时少

许多学生通过学习对生物信息学产生了浓厚的兴趣，真切感受到生物信息学对于他们未来的学习、科研和临床工作将有很大帮助，但是课时太少，不能够在现有课时下理解全部理论。

3、实践课时少，计算机能力薄弱

绝大多数学生都认为生物信息学需要通过理论结合实践的方法来学习才能更好的掌握。现有的实践课程只能完成基本的教学任务，对于众多的研究工具和研究方法只有感性认识。另外大家在实践中也感觉到自身的计算机知识很有限，在高通量数据处理面前力不从心，影响对问题的分析能力。

4、课程开课偏早，背景知识不全

很多学生反映三年级时，八年制学生还没有进行统计学、临床各学科的培养，知识背景不足，很难理解生物信息学中重要的算法公式，也很难对医学问题进行更为深入的思考。

学生们的反馈基本上反映出他们在学习生物信息学时所遇到的困难。笔者所在教研室教师（包括多名规划教材的参编者）共同进行了深入探讨，认为应当根据学生意愿向学校申请①增加理论课课时，分别由24和36增加为28和44学时；②增加实践课课时，分别由12和20增加20和28学时；③适当降低理论难度，减少不必要的数学理论推导，提请学校为八年制学生增设概率统计和计算机编程课程。

生物信息学的理工科特性决定了生物信息学课程在医学教育中开展的难度。虽然医学院校学生课业重、训练强度大，但是现代生物医学发展趋势告诉我们，生物信息学必然在未来的生物医学研究中处于关键地位[3]。不断改进教学手段、加强教学过程的趣味性，更为全面的贯彻以疾病和问题为中心的教学理念，培养理工医结合的现代化医学人才是生物信息教学工作者共同的努力方向，这些理念在不久的将来也会随着教学实践的不断深入而在新版《生物信息学》出版时得到进一步体现。

参考文献

[1] Wei Liping and Yu Jun; Bioinformatics in China: A Personal Perspective [J]; Plos Computational Biology， 2008， 4(4): e1000020.

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关键词：生物信息学 教学模式 创新

中图分类号：G420 文献标识码：A 文章编号：1009-5349（2017）08-0009-02

近些年，随着人类基因组测序完成，有关核酸、蛋白质等的分子生物学数据迅速增长。同时，计算机技术的发展也为生物数据的处理提供了有力支持[1]，促进了生物信息学的产生及发展。许多高校相继开设了生物信息学课程。生物信息学课程对培养创新型人才具有重要意义。[2]生物信息学是多领域融合的学科，对理论知识及实践的要求较高，因此如何提高生物信息学的教学质量及完善教学模式尤为重要。本文根据生物信息学的特点及目前发展现状，提出“教学-科研-创业”一体化的教学模式。并在实施过程中不断优化，为完善生物信息学的教学模式提供依据。

一、生物信息学课程的概述

生物信息学作为近些年新发展的学科。具有以下特征：第一，多学科融合。它将数学、计算机科学与生物学有机地结合在一起。[3]第二，数据的复杂性。目前国际上著名的数据库有GenBank、DDBJ和PIR等。[4]这些资源具有开放性，大部分数据库可免费下载。第三，学科知识的前沿性，生物信息学的发展和更新较其他学科更为迅速。[5]教师在教学过程中要不断地吸取新的知识以补充教材中的不足。[6]生物信息学的价值不仅体现在科学研究领域，同时对经济的发展也有影响。[6]所以，各高校设置生物信息学课程是必要的。

二、生物信息学教学现状

无论国外或国内对生物信息学的发展都是高度重视的。笔者在针对生物信息学本科教学过程进行调查中发现，生物信息学教学过程存在以下不足：

（一）专业型人才稀少

生物信息学所涉及的领域较广，它将数学、计算机科学和生物学相结合。[7]这一特点，要求从事生物信息学教学的教师自身知识背景要深厚，同时兼备生物学及信息技术的专业知识。由于各专业之间的交叉联系较少，导致相关生物信息学的专业人才稀少。这对于生物信息学教学是不利的。

（二）教学理念陈旧

生物信息学是将信息技术和生物课程有机结合。目前，在国内，生物信息学教学思想还比较落后，大部分还处于对构建完善的教学模式初步探索阶段。[8]由于不能将信息技术的优势极大地发挥，以至于生物信息学教学过程中存在一定的弊端。在教学设计中还沿用传统的教授法，使得学生对于学习生物信息学的兴趣减少，同时，忽略信息技术的应用对于培养和拓展学生思维方式的作用。

（三）实践教学存在不足

实践教学是生物信息学教学过程中必要的部分。生物信息学实践环节方面较为薄弱。一方面，课时安排不合理。大部分时间分配于理论课，而实践课的时间相对较少。另一方面，在硬件设施上，也不能满足实际需求。在很多高校中并没有独立的计算机机房以保障学生能够进行具体的操作。并且，在国内，虽然生物信息学的研究发展迅速，但所涉及的资源并不能共享，交流较少。

（三）“教-学-研”模式的构建

针对生物信息学课程自身特点及在教学过程中发现的问题，提出“教学-科研-创业”一体化教学模式。

1.教学理念的改革

从上述的分析中，针对教学理念落后问题，需要从生物信息学的教学要求与特点出发，改变常规的教学模式，采用“自主式、探究式”学习的思想，通过小组合作的学习方式，让学生主动学习。[9]根据生物信息学的课程内容可将其分为几个模块。例如：数据库介绍及应用、常用统计学方法、基因组学、蛋白质组学等。学生以小组为单位，对每一个模块进行探讨研究。学生可以通过上网查找资料，与老师进行交流及在课堂上展示成果并且小组间进行探讨等方式对该模块所涉及的相关知识进行学习。这样使得学生能够按照自己的要求扩展和交流生物信息学知识，丰富生物信息学的学习途径，并且师生之间建立平等和谐的关系。

2.理论联系实践，锻炼学生科研能力

教学是科研的前提条件，科研使教学内容多样化。[10]因此，在教学过程中，根据课程的特色，可将教学与科研彼此联系起来。首先，组建跨学科的教师团队。生物信息学是多学科交叉的课程，该领域的专业型人才稀少。解决这一问题是保障学生在科研过程中随时了解相关知识的关键。我们可以在教学过程中组建跨学科的教学团队。教师间可彼此沟通交流，针对学生们在科研过程中遇到的问题，能够提供专业性的建议，为科研提供强有力的理论基础。其次，教师积极鼓励学生参加科研项目。教师可根据教学内容与当下生物信息学领域中的研究热点方向，提出研究问题，使学生积极参加其中。在科研过程中，培养学生独立思考及动手操作能力，同时，增强团队合作意识。对生物信息学有进一步了解。最后，为了创造一个良好的科研条件，学校应提供一些硬件设施。例如：多媒体网络教室、与生物信息学相关的软件等。将教学与科研联系在一起，可有效地提高生物信息学教学质量。

3.教学与创业相结合，培养学生创新精神及创业能力

创业教育是一种实践，以学生为主体，将“教、学、做”三者合一。[11]所以在“教学-科研-创业”一体化教学模式中，创业与教学、科研相互联系，科研成果具体化，提高学生的创新创业能力。以吉林师范大学为例。教师在授n过程中，与学生一起对表观遗传学药物进行分析，并以此为研究课题，参加“第二届吉林省‘互联网+’大学生创新创业大赛”。项目中拟建一家有限责任公司，它将通过差异化的运营模式，以互联网为媒介，运用现代生物科技和计算机技术实现对表观遗传学药物信息的整合及数据的分析，并对药物靶点进行更深层次的挖掘。为特定的顾客提供个性化的服务，并以此获取利润。实例表明，在项目进行过程中，培养了学生科学严谨的思维方式及团结协作的精神。创业与教学、科研的有效结合，极大地调动了学生学习的积极性，并充分发挥了理论知识与实践结合的优势。

四、结语

总之，生物信息学教学应适当地将理论与实践结合。通过“教-研-创”一体化教学模式的尝试，不仅激发了学生学习的积极性，同时锻炼学生发现问题并且能够及时解决问题的能力。因此，该模式在生物信息W教学过程中具有一定的可操作性。随着生物信息学的发展，该模式将进一步完善，以期培养出综合型、创新型人才。

参考文献：

[1]朱杰.生物信息学的研究现状及其发展问题的探讨[J].生物信息学，2005，3（4）：185-188.

[2]倪青山，金晓琳，胡福泉.生物信息学教学中学生创新能力培养探讨[J].基础医学教育，2012，14（11）：816-818.

[3]赵屹，谷瑞升，杜生明.生物信息学研究现状及发展趋势[J].医学信息学杂志，2012（5）：2-6.

[4]何懿菡，孙坤.生物信息学研究进展[J].青海师范大学学报，2011，27（3）：69-72.

[5]虢毅，胡德华，邓昊.生物信息学课程“开放式、研究性”教学模式的探讨[J].生物信息学，2009，7（3）：227-228.

[6]戴凌燕，姜述君，高亚梅.《生物信息学》课程教学方法探索与实践[J].生物信息学，2009，7（4）：311-313.

[7]钱叶雄，朱国萍，聂刘旺.生物信息学课程“教、学、研”一体化创新教学模式探讨[J].安徽农业科学，2013，41（6）：2812-2813.

[8]刘宏生，郑方亮，艾海新.强化生物信息学实践教学的探索与成果[J].生物信息学，2010，8（4）：368-370.

[9]高亚梅，韩毅强.《生物信息学》本科教学初探[J].生物信息学，2007，5（1）：46-48.

[10]庄智象，戚亚军.教学与科研互动关系的价值重构及其对外语教师专业自主发展的启示[J].外语教学理论与实践，2015（3）：31-35.

[11]熊华军，岳芩.斯坦福大学创业教育的内涵及启示[J].比较教育研究，2011（11）：67-71.

