细胞生物学概述范文

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[关键词]细胞生物学；医学检验；实验教学；教学改革

[作者简介]黄蕾（1983—），女，江苏赣榆人，本科，实验师，研究方向为实验教学；王芳（1974—），女，江苏扬州人，博士，教授（通信作者），研究方向为免疫学。

[中图分类号]G640[文献标识码]A[文章编号]1674-9324（2020）37-0383-02[收稿日期]2019-12-17

细胞生物学作为当前生命科学领域中最活跃、最富有发展前景的学科之一，细胞生物学的研究方法、技术在医学基础科学研究中处于重要的地位[1]。南京医科大学医学检验技术专业在基础医学阶段开设了细胞生物学这门课程，侧重讲授了细胞生物学理论知识，然而在专业课学习阶段，很多学校并没有开设细胞生物学实验技术这门课程，大多数高校认为细胞生物学实验技术对于临床常规检验工作无直接关联，且开设这门课的硬件和软件要求都较高，对于本科阶段的学生没有开设的必要性。

南京医科大学医学检验学系自2001年招收本科生以来，一直关注学生动手实践能力的训练，拓展学生的知识面和毕业后的就业广度。在此过程中，我们发现越来越多的学生对科学研究充满兴趣，本科毕业后进入科研机构、研究室以及升入硕士研究生阶段的学生比例逐年递增。细胞生物学实验技术是一门与生命科学密切相关的基础研究手段，因此，我们认为开设细胞生物学实验技术这门课很有必要，并且在专业发展的十几年里不断学习，总结经验得失，改革教学的内容与形式，使得课程设置更具有科学性，让学生在最精简的课时里获得最优化的教学效果。

一、改革经验

本学系自设置细胞生物学实验技术课程后，经过十几年的教学实践和探索，总结出以下几方面的教学经验：

（一）教学模式的改革，培养学生的科研思维

运用科研思维可以让学生更深入地了解科学，增加学习热情，明确发展方向，提高教学效率，让实验内容由验证型向研究创新型转变[2]。本学系实验室是“江苏省医学检验学实验教学示范中心”“中央与地方共建高校特色优势学科实验室”及“江苏省高等学校特色专业建设点”，不仅承担本科生的实验教学，还承担了硕士、博士研究生的科研培养。同时，本学系采用的是“系科合一”的模式，即医学检验系设在南京医科大学第一附属医院医学检验学部，检验专业主干课程的老师多来自临床检验一线医生和技术人员，师资力量雄厚。但是考虑到每年的本科生人数较多，而传统意义上的大课教学特别是实验教学无法兼顾到每个学生，不利于引导和挖掘在本学科上有特长的学生。因此，我们在教学模式上进行改革，将本科生教学和研究生教育结合起来，相互促进。具体做法：将本科生划分为每四人为一小组，让硕士研究生以教学助教的身份参与到实验课带教中，形成一个学习小组，指导本科生查阅细胞生物学技术方面的文献，指导学生实验操作，引导学生的科研思维。研究生在助教的过程中也得到了锻炼和成长，促进教学相长。

（二）以细胞培养技术为主体的实验课内容改革

细胞培养技术是细胞生物学研究的基础，因此我们将细胞培养技术作为细胞生物学实验技术实验课程的主要内容。我们在多年的教学过程中，根据学生的反馈以及相关学科的融合，不断改革与调整课程内容，形成了现在的实验教学课程体系。在此体系中，包含了细胞提取、培养、换液传代、冻存复苏、细胞融合和单抗制备技术，由浅入深展开，有助于学生以后在科学研究方向的发展。