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一、正在出现的技术

Klingler(Lncyte pharmaceuticals，PaloAlto，CA，USA)强调基因组学正推动制药业进入信息时代。随着不断增加的序列、表达和作图数据的产生，描述和开发这些数据的信息工具变得对实现基因组研究的任务至关重要。他谈到了Incyte pharmaceuticals对大规模基因组数据和生物信息学的贡献。

Lipshutz(Affymetrix，Santa clara，CA，USA)描述了一种利用DNA探针阵列进行基因组研究的方法，其原理是通过更有效有作图、表达检测和多态性筛选方法，可以实现对人类基因组的测序。光介导的化学合成法被应用于制造小型化的高密度寡核苷酸探针的阵列，这种通过软件包件设计的寡核苷酸探针阵列可用于多态性筛查、基因分型和表达检测。然后这些阵列就可以直接用于并行DNA杂交分析，以获得序列、表达和基因分型信息。Milosavljevic(CuraGen， Branford， CT， USA)介绍了一种新的基于专用定量表达分析方法的基因表达检测系统，以及一种发现基因的系统GeneScape。为了有效地抽样表达，特意制作片段模式以了解特定基因的子序列的发生和冗余程度。他在酵母差异基因表达的大规模研究中对该技术的性能进行了验证，并论述了技术在基因的表达、生物学功能以及疾病的基础研究中的应用。

二、基因的功能分析

Overton(University of Pennsylvania School of Medicine，Philadelphia，PA，USA)论述了人类基因组计划的下一阶段的任务——基因组水平的基因功能分析。这一阶段产生的数据的分析、管理和可视性将毫无疑问地比第一阶段更为复杂。他介绍了一种用于脊椎动物造血系统红系发生的功能分析的原型系统E-poDB，它包括了用于集成数据资源的Kleisli系统和建立internet或intranet上视觉化工具的bioWidget图形用户界面。EpoDB有可能指导实验人员发现不可能用传统实验方法得到的红系发育的新的药物靶，制药业所感兴趣的是全新的药物靶，EpoDB提供了这样一个机会，这可能是它最令人激动的地方。

Sali(Rockefeller university，New York，NY，USA)讨论了同源蛋白质结构模建。比较蛋白质模建（comparative protein modeling）也称为同源模建（homology modeling），即利用实验确定的蛋白质结构为模式（模型）来预测另一种具有相似氨基酸序列的蛋白质（靶）的构象。此方法现在已经具有了足够的精确性，并且被认为效果良好，因为蛋白质序列的一个微小变化通常仅仅导致其三维结构的细微改变。

Babbitt(University of California，San Francisco，CA，USA)讨论了通过数据库搜索来识别远缘蛋白质的方法。对蛋白质超家族的结构和功能的相互依赖性的理解，要求了解自然所塑造的一个特定结构模板的隐含限制。蛋白质结构之间的最有趣的关系经常在分歧的序列中得以表现，因而区分得分低（low-scoring）但生物学关系显著的序列与得分高而生物学关系较不显著的序列 是重要的。Babbit证明了通过使用BLAST检索，可以在数据库搜索所得的低得分区识别远缘关系（distant relationship）。Levitt(Stanford univeersity，Palo Alto，CA，USA)讨论了蛋白质结构预测和一种仅从序列数据对功能自动模建的方法。基因功能取决于基因编码的蛋白质的三级结构，但数据库中蛋白质序列的数目每18个月翻一番。为了确定这些序列的功能，结构必须确定。同源模建和从头折叠（ab initio folding）方法是两种现有的互为补充的蛋白质结构预测方法；同源模建是通过片段匹配（segment matching）来完成的，计算机程弃SegMod就是基于同源模建方法的。

三、新的数据工具

Letovsky(Johns hopkins University，Baltimore，MD，USA)介绍了GDB数据库，它由每条人类染色体的许多不同图谱组成，包括细胞遗传学、遗传学、放射杂交和序列标签位点（STS）的内容，以及由不同研究者用同种方法得到的图谱。就位置查询而言，如果不论其类型（type）和来源（source），或者是否它们正好包含用以批定感兴趣的区域的标志（markers），能够搜索所有图谱是有用的。为此目的，该数据库使用了一种公用坐标系统（common coordinate system）来排列这些图谱。数据库还提供了一张高分辨率的和与其他图谱共享许多标志的图谱作为标准。共享标志的标之间的对应性容许同等于所有其它图谱的标准图谱的分配。

Markowitz(Lawrence berkeley Laboratory，Berkeley，CA，USA)讨论了分布式数据库与局部管理的关系，以及用基于工具的方法开发分子生物学数据库（MDBs）的问题。许多方案当前正在促进搜索多种不同来源MDBs的数据，包括建立数据仓库；这要求对各种MDBs的组合有一种全局观，并从成员MDBs中装填数据入中心数据库。这些方案的主要问题是开发整体视图（global views），构建巨大的数据仓库并使集成的数据库与不断发展中的成员MDBs同步化的复杂性。Markowitz还讨论了对象协议模型（object protocol model，OPM），并介绍了支持以下用途的工具：建立用于文本文件或者关系MDBs的OPM视图；将MDBs作成一个数据库目录，提供MDB名称、定位、主题、获取信息和MDB间链接等信息；说明、处理和解释多数据库查询。Karp(SRI international，Menlo Park，CA，USA)解释了Ocelot，一种能满足管理生物学信息需求的面向对象知识陈述系统（一种面向对象系统的人工智能版）。Ocelot支持略图展开（schema evolution）并采用一种新的最优化并行控制机制（同时进行多项访问数据的过程），其略图驱动图形编辑器提供了交互式浏览和编辑功能，其注释系统支持数据库开发者之间的结构通讯。

Riley(Marine biological Laboratory，Woods Hole，MA，USA)在讨论大肠杆菌蛋白质的功能同时，特别提到了GPEC数据库，它包括了由实验确定的所有E.coli基因的功能的信息。该数据库中最大比例的蛋白质是酶，其次则为转运和调控蛋白。

Candlin(PE applied Biosystems，Foster City，CA，USA)介绍了一种新的存储直接来自ABⅠPrism dNA测序仪的数据的关系数据库系统BioLIMS。该系统可以与其它测序仪的数据集成，并可方便地与其它软件包自动调用，为测序仪与序列数据的集成提供了一种开放的、可扩展的生物信息学平台。

Glynais(NetGenics，Cleveland，OH，USA)认为生物信息学中最关键的问题之一是软件工具和数据库缺乏灵活性。但是，软件技术的发展已得到了其它领域如金融业和制造业的发展经验的借鉴，可以使来自不同软件商的运行于各种硬件系统的软件共同工作。这种系统的国际标准是CORBA，一种由250多个主要软件和硬件公司共同合作开发的软件体系。联合使 用CORBA和Java可以开发各种通过一个公用用户界面访问任何种类的数据或软件工具的网络应用软件，也包括生物信息学应用软件。Overton不同意Glynias的这种想法，他强调说CORBA仅对软件集成有用，不兼容的数据库软件可能是计算生物学所面临的最困难问题，一些制药公司和数据库仓库最近资助了一项用OCRBA链接不同的数据库的计划[2，3]。

四、制药先导的发现

Burgess(Sturctural bioinformatics，San Diego，CA，USA)讨论了填补基因组学和药物设计之间鸿沟的蛋白质结构中的计算问题。在缺乏主要疾病基因或药物靶的精确描述数据的情况下，药物设计者们不得不采用大规模表达蛋白质筛选方法；而结构生物信息学则采用一种更为实用有效的计算方法直接从序列数据中确定靶蛋白质的活性位点的精细结构特征，它利用一种集成专家系统从现实的或虚拟的化学文库中进行迅速的计算筛选，可以达到一个很大的规模。

Elliston(Gene logic，Columbia，MD，USA)讨论了治疗药物开发中发现新的分子靶的过程，着重讨论了基因发现方法。他认为，随着日益临近的人类基因组测序的完成，几乎全部基因的特征将在序列水平得到揭示。但是，对基因的认识将有赖于更多的信息而不仅仅是序列，需要考虑的第一类信息是转录表达水平信息，而Gene logic 公司的GeneExpress就是一个由mRNA表达谱、转录因子位点、新基因和表达序列标签组成的数据库。

Liebman(Vysis，Downess grove，IL，USA)介绍了Vysis公司开发的计算和实验方法，这些主法不仅用于管理序列数据，而且被用于以下用途：分析临床数据库和自然—突变数据库；开发新的算法以建立功能同源性（区别于序列同源性）模拟生物学通路以进行风险评估；药物设计的靶评估；联系复杂的通路特性以便识别副作用；开发疾病发展的定性模型并解释临床后果。

随着发现的新基因的日益增多，这个问题显得格外重要：基因的功能是什么？Escobedo(Chiron technologies，Emeryville，CA，USA)提出了这个问题的一种方法：将分泌蛋白质的基因的功能克隆与筛选这些克隆（可能的药物靶）结合起来。在这种方法中，在微粒体cDNA文库池中进行体外翻译避免了劳动密集的克隆、表达和纯化步聚，对文库池中的翻译产物在细胞水平进行筛选，测试其在细胞增殖和分化中的作用。例如，在用这种方法识别的111个克隆中，56个属于已知的分泌蛋白质，25个为膜相关蛋白，另外30个功能未知，可能是新的蛋白质。一种相似的方法在转移到小鼠模型系统中的基因传导载体中构建分泌蛋白质的cDNA文库来克隆特定的功能基因。

Ffuchs(Glaxo wellcome ，Research Triangle Park，NC，USA)讨论了生物信息学更为广义的影响：它不仅影响到新药物靶基的发现，还对改善药物开发的临床前期和临床期的现状极具重要性。众所周知，涉汲数以千计病人的临床试验（可能是药物开发最为花钱的部分）的设计不论多么仔细，也不能为正确的药物选择正确的病人。而在基因组水平划分病人群体的方法可以大大改善发现新药的效率。Fuchs介绍了一种将病人的基因型和表型标志结合起来以改善临床前期和临床期药物开发过程的系统Genetic information System.他强调将遗传学和生物信息学数据同化学、生物化学、药理学和医学数据连接起来的集成信息管理和分析方法是极其重要的。

Green (Human Genome Sciences，Rockville，MD，USA)介绍了他的测序工作中采用的数据管理工具。基于EST的测序方法所面临的挑战是，在对几百个cDNA克复测序之后，产生的数据堆积如山。由于大多数人类基因都是用这种方法发现并在么有数据库中分类编排的，面临的识别开放读框、重叠序列的重叠图谱、组织特异表达和低丰度mRNA基因的任务是令人生畏的。Human genome Sciences公司开发了一些可用户化数据库工具，在同一个数据库中可包括以下功能：WWW上访问和检索数据，序列拼接，临视潜在药 物靶基因的研究进展等。这些能够管理多项任务——从注释基因序列到成功开发基因产物进入药物发现的流程——的软件工具，极其可望从一种基于基因组知识的药物发现方法中得到新的药物靶。

Summer-Smith(Base4 bioinformatics，Mississauga，Ontario，Canada)描述了一种相关的策略。药物发现阶段中所要求的软件工具的任务是多样化的，要能注释基因，并阐明它的生理和病理功能及其商业潜质。对这样多种来源的信息的集成与分析，在派生的、项目取向的数据库（project-specific database，PSD）中可以很好完成。由于项目贯穿于发现到开发全过程，其间又不断加入背景的成员，PSD在项目的管理与发展中成为一种关键性的资源。

按照Smith(Boston university，Boston，MA，USA)的观点[2]，我们并不需要更快捷的计算机或更多的计算机科学家，而是需要更的生物学家和生物化学家来解释序列的功能。这对有些软件或硬件专家来说是个打击，但生物学系统的复杂性是令人生畏的，并且对基因功能的认识可能需要生物学方法和计算方法的结合。探索基因的功能很可能要花费生物学家们数十年的时间，本次会议表明没有任何单一的方法可以得出一个答案；但是，将计算生物学同大规模筛先结合起来识别一种化学靶物（hit）是一种产生化学工具来探索基因功能的方法，这些化学工具接下来就可以用作理解基因功能的“探针”。这种方法在Butt(Gene Transcription Technologies， Philadelphia， PA， USA)的描述中，既是一种检查基因功能的简单方法，也是为潜在的药物靶发现化学先导物的简单方法，他描述了一种可以在酵母中重建人类基因功能的酵母大规模筛选系统。在此系统中，可以迅捷地在一个化学文库中发现配基。这种技术的重要特征是它不仅仅是发现一种药物靶的配基的筛板（screen），相反，由于该系统的高速度，它也是发现先导靶基因的一种筛板。过去，世界上的制药公司通常在某一时间内仅能对有限数目（约20多个）的药物靶基因进行工作，鉴于此，我们需要根本不同的方法如基因组学来打开通向“新”生物学的通路。由于机器人和合成化学的进步，药物发现中最关键的问题不再是得到一种先导化合物（lead compound），而是得到导向靶基因。此次会议为从计算和实验方法中发展出的新生物学迈出很好的一步。

参考文献

1 Lim HA，Batt tR.TIBTECH，1998;16(3)):104

2 Williams n.Science，1997;277(5328):902

篇5

【关键词】生物电子学；研究生选修课；教学探索

Postgraduate Course of Bioelectronics Opened and Teaching

SU Shao

（School of Materials Science and Engineering， Nanjing University of Posts & Telecommunications， Nanjing Jiangsu 210023， China）

【Abstract】“Bioelectronics” is a newly elective course， which has opened for different postgraduates. Bioelectronic is an emerging and fascinating interdisciplinary， covering many areas of research， has become a research hotspot. This elective course aims to broaden graduate research horizons， learn about the latest frontior research and develop students' innovative spirit and overall quality. In this paper， we discuss the experiences of the research fields of bioelectronics， reference books， teaching object， course content and teaching methods and prospect the future development of the electives course.

【Key words】Bioelectronics； Postgraduate elective course； Teaching explore

0 前沿

生物电子学（Bioelectronics）是以生物学和电子学为代表但又涉及化学、物理、材料及信息技术等许多学科和高新技术相结合的一门新兴交叉学科。电子信息科学技术和生物科学（含医学科学）是十分重要的两个学科领域，它们对科学技术进步和经济发展，乃至于对人类的社会生活方式都将产生深刻而重要的影响。生物电子学的发展充分体现了上述两个学科的相互依赖和和相互促进的关系。生物电子学自20世纪50 年代诞生以来，发展迅速，领域不断拓宽，地位日益重要，已经展示了广阔的发展前景[1-2]。子学的研究领域大致可以包括如下7个方面：（1）生物信息检测；（2）生物医学信息处理；（3）生物系统建模和仿真；（4）场与生物物质的作用；（5）分子和生物分子电子学；（6）生物信息学；（7）生物医学仪器。近20年来，随着各种新原理、新技术和新方法不断地应用到生物电子学的研究中，生物电子学的发展日新月异，目前越来越的科研工作者聚集生物电子学方面的研究。

1 研究领域

生物电子学作为新兴的交叉学科，发展迅猛，涉及多个研究领域。国外的大学很早就开展生物电子学的相关研究。如英国的克兰菲尔德大学，其生物电子学方面的研究就包括生物信息学、生物传感器与生物诊断、环境与健康、环境与自然、环境与安全、智能材料和转化医学等。我国在1985年，由韦钰院士创立了分子与生物分子电子学实验室，通过20年的发展，2002年，东南大学生物电子学国家重点实验室开始建设。目前，该重点实验室的发展目标是瞄准生物电子学的国际发展前沿，开展应用基础研究，侧重综合应用信息科学领域的最新成果，发展生物领域研究的新方法和新技术，并用于探究生命过程的本质，揭示重大疾病的机制，为医学发展开辟新途径。该国家重点实验室以生物信息材料与器件、生物信息获取和传感、生物信息系统和应用为主要研究方向，研究内容涉及分子（纳米）有序材料及其制备、分子有序结构的组装与表征、分子/纳米器件、生物/纳米材料及其应用、植入式电子器件、单分子与单细胞检测、生物传感器、微阵列芯片技术、微流体生物芯片、生物信息学、仿生信息处理系统及应用、脑信息系统的建模和应用等。

2 教材选择

本课程是专业选修课，开设对象是低年级的硕士研究生和博士研究生。相对于本科生，研究生具有良好的自学能力和独立思考能力，因此，如何选择实用、全面和专业的参考教材尤其重要。目前，国内还没有《生物电子学》课程的材，很多医学专业的高等院校选用的是生物电子医学方面的教材，并不能很好的满足普通高校本科生或者研究生的课程需要。因此，在依据本学校和本学院的专业设置（材料物理、材料科学和信息显示等专业），以及本学院教师的科研方向，选用了以色列著名科学家Itamar Willner为主编，汇集了众多在生物电子学方面的专家编著的《Bioelectronics》[3]教材，从生物电子学的定义，生物电子学的发展和研究领域等方面，并结合当前热门生物电子学方面的科研资料和科研文献，多方位、多角度的向研究生展示生物电子学的研究内容、研究方向、研究前沿和研究热点。这样的安排，让研究生从一开始就接触科学前沿，开阔了眼界，更好的领悟科学的真谛。

3 授课对象

《生物电子学》是硕士和博士研究生的专业选修课程，目前选修本门课程的学生的专业跨度很大，有材料化学、材料物理和高分子材料与工程等不同专业。我们开设本门课程的宗旨是让不同学生都了解什么是生物电子学、当前生物电子学发展到怎样的阶段和生物电子学涉及的研究领域。通过对这些方面的学习，结合各自的研究背景，将生物电子学领域的研究内容糅合到各自的科学研究中，实现科学创新，更好更快的进行科学研究。

4 授课形式和课程内容

本门课程为研究生专业选修课，在授课形式和课程内容上有别于本科生的专业必修课。在充分考虑研究生具有良好的自学能力和理解能力的基础上，我们决定将本门课程的课时设置为32学时，分8次课完成。课题上以授课和讨论两种主要形式进行，设为8个不同的生物电子学版块，以讲座形式进行教学，并同时让研究生依据各自的研究背景，以每次课所要将的内容为主线，做好课下准备，带着问题有针对性的进行实时讨论。本着“科学性、系统性、实用性”的原则，我们确立了具体的授课内容，主要包括以下内容：概论部分、生物传感器、生物芯片、活体生物发光和荧光成像技术、微流控芯片体外诊断、临床即时检测仪器和DNA纳米技术等。在讲授这些专题的同时，结合大量的最新科研的前沿和热点文献，循序渐进，生动直观的介绍生物电子学方面的知识，使课堂教学更为生动、丰富。

5 教学方法

为了使研究生能在有限的课时内掌握老师所教授的内容，并能学以致用，就必须要运用灵活多样的教学方式，如：多媒体教学、互动式教学、理论联系实际等方法。由于生物电子学涉及多个研究领域，书本上的基础知识往往较为枯燥、抽象，不能很好的吸引研究生的求知欲望。因此，本门课程主要以多媒体教学为主，辅以互动式教学。在讲解科学前沿和热点时，利用多媒体技术在功能上、空间上及时间上交互的便利性，直观生动的将各种原理示意图、实验结果甚至影像资料展示给研究生，将抽象、枯燥的科研问题直观、形象又深入浅出的解释给学生，激发学生的学习兴趣。

为了提高研究生的学习主动性，让研究生参与到整（下转第24页）（上接第16页）个教学环节中，此时教师与学生不再说简单的传授与接受的关系，而是双边的互动关系。在课堂上除了老师有针对性地向学生提问外，学生也可以随时向老师发问，通过互动式教学，使学生最大限度地参与教学活动，积极思维，培养了主动探索、勇于创新的意识。

6 结语

目前《生物电子学》这门研究生选修课程还处于不断探索和改革阶段，作为专业教师，责任任重而道远，今后除了要不断提高自身的业务素质，不断实践、不断总结，还要依据不断变化的科研环境和教学环境，及时与学生沟通，把《生物电子学》课程的教学工作开展的更有深度、更有效果、更受研究生喜爱，为研究生开拓眼界、提升创新思维作出贡献。

【参考文献】

[1]韦钰.电子科技导报[N].1998，11，1-4.