（三）建立细胞生物学实验技术特色的考核评定模式

实验考试是考核学生掌握实验知识与技能的一种手段，是检查教师教学工作、了解教学成果、总结教学经验、改进教学方法的一个重要途径[3]。以往的实验教学考核主要根据最后一次的实验考试成绩及每次实验报告分数来评定，导致难以调动学生的学习积极性与主动性，并且一次考试的成绩存在偶然性，不利于考查学生对知识、动手操作技能的掌握程度。因此，我们采用“全程考核”的模式动态考核学生的学习成绩，这样的考核模式更全面客观，更具公平性。具体做法：将实验考核成绩分为三个部分，第一部分，以学习小组为单位，由研究生助教根据每位小组成员在每次课程学习过程中的表现打分，再结合每位成员的细胞生物学方面的文献汇报评分，最终评定一个分数；第二部分，分为实验理论知识答题和实验技能考核两个部分。以随机抽题的方式回答两个问题，老师根据学生的回答情况评分。同样以随机抽取的方式让学生抽取一个实验操作试题，老师根据学生实验操作的流程是否规范以及操作的手法是否流畅来评分，最终将这两个分数汇总评定为实验考试分；第三部分，学生平时表现分，包含考勤、课堂回答问题、动手操作情况及实验报告评分等。汇总这三部分的考核分即为学生的实验课成绩。通过多样式的考试模式，能较客观地反映学生的学习成效，调动了学生的自主学习兴趣，同时也丰富了教学形式，课程中充满了挑战和趣味性，学生对我们的课程反馈良好。

二、改革成效

我们在数年的教学过程中不断总结，在教学改革中取得了一定的成果。我们以细胞培养技术为切入点，让参加的学生参与导师的课题研究，这样的形式非常有助于我们发掘科研的好苗子，近年来我们有多名学生在本科阶段申请到学校《大学生创新实验》课题项目，发表SCI论文以及获得发明专利，取得了许多教学成果[4]。我们的本科学生经过训练，在研究生招生面试中更具竞争力，近年来保研、考研的人数逐年递增，导师们对学生评分很高。

三、改革方向

通过多年的努力，我们在课程教学改革中取得了一定的成果，未来我们将在以下几个方面推进教学改革。

1.针对课程内容较单一现状，将进一步提高实验课时比例，而理论课课时的不足将通过引导学生上网课、微课以及开选修课的形式来补充。

2.与学校医学模拟中心合作，尝试开展新型的虚拟实验的教学形式，便于我们开设那些现有实验室条件下无法开展的实验课程，丰富我们的教学形式和教学内容。

3.通过调查发现，本专业细胞生物学实验技术这门课各高校开展情况不同，并且缺少统一的教材，我们希望推广这门课，并联合其他院校一起制定适合本专业的材。

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一计算机仿真技术概述

1定义

“仿真”一词译自英文Simulation，另一个曾用的译名是“模拟”。1961年G·W·Morgenthler[1]首次对仿真一词作了技术性的解释，认为“仿真”是指在实际系统尚不存在的情况下，对系统或活动本质的复现。而计算机仿真(Computer Simulation)[2]又称计算机模拟(Computer Analogy)[3]或计算机实验。所谓计算机仿真是指在实体尚不存在或者不易在实体上进行实验的情况下，先通过对考察对象进行建模，用数学方程式表达出其物理特性，然后编制计算机程序，并通过计算机运算出考察对象在系统参数以及内外环境条件改变的情况下，其主要参数如何变化，从而达到全面了解和掌握考察对象特性的目的。

计算机仿真技术是一种分析和研究系统运行行为、揭示系统动态过程和运动规律的一种重要手段和方法。近年来，随着系统科学研究的深入,控制理论、计算技术、计算机科学与技术的发展，计算机仿真技术已发展成一门新的学科。信息处理技术的突飞猛进，更使得仿真技术得到迅速发展。

2特点

计算机仿真是利用计算机科学和技术的成果建立被仿真的系统的模型，并在某些实验条件下对模型进行动态实验的一门综合性技术。它具有高效、安全、受环境条件的约束较少、可改变时间比例尺等优点，已成为分析、设计、运行、评价、培训系统（尤其是复杂系统）的重要工具。