篇6

关键词：C3植物；C4植物；PEPC；生物信息学

中图分类号：Q945．11；Q617文献标识码：A文章编号：0439－8114（2011）12－2558-05

Bioinformatic Analysis of PEPC in C3 and C4 Plants

WU Mei1，2，ZHANG Bian－jiang1，YANG Ping1，WANG Rong－fu2，CHEN Quan－zhan1

（1． College of Biochemistry and Enviromental Engineering，Nanjing Xiaozhuang University，Nanjing 211171，China；

2． College of Life Science，Anhui Agriculture University，Hefei 230036，China）

Abstract： To explore the functional differences between C3 and C4 PEPC， PEPC proteins of four different C3 and C4 plants were analyzed by various bioinformatic tools to predict the protein properties， such as amino acids composition， pI， domains， secondary and spatial structure； and the PEPC protein sequences of C3 and C4 plants were aligned． The results showed that the PEPC proteins were unstable and the secondary structures were mainly composed of random coil， indicating some differences between PEPCs of C3 and C4 plants． A highly homologous（99．7％） protein structure data 1JQO chain A was predicted by three－dimensional structure modeling of PEPC by ESyPred3D， thus facilitated the tertiary structure building of target sequence． The tertiary structure model of Zea mays PEPC was further checked by PROCHECK programmer， and showed that 94．2％ of the amino acid residues were located in the most favored regions in Ramachandran plot， indicating that the simulated three－dimensional structure of Zea mays PEPC was reliable．

Key words：C3 plant； C4 plant； PEPC； bioinformatics

与C3植物相比，C4植物具有光合效率高、CO2补偿点低、几乎没有光呼吸等优点，特别在强光、高温、干旱等条件下，C4植物具有明显的生长优势及较高的水分和营养利用率，生物学产量也较高［1］。C4途径包含多种酶类如磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（Phosphoenolpyruvate carboxylase，PEPC）、NADP－苹果酸脱氢酶（NADP－malate dehydrogenase，NADP－MDH）、NADP－苹果酸酶（NADP－malic enzyme，NADP－ME）和丙酮酸磷酸二激酶（Pyruvate ortho－phosphate dikinase，PPDK）等，这些酶有效地固定外部及其光呼吸释放的CO2［2］从而使加氧酶活性受到抑制，降低了氮素的消耗，提高了水分利用率，大大提高了光合生产力［3］。近年来与光合作用途径相关的关键酶的基因已分别从玉米、高粱和苋菜等C4植物中被克隆，并开展了C4基因的遗传转化工作［4］。值得注意的是，Ku等［5］首次成功地将玉米C4光合途径的关键酶PEPC基因导入C3作物水稻中，获得了高表达的转基因水稻株，有效地提高了PEPC活性。罗素兰等［6］和张桂芳等［7］分别克隆了C4植物甘蔗和稗草PEPC基因并进行了功能验证。Chen等［8］又成功地将玉米C4型PEPC基因导入小麦中并实现有效表达，展示了转光合关键酶PEPC基因改造C3作物的应用前景。

Hermans［9］在菊科黄花菊属（Flaveria）中发现PEPC有C3型、类似C3型、类似C4型、C3－C4中间型、C4型等不同代谢类型，分析它们的PEPC基因，发现同源性极高，C4植物PEPC基因与C3植物PEPC基因有71％的同源性，由于表达量不同而活性高低不同。前人的研究表明玉米的PEPC有C4型、C3型和根型3种类型［10］；高粱的PEPC基因家族有3个成员CP21、CP28、CP46［11］；Flaveria的PEPC基因家族由ppcA、ppcB和ppcC 3个亚家族组成［12］。尽管PEPC也是C3植物中另一主要羧化酶，为三羧酸循环补充草酰乙酸起回补反应的功能，但以C3植物的形态结构，PEPC还不能完成CO2净固定直接生成碳水化合物，因为三羧酸循环的碳与PEPC结合是一种损失，必须在CO2固定后再进入Calvin循环。而在C4和CAM植物中，PEPC介导β羧化反应，把CO2固定为草酰乙酸，后转变为四碳酸［13］。在结构上除了N端有调节磷酸化的基团外，来源于不同生物的PEPC其反应机制本质上是相同的［14］。但不同来源的PEPC在不同植物体内有着不同的生化和生理特性，并致使光合作用产生较大的差异。通过对PEPC进行生物信息学的分析，来进行基因的结构和功能的比较，预测产生的结构和功能的差异，以期为将C4关键酶转入C3作物或者通过修饰C3作物的基因来改造C3作物，从而有效提高作物的光合生产力。

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1材料与方法

1．1供试材料

数据资料来源于National Center for Biotechnology Information（NCBI）核酸及蛋白质数据库中已注册的核酸序列及对应的氨基酸序列：玉米（Zea mays，AJ536629）；稗草（Echinochloa crus－galli，AY995212）；甘蔗（Saccharum officinarum，AJ293346）；高粱（Sorghum bicolor，XM＿002438476）；拟南芥（Arabidopsis thaliana，AY210895）；水稻（Oryza sativa，AF271995）；棉花（Gossypium hirsutum，EU032328）；大豆（Glycine max，AB008540）。

1．2试验方法

利用生物信息学数据库和互联网上的软件进行分析，用Protparam［15］分析PEPC基因编码蛋白的氨基酸序列组成、分子量、等电点等理化性质；在NCBI［16］上对其保守结构域进行分析；用SOPMA［17］预测其二级结构；用PROSITE［18］分析蛋白质功能；以ESyPred3D［19］程序预测三级结构；利用检测蛋白质质量结构的软件PROCHECK［20，21］对预测的蛋白质三维结构进行分析。

2结果与分析

2．1PEPC一级结构分析

2．1．1PEPC理化性质分析用Protparam预测PEPC基因编码的蛋白质的理化性质［15］。这8种植物PEPC的理论推导半衰期为30 h（体外，哺乳动物的网织红细胞内）；大于20 h（体内，酵母细胞内）；大于10 h（体内，大肠杆菌）。C4植物总的带负电残基（Asp＋Glu）和总的带正电残基（Arg＋Lys）略低于C3植物，总的亲水性平均系数（GRAVY）平均略高于C3植物，为－0．45～－0．30，预测该蛋白质属于亲水性蛋白质。C4植物不稳定参数低于C3植物，但两者均为不稳定蛋白质。8种植物PEPC蛋白质中含量较多的氨基酸基本相同，为Leu、Glu、Arg、Ala。其中排第三和第四的Arg和Ala的含量略有不同，在C4植物中排第五的为Gly或Val，而C3植物中则为Asp，所有植物都不含有Asx（B）、Glx（Z）、Xaa（X）。C4植物酸碱性氨基酸的比例略小于C3植物。C4植物中非极性氨基酸、极性氨基酸含量略高于C3植物（表1）。

2．1．2PEPC氨基酸序列分析利用DNAMAN［22］进行多序列比对，比较8种植物的氨基酸序列。参数选择：完全比对；多重比对；空位开放罚分：10；空位延伸罚分：1；延迟趋异序列：30％；蛋白质加权GONNET。蛋白质空位参数试用亲水罚分和残基特异罚分。在C3和C4植物中不同的氨基酸位点共有22处，见图1中用浅色或深色为背景的位点，其中“…”表示省略的氨基酸。据此将进一步研究这些氨基酸位点，观察造成的空间结构活性区域有无变化。

2．2PEPC二级结构分析

用SOPMA对PEPC二级结构进行预测，PEPC结构元件以α-螺旋、无规则卷曲为主，延伸链和β-折叠散布于整个蛋白质中。没有发现如310 helix、Pi helix、Beta bridge、Bend region等其他结构（表2）。对于一级结构中C3、C4植物不同处，在进行二级结构预测后，也发现有3处不同（图1）。在图1的阴影中，C4植物在E（谷氨酸）与S（丝氨酸）处表现为c（无规则卷曲）与h（α-螺旋）的链接、C3植物表现为E与S均为c，而之后的S与D（天冬氨酸）处为c与h的链接。C4植物在P（脯氨酸）到V（缬氨酸）之间均为c的链接，C3植物R（精氨酸）到V之间有两个c变成了e（延伸链），C4植物在K（赖氨酸）和两个Q（谷氨酰胺）之间是表现为两个t（β-折叠）与e的链接，而C3植物KQE之间为两个c和e的链接。分析这些二级结构的不同，为以后的三级结构的比对提供了基础，还有利于进一步去研究是否由于这些位点的不同而造成了PEPC在C3和C4植物中的差异。

2．3PEPC氨基酸序列结构域功能的分析

通过PROSITE分析，8种植物都具有两个符合PEPC活性的位点［VTI］－x－T－A－H－P－T－［EQ］－

x（2）－R－［KRHAQ］（H是活性残基位点）；［IVLC］－M－［LIVM］－G－Y－S－D－S－x－K－［DF］－［STAG］－G（K是活性残基位点）和一个保守序列M－F－H－G－R－G－G－T－V－G－R－G－G－G－P－T－H－L－A－I－L－S－Q－P－P－［DE］－T－I－H－G－S－［LP］－R－V－T－V－Q－G－E－V－I－E－Q－S－F－G－E－E－H－L。说明这几种植物中都具有PEPC活性，只是活性位点和保守序列的起始位点有所区别（表3），这应该是和它们的氨基酸序列起始位置有关。

2．4PEPC的三级结构预测

将玉米PEPC氨基酸序列上传到ESyPred3D的建模服务器中进行PEPC结构的三维建模，预测得到一个同源性较高的蛋白质结构数据1JQO chain A，同源性为99．7％，符合同源建模条件，从而构建目标序列的三级结构（图2）。

利用PROCHECK对模建结果进行检测，作Ramachandran点图，统计位于最适合区、附加允许区、一般允许区和不允许区残基的比率。Ramachandran点图能够将蛋白质的主链中的phi和psi的二面角角度以图示的方式显示。最深色区域是最理想的phi角和psi角分布区域，而白色区域则为不合理区域。因而如果预测的蛋白质残基的二面角有90％以上位于最深色区域，则表明其有稳定的空间结构。图3是玉米PEPC蛋白质的Ramachandran点图，其中94．2％位于最适合区，5．7％位于附加允许区，0．1％位于一般允许区，没有氨基酸位于不允许区域。从图中可以看出，模拟得到的玉米PEPC蛋白质的三维结构的氨基酸残基有94．2％位于Ramachandran点图中合理区域，从理论上表明模拟得到的玉米PEPC的三维结构是可靠的。

3讨论

根据经典的C4光合知识，C4植物有叶肉细胞和维管束鞘细胞的分化，进行C4光合途径所必需的多酶系统分别定位于此两类具有叶绿体的细胞中，而且C4光合途径是受多基因控制且各基因独立遗传，C3植物存在的内源的C4循环酶及转运蛋白质，都具有明确的生理功能，因而通过个别基因的过量表达增加其产物的活性，不能在C3植物中建立起完整的C4循环，还可能干扰C3植物的正常代谢，因此，把C3植物转化为C4植物是不可能的，但是Jiao等［23］通过转PEPC基因，水稻具有了类似初级的C3－C4中间型的特征。用生物信息学方法对已知PEPC序列进行比对分析，从而对其结构和功能进行推断和预测，为我们将PEPC基因转入C3作物以有效提高作物的光合生产力提供了尽可能多的信息，能为选择合适的试验方法提供理论参考，为进一步对该基因的功能研究提供线索。此外要培育类C4作物，进一步提高光合效率，可能需要Kranz结构，以免光呼吸CO2的外溢，这些都有待进一步研究。

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1．1转化医学的发展历程及现状

转化医学提倡以患者个体为中心，强调多学科交叉合作。转化医学作为一个新的领域，从发展走向成熟，需要多专业的交流与协作。在国外转化医学起步较早。2003年，美国国立卫生研究院（NIH）宣布了发展生物医学的长期计划，主要是培养具有不同专业背景、能在基础研究和临床工作间互相协作研究的团队。在NIH的推动下，2011年美国已有包括哈佛大学、耶鲁大学、斯坦福大学等名校在内的38个大学和医学院建立了进行转化研究的医学中心；2005年苏格兰政府与惠氏制药公司合作，建立了世界上第一个转化医学合作研究中心；2007年，欧盟实施的第7个框架研究计划，将预算中的60亿欧元用于转化医学研究方面。同时世界著名医学类核心期刊都为转化医学开辟了专栏，相继组建了ScienceTranslationalMedicine、JournalofTranslationalMedicine和TranslationalResearch等国际性专业杂志。相比较而言，中国在转化医学的研究和实践方面尚处于初级阶段，但发展势头日趋高涨。2007年上海交通大学成立了专门从事转化医学研究的“Med－X研究院”；2008年上海复旦大学依托其附属医院，率先成立了“出生缺陷研究中心”；2009年中南大学湘雅医院组建了“湘雅转化医学研究中心”，研究恶性肿瘤；2011年总医院附属八一脑科医院建立了国内第一个“神经科学转化医学中心”等。

2010年陈竺等在《科学》杂志上发表了一项研究成果，揭示了砷剂治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）的直接药物作用靶点为PML－RARa。这一研究成果对于推动该类型白血病的分子靶向治疗具有重要意义。砷剂成功治疗APL的研究成果成为我国转化医学研究的典范之一。

1．2转化医学的研究内容

转化医学是蛋白质组学和基因组学及生物信息学等生物医学发展的时代产物，其中心思想是以解决临床和健康问题为目标的实验室基础研究。转化研究是转化医学中最重要的内容之一，主要包括：①分子靶向治疗；②寻找适当生物分子标志物，提高临床辅助技术对临床工作的辅助效力；③药物二期临床实验。此外，还有基因诊断治疗、干细胞与再生医学、基因组药理学与个体化医学。其中最重要的环节是生物分子标志物的研究。

1．2．1基于分子分型的个体化治疗恶性肿瘤、心脑血管病及糖尿病等大多数慢性病是多病因疾病，其发病机制复杂、疾病异质性很大，因此，对这些疾病不能采用单一方法来进行诊治。着眼于患者的遗传、分子生物学特征和疾病基本特征进行分子分型，以此为基础实施个体化治疗是现代医学的目标。实施个体化的治疗，可以对治疗方法、药物、剂量进行优化，达到最好的治疗效果。

1．2．2生物分子标志物的鉴定与运用基于各种组学方法筛选出早期诊断疾病、预测疾病、判断药物治疗效果和评估患者预后的生物分子标志物及药物靶标，如DNA、miRNA、蛋白质及多肽、炎性因子及其通路等，有利于针对性地探索新的药物和治疗方法，提高药物筛选的成功率，缩短药物研究从实验走向临床应用阶段的时间。这些分子标志物的开发应用，对疾病的预防、诊断、治疗和预后有重要指导作用。

1．2．3药物临床实验及研发美国曾有报告称，研制一种新药，从选题到临床应用，平均要用14年的时间。近40年来，美国在恶性肿瘤的研究方面投入2000多亿美元，收获了156万篇研究论文，但肿瘤患者的生存率却没有得到显著改变。转化医学通过收集和分析分子生物学和生物信息学的海量数据，筛选出分子标志物和药物靶标，有效地降低在临床二期实验中药物靶点验证性研究的失败率，提高了基础研究的转化率和速度，为新药的临床应用和个体化治疗研究开辟出一条革命性的道路。

2转化医学与中医药学的基本理念一致

中医学是我国医学重要的组成部分，进入新世纪，中医学先进的理念与落后的技术手段之间的矛盾愈发突出，限制了中医理论的广泛传播及其诊疗技术的普及与应用。然而转化医学的出现为中医药的现代化研究提供了一个良好的发展机遇。转化医学的基本理念与中医药学从临床到基础理论再到临床的发展历程和“辨证论治”的个体化治疗思想不谋而合。

2．1转化医学与中医学的运行模式相同临床实践一直是中医学产生、发展、繁荣的根本原因，从临床积累的经验中抽提理论，再用理论指导临床实践的过程是中医药发展的经典模式。基于基础科学与临床应用出现严重脱节而产生的转化医学，其主要目的就是加强基础医学与临床医学之间的联系，将实验室的研究成果快速转化为临床应用，同时临床上出现的新问题可以指导基础研究方向。虽然传统中医学不进行实验室研究，但其“临床－理论－临床”这个螺旋上升的模式与转化医学的运行模式是一致的。

2．2转化医学与中医学的理念统一基础医学与临床医学存在着方法论方面的差异，主要体现在：临床医学以系统论为导向，基础医学则以简化论为基础。转化医学研究的对象是人，人的健康除与人体结构与功能相关外，还涉及自然环境和社会环境因素的作用，这决定了转化医学必然是一种复杂性研究系统。以转化医学为基础的系统生物学应用系统工程的概念、定量分析生物系统若干组成部分的动态相互作用，通过反复计算和／或数学建模及试验来研究复杂的生物系统。中医学是借助古代哲学、自然科学和临床实践发展起来的一种系统科学，其蕴含的“整体观”、“天人合一”等思想，与系统生物学的理念相统一。

2．3转化医学与中医学所倡导的治疗方式相同现代疾病谱逐渐向慢性病方向转变，其发病原因有多种且机制复杂，以往的单一治疗方法难以奏效。转化医学针对这一问题提出了基于患者遗传、分子生物学特征和分子分型的个体化治疗方案。中医学治病的基本原则———辨证论治，其本质就是个体化医学，体现了现代个体化医学的特征。

3中医药转化医学的特点

3．1以中医基础理论为指导原则中医基础理论是中医学的精髓，如果中医药的研究忽视中医学的特色，一味地追求细胞乃至分子层面的机制，或盲目地模仿化学药物研发模式，必然导致临床与科研的脱节，最后中医临床只能依据古代经典，缺乏令人信服的科学证据。因此，中医药转化医学研究必须以中医基础理论为指导，才能更好地服务于临床。

3．2以患者个体为中心中医学的整体观既强调人是一个有机整体，又强调人与自然、社会环境的密切相关，并建立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的辨证论治体系，也是一种人本主义的医学研究模式。

3．3基础研究与临床应用之间相互促进的连续过程中医药转化医学的实质是理论与实践的结合，是基础与临床的整合，具有“实验室－临床－实验室－临床”不断循环的运作特色。中医学也是在不断的临床实践中逐渐发展壮大。只有通过基础与临床之间不断地循环转化，才能促进中医医疗技术水平的整体提高。

4中医药转化医学的实施

中医药转化医学研究如何开展，如何顺应世界医学发展潮流，是当前中医药界必须思考的一个重要问题，其中中医药语言现代化和中医临床、中药创新药物研究的现代化是中医药转化医学实施的关键。

4．1建立中医学转化研究机构有条件的研究型或教研型中医药大学、研究型医院或国家中医临床研究基地可采用加盟或联合方式进行资源整合，建立以临床和基础及药物研发为主体，结合中医古籍研究的跨学科中医药转化研究中心，并吸引相关企业共同参与，以平台管理方式进行统一部署和联合攻关，构建起一条高效率的转化链。此外，也可以通过内部选拔或对外招聘的方式组建一个交叉学科研究室。此外，生物医学信息学为解决转化医学相关问题提供了一系列方法学，其研究者应该成为中医药转化医学研究团队的核心成员。

4．2加强转化医学推广教育和转化型人才培养长久以来，基础研究领域人才的提拔和奖励主要依据研究者的论文，而不是其带来了多大的临床效果。而临床医生则缺少时间去阅读相关文献，这在相当程度上限制了基础研究与临床之间的交流。要解决这个问题，就必须加强基础研究者和临床医生之间的交流、合作。当前中医药基础研究的人才队伍建设比较薄弱，整体科研水平较低，知识结构也较单一，学科渗透和交叉能力相对欠缺，对世界医学最新进展和前沿动态信息了解滞后，创新能力不足。因此，需要加强对既懂中医又具有现代西医科学实验技能，并有转化医学理念的复合型人才的培养。国内中医药大学与开设的中医学国家理科基地专业是一个很好的探索。