（1）模型参数任意调整

模型参数可根据要求通过计算机程序随时进行调整、修改或补充，使人们能够掌握各种可能的仿真结果，为进一步完善研究方案提供了极大的方便。

（2）系统模型快速求解

借助于先进的计算机系统，人们在较短时间内就能知道仿真运算的结果(数据或图像)，从而为人们的实践活动提供强有力的指导。这是通常的数学模型方法所无法实现的。

（3）运算结果准确可靠

只要系统模型、仿真模型和仿真程序是科学合理的，那么计算机的运算结果一定准确无误(除非机器有故障)。因此，人们可毫无顾虑地应用计算机仿真的结果。

（4）实物仿真形象直观

把仿真模型、计算机系统和物理模型及实物联结在一起的实物仿真(有些还同时是实时仿真)，形象十分直观，状态也很逼真。

3应用

计算机仿真技术是以数学理论、相似原理、信息技术、系统技术及其应用领域有关的专业技术为基础，以计算机和各种物理效应设备为工具，利用系统模型对实际的或设想的系统进行试验研究的一门综合性技术。它集成了计算机技术、网络技术、图形图象技术、面向对象技术、多媒体、软件工程、信息处理、自动控制等多个高新技术领域的知识。

计算机仿真的用途非常广泛，已经渗透到社会的各个领域。如在核领域，未来的核试验不用核弹而是用计算机仿真模拟来进行。1996年9月10日联合国通过了《全面禁止核试验条约》，但是条约只是说明核试验在实爆方面的结束，俄罗斯军事专家说：“许多西方发达国家，即使不进行核试验，也能运用高速大规模计算机，在三维空间对核爆炸全过程进行全方位模拟。”这是目前的现实。据外界估计，到目前为止，能进行计算机模拟仿真核试验的国家和地区有：美国、俄国、英国、法国、中国、日本及台湾地区。

在我国已经实现了计算机仿真技术在生命科学领域中的应用，主要是通过建立人体模型或动物模型来进行一些参数的研究。例如：一些医学研究室通过建立神经网络系统模型来研究药物的行进或者通过建立人体膝关节模型并设定参数来研究它的力的承受范围。

二医学细胞生物学教学

医学细胞生物学教学所采用的方法一般是理论教学法，主要依据课本来进行讲授；更进一步可将课本上的知识与多媒体等技术结合起来，或者采用PBL教学法提高学生学习的主动性[4]。

1PBL教学法的应用

PBL是指在临床前期或临床课中，以病人问题为基础，以学生为中心的小组讨论式教学。讨论中，学生围绕问题进行思维、推理和分析，教师不直接回答学生的问题，只起导向作用，维持小组学习向既定的教学目标行进。其特点是打破学科界限，围绕问题编制综合课程；教师为引导，学生为中心；以获得基本知识培养有效运用已有的知识，去理解获取新知识，解决新问题的能力作为教学目标。其教学过程大致分为：提出问题—自学解疑—重点讲授和总结归纳。它是近年来国内外医学教育改革的热点。传统的教学法具有传授信息量大、进展速度容易掌握、系统性强的特点，但不能很好地激发学生的学习主动性，而PBL教学法能提高学生学习的主动性，培养其创造性思维的能力。

2多媒体教学的应用

医学细胞生物学的教学普遍存在教材内容多、课时安排少的矛盾，多媒体技术通过感官综合刺激获取的信息量比仅听教师的讲解要多得多；再者，它还具有灵活多变的形式，把图片、动画等媒体素材呈现出来，激发了学生学习的兴趣，同时节约了教师大量的板书时间，极大地提高了教学效率[5]。

三计算机仿真与医学细胞生物学的结合

计算机仿真技术是作为分析和研究系统运行行为、揭示系统动态过程和运动规律的一种重要手段和方法。近年来，随着系统科学研究的深入，控制理论、计算技术、计算机科学与技术的发展，计算机仿真技术已发展成一门新的学科。信息处理技术的突飞猛进，更使得仿真技术得到迅速发展。