4．3加大扶持力度与政策引导长期以来，高昂的经费支出是造成转化医学研究发展十分缓慢的核心问题，原因在于科研成果从实验室走向临床的转化过程成本高，前期的巨大投入使许多企业和医疗机构失去投资的动力。其次，中医药转化研究的过程涉及多学科、多部门的利益协调，很容易在关键环节产生脱节现象。因此，政府除了要在政策上加以倾斜和扶持，引导大型企业赞助中医药转化研究外，还应制定有效的体制、规定，将各学科、各部门紧密地联系在一起，形成一个团结高效的研究团队。

4．4紧密结合中医特色和优势，展开中医药转化研究中医药转化研究是中医药现代化研究的需求，有助于更好地促进和加快中医药向更深层次水平迈进。中医药转化研究的开展应紧密结合中医特色和优势。主要包括：①重视中医经典的指导作用：2006年颁布的《中医药创新发展规划纲要》，明确了中医药发展的“继承、创新、现代化、国际化”四项基本任务，强调在“继承”基础上加以丰富发展、充实完善，才会有中医的创新。②推动经典复方的方剂组学研究：方剂组学以中医方剂作为研究内容，以提取物的质量控制为前提，以临床疗效为基础，然后应用基因组学和蛋白质组学明确其作用靶点、研究其调控机制。③协作进行病证结合的转化医学研究：陈可冀院士认为，西医诊断与中医辨证的病证结合充分体现了中西医两种医学的优势互补，是中西医结合的最佳模式。④注重结合中医临床：进行中医药转化研究时，必须充分体现中医整体观及辨证论治的特色，针对证候的分类、治则治法、方药选用、证候转变、疗效评价等关键环节，应用各种组学技术，筛选出不同层面的与证候发生发展、辨证分类、治法方药和疗效评价相关联的敏感性生物标志物群，并给予其在脏腑及四诊信息中的定位。

5结语

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根据学科分类国家标准,中医学有四个一级学科,分别是中医学、中药学、中西医结合医学和针灸学。这四个一级学科,有共同的思想理论渊源,在科学方法总论研究中,其创新发展的科学思维、方法脉络及复杂关系得到了全面归纳和总结。在此基础上,进一步探索各个学科的各自特征、创新发展思路与方法是深化和完整构建中医学创新方法体系的重要举措。

1.1各学科主要科学问题范畴架构分析

在不同角度和层面,各学科有共同的问题范畴架构特征,例如都面临规范化、标准化问题,如名词术语、诊疗过程、药物生产等规范标准化,这些属于中医学的重大关键科学问题范畴。除了共性的范畴特征之外,各学科也存在明显的个性特征。通过分析、归纳各学科的科学问题范畴,是全面、系统探索各学科创新方法的前提。证候分类、复方应用和疗效评价是中医学学科框架的核心,其间的方证相应、方效相关和证效相应网络关系是中医学研究的重点和难点,中医学基础与诊断、传统中药学与方剂学、中医临床各科,由基础到临床共同构成中医学学科框架体系。中药学传统中药学是以研究功能主治和毒性为重点,“有故无殒”的毒性评价理念对指导现代药物毒性评价有重要意义,具有深入研究的价值。性味归经和炮制鉴定有助于临床准确用药。安全性和有效性兼备是现代中药的固有属性,从资源学、栽培技术、炮制学、药物化学、药理毒理学角度多方位研究中药,构成了现代中药学的学科框架,近来兴起的网络药理学理论和技术,为现代中药的研究提供了全新的视角。中药学研究的目的是开发应用,过程中的相关规范标准研究、上市后再评价研究,对促进中药现代化和国际化不可或缺。针灸学的基础理论部分,以腧穴学和经络学为中心,与之相关的腧穴特异性研究、经络实质研究、脏腑相关研究都是学科研究的重点。另外,针灸学独有的经穴诊断、经络辨证和经穴配伍形成了其独立的辨治体系。不同于药物,针灸施治是一门技术,其规范和现代机制研究也是针灸学学科体系的重要组成部分。针灸学临床研究,以针对优势病种的疗效评价为重点。中西医结合医学是在西学东渐背景下形成的新医学体系。从认识论到疾病的诊治,中西医之间有明显的差别,中西医结合应从认识论角度融合互补,现代基于整体复杂体系的系统生物学兴起,为中西医结合、融合提供了理论依据和发展契机。中西医结合诊断具有微观与宏观结合、病与证结合的特点,治疗方面强调中西医疗法的优化互补,疗效评价需要证候信息、客观指标等的综合评价。现代组学、生物信息学和网络生物学技术为兼顾中西医特性的结合医学研究模式提供的技术支撑。

1.2各学科已有科学创新方法的整理挖掘研究

在各学科由萌芽丰富成熟的发展历程中,新思维、新方法和新工具的不断涌现,推动各学科不断进步。在明了各学科主要科学问题范畴架构的基础上,系统整理和挖掘各学科不同时空背景下的创新方法特征,求本溯源,对建立以中医学主体思想为根、发皇古义、融会新知、创新发展的现代各学科创新方法体系具有重要意义。(1)采用文本挖掘技术从“古代近代现代当代”四个阶段多个维度综合评价遴选找到影响学科发展、里程碑式的“重大人物—重大科学问题”,分析重大问题产生的根源和时代特征以及重大人物解决问题的方式、方法,并与同时代其他医家比较,立体化呈现当时的学科科学特征。在此基础上参阅当代中外文献,探索科学思维、方法和工具内在联系,评述对现代中医药学研究的借鉴意义。(2)各学科重大研究项目研究剖析和成果分析:建立和持续支持各学科的重大研究项目研究,是在国家战略层面引领学科发展方向、促进学科关键科学问题攻关的重要举措。采用文本挖掘技术,对近10年来,各学科的863、973、科技部支撑项目、国家自然基金重大专项、行业专项等项目进行系统梳理,参阅中外文献,在世界生物医学发展和国内中西医融合发展的大背景下,探索研究切入点、目标内容、技术方法、关键技术、组织实施步骤等方面的共同规律,分析成果及其相互关系,系统评述其对中医药学科发展的意义,展望未来的研究方向和目标。文本挖掘流程首先是采集各学科发展历程中“重大人物—重大科学问题”文本信息和当代各学科重大研究项目科研信息;在信息电子存储的基础上,通过信息清洗、集成、转换等过程,使文本信息集合构成文本信息库;针对具体研究目标筛选变量,然后根据变量的结构和性质选择相应的挖掘方法,以一法为主,多法联用进行挖掘[3]。

1.3针对当代各学科关键科学问题的前瞻性研究

利用TeoriyaResheniyaIzobreatatelskikhZadatch(TRIZ)主流技术创新方法分析框架和工具,在各学科主要科学问题范畴架构内,结合文本挖掘技术和专家访谈共识法找到当代各学科不同维度、层次的关键具体科学问题,探索问题产生的根源和解决问题着重考虑的对象、属性、参数等因素,揭示这些因素的相对重要性及交互作用,使问题分析过程形式化和结构化。参阅中外文献,结合当代多学科交叉渗透和认识前沿,探索问题的优化解决方案,从科学思维、方法、工具3方面探讨问题解决技术路线和关键环节,探索各个学科发展的动力机制[4-5]。TRIZ的操作流程首先是将各学科中具体科学问题抽象成为TRIZ通用格式问题,然后根据TRIZ问题与方案之间的匹配关系,寻找通用解决方案,最后再将通用方案具体化为具体问题的最终解决方案。

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关键词：蛋白质组学；肝癌；双向凝胶电泳

就肝癌而言，蛋白质组学是一种有效的研究方法，其能够从整体，动态，定量的研究肝癌过程中蛋白质的种类和数量的变化，有利于肝癌特异性标志物的筛选，肝癌治疗靶点的确定，判断其是否转移及其术后的转归，进一步深入了解肝癌的发病机制，为其诊断、治疗、预后带来新的思路。

1 寻找诊断标志物和药物靶点

肿瘤标记物是特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤反应而产生的物质，这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可以存在于体液中。运用蛋白质组学技术研究肝癌，将肝癌患者和正常状态下的蛋白质表达谱进行对比，找到肿瘤状态下表达的蛋白质，作为肝癌早期诊断和预后的特异性标志物，为肝癌的诊断治疗提供新的依据。现在，人们已经在细胞、血清和组织水平三个层面开展了蛋白质组学研究。

1.1细胞水平的研究 任何疾病在出现病理变化之前，细胞内的蛋白质在成分和数量上都会有相应的相应的变化。所以通过对细胞的总蛋白进行动态观察可筛选出肝癌的差异蛋白作为标志物。

1.2血清水平的研究 理想的生物学标志应该具有特异、敏感、有预见性、高浓度，在临床前和临床阶段起桥梁作用，可以通过非侵入性操作测定等。因为体液中的蛋白质能够反复的获得，并且包含许多未知的生物学标志，这可能与疾病早期蛋白质水平出现的细微的变化有关，因此，在血清水平寻找生物学标志将是较好的选择。

Comunale等利用蛋白组学技术分析比较了HBV相关肝癌患者和、慢性肝炎患者以及正常人血清，发现部分蛋白核心高度的岩藻糖基化，包括AFP在内的19种岩藻糖基化蛋白明显升高，并且这些岩藻糖基化蛋白在AFP阴性的肝癌患者中也明显升高，其价值可能优于AFP，可以进一步作为肝癌早期检查的血清标志物，为进一步筛选肝癌早期诊断特异性标志物提供了新的研究依据。

2 蛋白质组学在判断肝癌转移中的作用

转移是影响癌症患者生存的首要因素，有人将癌症转移作为本世纪迫切需要迫切攻克的生命科学问题之一。通过不同转移潜能的肝癌细胞株的蛋白建立表达谱，比较蛋白差异，以筛选肝癌转移的出关键蛋白质分子。

S.J.Ding等通过对MHCC97-H和MHCC97-L的蛋白分析，发现了56个有显著差异的蛋白，其中22种在细胞株MHCC97-H中表达增加，36种表达降低，还发现在细胞株MHCC97-L中不表达的四种蛋白，是MHCC97-H的专属表达蛋白。他们还通过进一步的实验发现CK19在肝癌细胞的过表达与其转移相关，由此推测CK19的血清水平可能对某些肝癌患者的疾病进展有一定的影响，所以CK19可能成为预测肝癌转移的有用的标志物，为临床肝癌转移的治疗提供帮助。