计算机仿真技术所具备的模型参数可任意调整、快速准确、动画显示实物形象直观等这些不受环境、时间和空间限制的优点若与医学细胞生物学结合起来将产生巨大的影响。尤其是基于视景仿真和视景三维建模技术等从众多方面对人体细胞的各系统进行模拟并以动画的方式显现出来，通过参数的设定而将暂时看不到结果或影响的例证通过高科技手段显现出来，这些对于细胞各组分与疾病关系的探讨将非常有帮助。比如对“蛋白质合成的信号假说”和“G蛋白介导的第二信使信号通路”相关内容讲述时，单纯的动画展示和讲述的结合很生硬，如果用上仿真技术则会让学生身临其中，整个接受过程会变得流畅而简单，这部分对于学生来说曾晦涩难懂、抽象的内容就会变得生动形象起来，在过程中改变一些参数，效果将更加直观。当然，个人来实现比较困难，但在整个学科中推广开来则会变得简单，大家可资源共享。

科研的进步可以激发教学的进步，通过对一些病理和病例及复杂的组织和结构的仿真，如内质网和高尔基体的复杂结构，知识会更加容易理解和接受。有了新的研究成果就会进一步促进医学细胞生物学的教学，将相应的教学方法再加上配套的教学手段、哪章内容更适合如何呈现给学生[6-7]，把这些都融会贯通到一起，相信我们对医学本科生的培养会更上一个台阶。

参考文献

[1]李书臣，赵礼峰.仿真技术的现状及发展[J].自动化博览，2000(1).

[2]Law A M，Kelton w D.Simulation?modeling and analysis[M].McGraw HiU，Inc，1991.[3]Drago Matko.Simulation?and?Modeling of Continuous? System[M].Prentice Hall,1992.

[4]于海涛，岳丽玲，朴贤玉，王玉.PBL教学法在医学细胞生物学教学中的实践和探索[J].医学研究杂志，2006(2).

[5]彭琬昕，龚爱华，金洁，邵根宝.关于医学细胞生物学中多媒体课件运用的几点体会[J].考试周刊，2010(25).

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器官和组织的缺损或衰竭是临床遇到的极具危害性的医学难题，尽管目前人们通过器官或组织移植、外科再造和使用机械装置等治疗手段，解决了一些现实问题，但这些方法均存在不少缺陷。因此，人们一直在寻求一种新的治疗方法。随着多学科成果和技术不断交叉、融合和相互渗透，逐渐形成了一门新的交叉学科——医学组织工程学。作为一场意义深远的医学革命，在医学界它被誉为是继细胞生物学和分子生物学之后， 生命科学发展史上又一新的里程碑。

1 医学组织工程概述

组织工程学概念的提出始于20世纪80年代末，由于其重要的科学意义、巨大的临床应用前景、潜在的开发价值，受到了各国科学界的重视。医学组织工程学利用工程学和生命科学的原理来研究和发展具有生物活性的人工替代物，融合了细胞生物学、工程科学、材料科学和临床医学等相关知识。核心理念就是将体外培养的高浓度的正常细胞扩增后，吸附在生物材料上，形成具有三维空间结构的复合体，然后将复合体植入组织器官的病损部位，种植的细胞在生物材料被机体逐渐降解吸收过程中继续生长繁殖，形成新的具有相应形态和功能的组织和器官，从而达到修复创伤和重建功能的目的［1］。其最大优点是可形成具有生命力的活体组织，进行形态、结构和功能的重建并达到永久性替代，根据组织器官缺损情况进行塑形，达到完美的修复。

目前组织工程学的研究手段已经不再局限于初始阶段的细胞生物学和动物实验技术、分子生物学技术，而是广泛应用基因克隆技术、转基因技术、移植免疫学技术、生物材料合成与改良技术、生物材料的编织技术、生物力学技术、影像学技术和生物反应器等先进技术［2］，极大地提升了组织工程学的研究水平和其自身的发展速度。与传统的自体或异体组织、器官移植相比，克服了以创伤修复创伤的缺陷，将从根本上解决组织、器官缺损的修复和功能重建等问题。