3 蛋白质组学在肝癌发展不同分期诊断中的应用

不同分期的疾病有不同的治疗的策略才能达到最佳的治疗效果，寻找不同分期肝癌标志物蛋白，对肝癌患者的不同分期诊断和治疗有重要的指导意义。

本课题组通过双向凝胶电泳技术对中晚期原发性肝癌各组总蛋白进行蛋白质组表达谱的建立，得到重复性较好，背景较为清晰的7cm凝胶电泳图谱，并进行PDQUEST软件比对发现共有10个差异点在两组中有所改变，其中，晚期上调8个，下调2个。预测可能此差异蛋白可能作为不同分期诊断的蛋白标志物，需要进一步的质谱分析和研究。

4 蛋白质组学在肝癌的治疗、术后复发及预防中的应用

目前，手术切除仍然是肝癌治疗的重要手段，肝移植是肝癌可能治愈的主要方法。临床上小肝癌直径小于3cm其术后5年生存率为85%，小于5cm为65%，较大肝癌治疗原则是先进行介入治疗再手术治疗。但是临床上很多患者诊断肝癌时已是晚期，尽管在进行手术治疗的同时，也进行介入治疗、免疫治疗、化学治疗及中药治疗等辅助治疗，但其术后的总体复发率仍很高，是影响肝癌预后的主要因素。肝癌的复发是一个多因素、多环节、多阶段的过程，其确切机制尚不明确。

柏斗胜等将质谱技术应用于肝癌复发组和未复发组的差异表达蛋白研究，得到有定量信息的蛋白有149个，其中在复发组表达上调两倍以上的蛋白共29个，表达下调2倍以上的蛋白共23个，这些蛋白主要参与体内代谢、氧化还原和信号传导等过程。Fiorentino等用免疫组化的方法对依耐性细胞周期素激酶抑制剂p27、E-钙粘连蛋白、β-连接蛋白、细胞周期相关性核抗原（MIB-1）表达水平进行监测，分析这些指标和术后肝癌复发、预后的关联性。研究发现MIB-1增殖指数升高、E-钙粘连蛋白表达降低、核内β-连接蛋白表达是肝癌复发的三个独立的危险因素，三个危险因素同时出现对肝癌转移复发的预测准确率高达99%。

5 现状与发展前景

蛋白质组学研究的是各种动态变化的蛋白质之间以及与疾病之间的相互关系，它作为后基因组时代标志性的新研究领域，已广泛渗入到生命科学和医药领域。蛋白质组学研究范围的不断扩大及其相关技术的不断成熟和发展，为肝癌的诊断、治疗及预后的研究带来了新的思维方式，从组织、血清和细胞整体水平寻找肝癌诊断、转移、发展和治疗的生物学标志。随着蛋白质组学在技术上和理论上的逐步完善以及现代生物技术和信息技术的快速发展，它将在肝癌及其他生命科学研究中发挥越来越重要的作用，为肿瘤的发现、诊断、治疗及预后创造更理想的平台。

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关键词：台湾地区 基因组医学 科技计划

2000年人类基因组计划工作草图完成。次年2月，工作草图的具体序列信息、测序所采用的方法以及序列的分析结果公布。当时全世界的科学家都意识到一个全新的科技世纪已经开启，同时也认识到致力于基因组功能的研究已经是大势所趋。许多研究显示，人类的一般疾病与遗传疾病和基因变异有相当的关联。研究基因序列，使人类有机会对生命个体有更深的了解，除了可以搜寻疾病基因，进行研究预防、诊断和治疗的方法之外，同时也可以经由物种间的基因相互交叉比对，进一步了解环境与进化的关系。

随着对基因学研究的进展，科学家提出了一个医学研究的新概念――基因组医学。它是以人类基因组为基础，将生命科学与临床医学整合在一起，使基因组的研究成果迅速高效地转化并应用于临床医学实践，是后基因组时代最重要的研究方向。因为基因组研究不仅提供科学家们窥探自然，以及了解生命基础奥秘的方法，同时所衍生的知识，包括使用的技术（如基因芯片和生物信息技术等）与所开发的产品（如疫苗、诊断药剂和治疗医药等）都可以产生很高的经济价值，并有可能为生物技术产业拓展新领域带来曙光，世界各国无不视此为生物技术产业发展的重大机遇。

在当局的推动下，我国台湾地区也将生物技术及其相关领域列为了科技研发和产业化推动的重点领域。台湾“国科会”最先设立的6个“国家型”科技计划，即：“防灾”、“农业生物技术”、“电信”、“制药与生物技术”、“基因组医学”和“数字典藏”科技计划，其中三个计划项目都涉及生物技术相关领域，目的是通过加大对包括基因技术在内的生物技术发展的投入，从而在台湾创造出新的产业或者推动现有传统产业的升级改造。

一、台湾推动基因组医学“国家型”科技计划的背景

台湾“行政院”于1995年通过了《加强生物技术产业推动方案》，确定有关医、农等生物技术产业为政府全力推展的重点，并由“行政院科技顾问组”协同各部会进行横向整合组成生物技术产业指导小组。1996年举行的全台第五次科技会议将医学方面的生物科技推动列为主要议题，同时通过决议将基因医药相关的研究整合成跨部会的大型合作计划。为此，台湾“国科会”和“卫生署”于1998年起开始推动“基因医药卫生科技尖端研究计划”，整合台湾医学中心与研究单位的近百位科学家、医师投入“基因医学”研究行列，针对基因组基础研究、基因治疗、基因药物开发、遗传疾病、实验动物供应、环境毒理遗传基因与科技对伦理、法律、社会影响等进行研究。

台湾“国科会”于2002年设立基因组医学“国家型”科技计划（台湾称为“基因体医学”），2003年开始执行。该计划整合跨部会资源，由“国科会”、“经济部”和“卫生署”共同参与执行。计划的目标以基因组研究为基础，运用人类基因组序列中所隐含的知识，发展疾病预防、诊断与治疗技术，同时结合基础研究、动物模型测试、临床试验等技术，完成台湾基因组医学科技的开发，进而通过技术转移、业界发展等力量，建立具有国际竞争力的医学科技产业。计划的第一期为时三年（2003―2005年），主要目标是构建完善的基因组研究基础设施；计划第二期（2006―2010年）的目标是“集中资源，以特定疾病研究为导向，加速成果导入医学生物技术产业”。基因组医学“国家型”科技计划于2010年正式结束。

二、基因组医学科技计划概况

1.一期计划的总体情况

基因组医学“国家型”科技计划规划有短、中、长期阶段性目标。第一期计划执行期为三年，由“国科会”推动实施。计划第一期的目标着重于基因组研究的基础建设及自由探索基因组相关研究。规划范围则是包含：基因组医学、蛋白组学与结构基因组学、生物信息学以及伦理、法律、社会的影响（ELSI）四个领域。包括：探讨基因多形性与常见重要疾病感受性的相关性，鉴定及分析与台湾人体常见重要疾病相关的新基因，应用基因技术预防或治疗台湾人体常见重要疾病，开发新的基因科技进行基因组的分析与测序，开发新而灵敏的基因诊断试剂与治疗模式，评估基因科技对伦理、法律与社会的冲击影响，以及建立核心设施与研究团队等。目标推动如下：

（1）基因组医学：寻找三种疾病的10个分子目标；对无机砷的人类易感基因更进一层的了解；台湾人体特殊病毒的宿主易感/抵抗基因的鉴定；建立台湾地区特殊族群基因库及相关性状数据库；建立台湾人体疾病诊断用的遗传体数据库；建立特殊疾病的单核苷酸多态性（SNP）、蛋白质图谱等可作为未来临床诊断与个性化疾病诊断的参考；建立台湾人体疾病的相关基因及危险因子；建立台湾人体疾病的辅疗法；建立基因治疗临床试验使用的GMP/GLP设施；建立台湾人体疾病的动物模型3～5个；在ENU突变小鼠中发现3～5个疾病基因及其机转与导向化合物（Lead compounds）的筛选；及利用移植人类癌细胞和免疫细胞的NOD/SCID作人类治疗基因的功能鉴定。

（2）生物信息：结合基因组研究加速其进展，促进医学科技产业的发展；建立台湾人体重要疾病的基因医药数据库；建立人类遗传疾病并维护加值数据库；建立基因组知识经济基础；培养高质量的生物信息研发人才。

（3）蛋白组与结构功能：完成3个细胞膜蛋白的结构，有助于新药的开发；设立低浓度转录因子蛋白组的研究程序，作为医疗途径；建立3个逆境蛋白质，以及嗜热蛋白质的功能图；了解传染病有关的蛋白质；以台湾有关的细菌或病毒的蛋白组，发现新的蛋白质折迭模式。

（4）伦理、法律、社会影响：建立相关学术研究所需的基础架构，及国内外相关研究社群的互动网络；建立基因组医学科技的议题发展追踪与信息交换；建立基因组医学科技的意向调查与分析；建立基因组医学科技的学术论坛与社会教育；对基因科技发展及其在伦理、法律和社会方面所造成的冲击背景信息与讨论议题通俗化。

（5）核心设施：建立全台基因组医学高速核心设施及高科技研究团队，服务基因组研究计划；加速台湾研究计划执行效率。

（6）产学合作：开拓创新研究成果的知识产权，协助申请与维护专利权益；建立产学合作及GLP/GMP规格设施；加速进行癌基因/细胞治疗的临床试验；推动岛内基因与蛋白诊断产品的商业化发展；培育研发人才，促进产业活力。

2.二期计划的总体情况

为了聚焦并吸引产业界的投入，计划第二期设定的目标是：“集中资源，以特定疾病研究为导向，加速成果导入医学生物技术产业”；以台湾本地重要的四大疾病（肝癌、肺癌、高遗传性疾病与传染病）为聚焦主题，持续加强创新研发与基因组医学对伦理、法律与社会的影响，同时建设核心设施以支持基因组研究，提供基因组研究所必须的基础设施与技术，进一步加强与产业界和各国间的合作与交流，将本计划的研究成果迅速导入生物技术医疗产业，提升国际能见度。