2 种子细胞

种子细胞是医学组织工程的生命源泉，它要确保在体外培养时有很强的增殖能力，并能定向分化，同时要保持其原来的生理性状。大多数观点认为种子细胞进入新的微环境后，会对新的微环境中的调节信号做出反应，从而定向分化为目的细胞。同时具备这些特点的干细胞就成了种子细胞的首选。应用干细胞治疗疾病较传统方法还具有低毒性，一次药有效；不需要完全了解疾病发病的确切机理；避免产生免疫排斥反应等诸多优点。在临床治疗中，造血干细胞应用较早，在提高治疗有效率和缩短疗程方面优于常规治疗，且效果令人满意。

按分化潜能干细胞基本上可分为三种类型：一类是全能性干细胞，它具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞（简称ES细胞），它可从早期胚胎的原始胚细胞及原始生殖细胞中分离培养获得，具有与早期胚胎细胞相似的形态特征和很强的分化能力，能分化出成体动物的所有组织和器官。由于在医学和生物学上具有巨大的潜力，而备受各国的高度重视，使其成为当前生物工程领域的核心问题之一，在这一领域，世界性的研究开发竞争正在迅速展开。ES细胞最诱人的前景是生产组织和细胞， 用于“细胞疗法”， 为细胞移植提供源源不尽的无免疫性的材料。任何涉及丧失正常细胞的疾病都可以通过移植细胞来治疗， 包括帕金森病、糖尿病、外伤性脊髓损伤、细胞变性病、心肌病和骨损伤等［3］。尽管ES细胞培养体系和来源问题研究已经取得了巨大进展， 但应用于临床还存在很多技术上的难题：其中最为重要的是其分化问题， 目前关于ES细胞自我更新机制及其向不同组织细胞分化的机制均尚不清楚， 因此如何防止其在体外培养时发生分化以及如何诱导得到纯化的分化细胞尚待研究；由于人胚胎干细胞来自具有发育成一个个体潜力的人胚胎，所以其研究不可避免地引发伦理道德问题的争议，并且在实际应用中还不能避免免疫排斥。

另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化为多种细胞组织的潜能，一般认为其具有组织特异性，只能分化成特定的细胞或组织。人们可望从自体中分离出成体干细胞，在体外定向诱导分化为靶组织细胞并保持增殖能力，将这些细胞回输入体内，从而达到长期治疗的目的。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。成体干细胞是普遍存在的，常位于特定的微环境中，问题关键在于如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。成体干细胞具有多分化潜能，其中骨髓基质细胞和脂肪源干细胞已有大量研究及部分临床应用，在个体化治疗中已用于骨、软骨、心肌再生等领域；在群体化治疗中需要解决同种异体移植的免疫原性问题，采用基因敲除技术或RNA 清除技术去除抗原可能解决异基因细胞同种移植的免疫反应，但也有可能影响被敲除基因的其他功能［4］。最近，美国和日本相继公布了从人皮肤成纤维细胞转化为胚胎干细胞样细胞的研究成果，为解决这些问题带来了曙光，但要实现应用这一目标，还要进行更多、更深入的研究。

还有一类干细胞为单能干细胞，这类干细胞只能向一种类型或与之密切相关的两种类型的细胞分化。 其中以脂肪源、肌源、上皮源及神经源干细胞为代表，作为组织工程的种子细胞， 或以细胞治疗的方式进行了广泛研究， 并已有临床应用的报道。

3 支架材料

支架材料在医学组织工程研究中起中心作用，可为细胞提供黏附、增殖、分化并进而为组织的形成提供载体，还起到模板作用，引导组织再生和控制组织结构。作为理想的生物支架材料至少应具备以下特点: ①良好的生物相容性：植入机体内不会引起炎性反应和毒性反应损害新组织的功能，维持正常细胞功能发挥; ②良好的可塑性：根据目的组织器官加工成特定的三维结构;③具有缓释功能：支架的降解速率可根据不同细胞组织再生速度进行调整，而且能彻底被新生的自然组织所替代;④支架的表面化学特性和表面微结构适合细胞粘附。因此寻找一种既具有良好生物相容性和生物降解性又具有特定形状和连通三维多孔结构的支架材料是组织工程成败之关键因素。

近年来，人们不仅在组织工程的最早产品人工皮肤领域进行了更为完善的研究和开发， 同时，在诸如人工骨、软骨、神经、血管材料等各系统，都进行了大量的研究和探索。目前研究的组织工程支架材料各自有各自的优点但也有不可避免的缺陷。国外研究较多的是PGA、PLA、PL2GA 等。这些材料具有可标准化生产、可降解、细胞相容性好等优点，但是这类材料本身亦存在一些固有不足， 如生物相容性差及机械强度不稳定等。基于这些原因， 研究人员一方面探索对聚醋类材料进行表面修饰， 同时也在积极寻找其它类型的支架材料。通过对材料表面进行修饰， 改善细胞与支架材料的相互作用; 通过模拟细胞生长微环境， 制备仿生材料，提高材料的亲水性、对细胞的黏附性， 促进细胞的分化增殖。将合成材料与天然材料有机结合， 已成为未来组织工程材料发展的新趋势。

研制复合材料、仿生材料、改性天然材料、纳米材料， 是当前支架材料研究的主要方向。越来越多的学者设计出具有合适降解度、良好通透性、组织相容性好的软骨细胞体外培养支架材料。新材料的开发要求具有良好的各项生物学特性。通过将缓慢释放的生长因子或相关的基因整合到材料中， 形成具有生物活性的生物材料， 可以使种子细胞能在更接近于体内环境的生物材料上增殖、分泌基质、最终形成组织。

在组织工程材料的合成与制备中通过采用纳米技术对生物材料表面的改性或者直接采用纳米材料或复合材料，不仅能提高细胞对材料的黏附能力，也能提高材料的生物相容性，同时通过材料表面与细胞间相互的生物作用，能刺激并诱发所期望的细胞效应，有利于细胞的分化和增殖，纳米材料以其与传统材料无可比拟的生物学性能，已在组织工程和生物材料研究中显示出广阔的应用前景。纳米技术、组织工程技术和生物技术的发展与综合，将为培养支架的研究提供新的选择。

4 生物活性因子

人体内的生长因子是通过细胞信号传递影响细胞活力的一类多肽因子，通过自分泌、旁分泌及内分泌作用，促进或抑制细胞生长、繁殖、迁移、黏附和基因表达的作用。在医学组织工程研究中，也需要在损伤组织的修复与病损器官的再生与功能重建中供给生长因子以促进种子细胞的分化和增殖。目前实验中常用的生长因子有成纤维细胞生长因子（FGF) 、转化生长因子（TGF- β) 、胰岛素样生长因子（IGF) 、血小板衍化生长因子（PDGF) 、骨形态发生蛋白(BMP) 等等。它们不仅可单独作用， 相互之间也存在着密切关系，实验证明复合使用效果更好［5］。

在医学组织工程领域，生物活性因子对外源性生长因子或类生长因子作用的药物大多采用缓释技术，使其促再生作用持续一段时间。已有很多缓释材料在研究中，但目前尚未解决缓释体的有效释药浓度与组织器官再生所需药物浓度的相适应性。生物活性因子应用的另一个问题是多因子的协同作用及有序作用仍不清楚。