计划第二期较第一期更具有整合性，加强了各行政主管部会的直接参与。“国科会”补助上游的基础研究计划，建设营运核心设施，提供必需的基础建设与技术支持；依据研究领域及导向，计划实施分为肝癌组、肺癌组、传染病组、高遗传性疾病组、创新研发组、伦理法律社会影响组（ELSI）、产学合作组及国际合作组。“卫生署”的重点在法规、遗传咨询、与国民健康相关的癌症、传染病以及中医药基因组相关研究，推动“肺癌基因组研究及临床应用”、“基因组医学的健康服务应用”、“建立台湾病原体基因数据库”、“中医药基因组相关整合性研究”及“建立严谨的基因组医学临床试验与相关产品的评估与审核机制”等五大研究项目，希望从法规及公共卫生层面，重要的卫生医药问题。“经济部”则从较具产业发展潜力的基因药物技术等方面进行规划，建立产业发展所需的重要环境，并同时以业界科专机制补助生物技术医药业者投入基因组相关研发与应用，以研发带动周边产业发展，创造生物医药产业经济效益。

各专业组的研究范围包括：

（1）肝癌组：寻找肝癌致病基因，研究开发检验试剂及检测设备，致力于早期诊断与治疗的成效，整合并建设台湾肝癌资料库技术平台，并延伸到乙型、丙型肝炎，以期成为未来亚洲最大的肝癌资料库。

（2）肺癌组：利用基因组学或分析流行病学等相关技术，进行肺癌遗传流行病学、药物基因组学等研究，探讨致病因子与肺癌转移机制，涉及个性化临床诊断与治疗策略，并利用已建立的肺癌临床研究网络提供防治肺癌的有效工具。

（3）传染病组：探讨肝炎病毒、登革热病毒、肠病毒、克雷伯氏肺炎杆菌及肺结核分枝杆菌的致病基因及致病机制，研究新颖的抗病毒策略，并结合“卫生署”行政单位，使研究成果落实到公共卫生领域以开展疾病防治。

（4）高遗传性疾病组：研究多种高遗传性疾病的致病基因（如精神性疾病、糖尿病、先天性心脏病、自闭症及代谢症候群等），建立公共卫生研究及公共卫生应用的互动管道，发展相关筛验工具及预防性医疗，增进民众健康。

（5）创新研发组：结合“基因组医学”、“蛋白组与结构生物学”、“生物信息学”，并鼓励其他具有创新性的研究，如系统生物学、肝细胞及中医药相关的基因组研究。

（6）伦理社会法律影响组：推动台湾有关人类基因资料库ELSI议题的研究，与欧美、亚洲地区学者进行学术交流与合作，共同打造基因组医学研究及其产业化所需的ELSI环境。协同行政机构建立台湾基因或遗传咨询机制及相关法规的订立与改革。

（7）国际合作组：鼓励岛内学者与其它国家研究学者在与基因组医学相关课题上开展研究合作，提升台湾基因医药领域的研究品质及国际能见度；通过科技交流，间接促进与国际制药或生物科技公司的实质性合作。

为提升生物技术产业的经济效益，加速基础研究成果商品化，基因组医学计划鼓励学界与业界的互动与合作，使业界即时掌握基因组医学研究的重要进展。为积极促进产学双方合作，与生技制药“国家型”科技计划合作进行“桥接计划”，整理并挑选具有产业发展前景的成果，进行专利及市场分析，进一步协助计划主持人研拟商业模式规划及取得知识产权保护。同时，由医药品查验中心针对研发所需的医药法规提供咨询，以解决商品化过程中所遭遇的问题，推动产业化的进程。

3.计划各阶段的执行结果

基因组医学“国家型”科技计划在致病基因的发现步骤、功能及致病机转的研究、开发疾病的动物模型、基因芯片技术、基因细胞治疗方法、疾病预防方法等方面都取得了明显的成效。

第一期计划的重要成果如下：

（1）砷与移行细胞癌的毒理基因组研究：证据显示二甲基砷酸盐（DMA）可能为膀胱癌的致癌砷种类，且细胞还原能力降低可能和致癌有关；建立体外培养及裸鼠膀胱癌形成模型，发现第九号染色体缺失及第四号染色体增幅现象；和砷代谢有关的砷输送蛋白基因OATP-2、MRP1及MRP2，呈现显著单一碱基多型性区域和膀胱癌相关基因，包括雄激素接受体及血红素氧化酵素-1，显示遗传多形性区域。

（2）肠病毒整合性计划：完成建构第一阶段肠病毒数据库，包含4，000多种从GenBank所收集的肠病毒序列及解析，并建立鉴定肠病毒71型的特异序列比对区域图谱；找出157种寄主易感基因，包括趋化激素接受体、细胞凋亡、干扰素及补体相关途径的基因；于细胞培养中显示可利用RNAi抑制病毒复制；TNF-α启动子的遗传多型性和肠病毒71型的易感有关。

（3）利用核磁共振技术，完成3个幽门螺旋杆菌蛋白质构造研究；建立高效能蛋白质表现系统；建立X光高分子结晶技术；以昆虫细胞─杆状病毒系统表现具活性的幽门螺旋杆菌蛋白质；鉴定出一种幽门螺旋杆菌的酸诱导蛋白质，可促进其生长及活动。

（4）中医药基因组相关研究计划：进行过敏性鼻炎患者中医寒热体质类型与基因及蛋白质表现、中医寒与热性体质实用药对细胞基因表现；收集完成病人相关数据、各种辩证指标记录的统计资料分析，并建立起基因的多样性分析模式。

（5）发现DNA甲基转移酶（DNMT）的过度表现与台湾地区“非小细胞肺癌”有关，且与许多抑癌基因5'CpG island过度甲基化、cytosine突变亦有关。

（6）完成正常人类肝蛋白组图谱的建立，及人类/小鼠胚胎干细胞蛋白组图谱的建立。

（7）基因药物开发完成多项活体外分析系统的建立，包括：重组腺病毒rAd/AGL载体病毒颗粒感染GSDIII病人初级培养细胞的方法、蛋白质转染系统、重组蛋白质AGL在细胞内的功能分析；完成腺病毒活体递送方法的建立与活体内分析系统，确认基因递送方法与递送载体在动物体内组织分布的相关性；并建立了活体内基因转录分析与蛋白质功能分析法，提供基因载体活体递送系统的基盘分析技术。

第二期计划的执行情况

基因组医学“国家型”科技计划第二期的规划延续了第一期的成果，第二期计划的重要成果如下：

（1）重要致病基因、蛋白质的发现

a.药物不良严重反应的基因：包括最常引起台湾人体发生致命药物过敏（史蒂文生琼森症候群）的抗颠痫用药（Carbamazepine）的危险基因，降尿酸药（Allopurinol）引发严重过敏反应的危险基因等。

b. 家族性肝癌的基因：乙型肝炎导致家族性肝癌的连锁相关分析，证实在第4对染色体长臂（4q）上，有1个基因座的LOD score在3.5。

c. 肺炎杆菌的致病基因：发现克雷伯氏肺炎杆菌，它是造成院内泌尿道感染、肺炎感染以及免疫机能不全病患肺炎、败血性休克的常见致病菌，还会造成菌血症，化脓性肝脓疡及脑膜炎等。

（2）关键动物模型的建立：先后建立了肝癌的动物模型、糖尿病致病动物模型、代谢疾病的动物模型、乙型肝炎的土拨鼠及基因转殖鼠模型等。

（3）肝癌、肺癌、高遗传、创新研发、ELSI五组研究成果

a.乙型肝炎病毒的HBx基因参与活化：男性荷尔蒙信息传递路径，经由活化基因的表现，可能增加肝细胞的癌化能力。未来将有可能就此信息传递路径，发现肝癌的重要标靶分子，而应用于临床预防或治疗上。

b.完成台湾肝癌病患（约800例）临床数据及组织样本的合成网创设，提供肝癌研究的共同资源库。

c.完成台湾人体肺癌病患临床数据库、组织、血液检体的收集，提供肺癌相关研究学者的研究共同资源。此外，发现的致病或转移因子，可应用于肺癌诊断、治疗、或预后评估等。

d.抑癌基因HLJ1的发现：抑癌基因（HLJ1）可预测肺癌病人存活及复发，本研究发现可应用于临床检验试剂、药物开发与生物技术服务相关产业。

三、核心研究设施的建设及相关产学合作计划

基因组医学“国家型”科技计划在管理过程中还增加考虑了相关核心设施的统一建设管理，以及促进产学合作。

本计划开始后就规划了相关核心研究设施的建设问题，对研究项目所需购置的高速、贵重仪器进行“整合资源”和“统一管理”，解决了重复购置、人员与管理等问题。为基因组研究所需的核心设施涵盖的领域包括了以下五项：动物疾病模型、表现型鉴定及造影核心设施，临床样品研究与组织库，基础基因组研究设施，蛋白组血与结构基因组研究设施，生物信息核心设施。

在本计划执行过程中，还在产学合作方面特别加以推动。如：符合台湾生物技术产业所需并且具有商品化潜力的技术和产品，包括药品、疫苗、检验试剂、生物医药技术、基因治疗方法、保健食品开发及基因咨询服务等；促进台湾生物技术信息发展的产业；办理产学合作计划的审查及后续项目追踪管理和考核；促进参与产学合作厂商对相关法规与知识产权的了解，利用产学说明会开展产学合作辅导；协助导入核心研究设施至产业界，提高业界的生物技术研发水平；协助推广本计划产生的优秀研究成果，营造学术界与产业界对话机会，扶助研究计划主持人所属机构申请与获得专利，协调与产业界完成技术转让事宜并建立与相关部会的良好合作与互动。

参考文献

[1] 罗勇.台湾科技计划的管理及其特点分析[J].科技管理研究， 2013（22）： 38-42

[2] 基因组医学“国家型”科技计划[EB]，http：//nrpgm.sinica.edu.tw/content.php？cat=agtc，（2013.1.10）