5 组织构建

医学组织工程的最终目的是构建组织器官修复体内缺损。构建组织工程化人体组织或器官， 涉及种子细胞在生物反应器中大规模培养、扩增技术，生物力学信号施加和化学信使生长因子或细胞因子的控制释放技术等多项关键技术。现在部分组织工程化组织已在临床应用中取得了初步的疗效， 充分体现了它在未来医学应用中的巨大潜力。最早经批准用于治疗和投入市场的移植物之一是组织工程皮肤植片。目前各国科学家们正在为多种组织， 包括骨骼、肝脏、动脉、神经、胰脏、皮肤、肾脏和膀胱， 构建组织工程结构［6］。但是体内环境是一个复杂的综合体， 除了各种生长因子、细胞间相互作用以及局部酸碱平衡等因素以外， 局部生物力学刺激也是一个重要因素。构建理想的组织还有很长的路要走。

就现在而言，医学组织工程领域所遭遇的最大的挑战之一是需要为复合组织和器官构建一个功能血管网。因为不论对于哪种组织和器官，血管形成都是关键性的；另外， 单一的器官中含有多种不同的细胞， 同时分离和扩增几种不同的细胞， 目前在技术上有一定的难度；其次， 在构建过程中维持严格的三维结构也是现有技术手段无法解决的难题。

6 展望前景

人体是一个具有复杂的形态结构、完善的功能的整体， 要完全模拟人体的组织和器官并非易事。虽然经过近20年的研究，医学组织工程已取得非凡的进展，应用组织工程的原理与方法， 已能构建多种组织并成功的修复相应的组织缺损，诸如皮肤、骨和软骨等组织和器官更是成绩斐然［7］。但是还有许多理论和技术问题有待进一步解决：在种子细胞的培养方面， 细胞的筛选和纯化是一个公认难题；在组织再生过程中发挥特异调节细胞增殖和分化作用的生长因子，可控性缓慢释放技术依然不完善；组织工程化组织在体外或体内形成过程中的演变规律如何？这些演变规律与正常组织发育、再生及创伤修复等过程有何异同，对这些问题目前仍然缺乏全面系统的了解。

医学组织工程的产业化无疑能够创造极大社会效益和经济效益，我国的组织工程研究从无到有逐步发展壮大起来，并取得了重要的研究成果。目前在研究开发上已经逐渐从临床前研究进人到临床试验阶段，如果我们能够创造出具有我国自主知识产权的组织工程产品， 率先应用于临床， 这样不仅可挽救众多病人的生命和肢体，促进相关学科的科技进步，更能造福于人类， 为形成新的知识经济产业打下基础。 参考文献

［1］ 王国正.组织工程研究［J］.中国医学科学院学报，2003，25(1):35.

［2］ Sedov VM，Andreev D，Smirnova TD，et al.The efficacy of cell therapy in the treatment of patients with tropic venous of lowes limbs［J］.Angiol Sosud Khir，2007，13(1):67-75.

［3］ 鄂征，刘流.医学组织工程技术与临床应用［M］.北京：北京出版社，2003：16.

［4］ Chen XL， Li ZL， Zhang WB，et al. Experimental study of maxillary sinus lifting with tissue engineered bone［J］.Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi，2007，42（10）：610-613.

［5］ Hwang WS， Ryu YJ， Park JH， et al. Evidence of a pluripotent human embryonic stem cell line derived from a cloned blastocyst ［J］. Science，2004， 303(3): 1669-1674.

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【关键词】 PAK4 细胞信号转导 肿瘤治疗

1 PAKs家族概述

Pak(p21-activated protein kinases，Paks)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是Rho家族中GTP酶的重要效应物，它在细胞形态学和动力学以及细胞转化的调控方面起到了很重要的作用。当前，约有28种人类STE20激酶被分为10个亚族，这种划分是基于它们的调节区和催化区在系统发生及结构上的不同而进行的。人类的六种Paks激酶也已被区分为两个亚系。第一个亚系包括Pak1(Pakα)、Pak2(Pakγ)、Pak3(Pakβ)，它们的催化区中有80%-90%的序列同源性。近来才发现的第二亚系中含有Pak4、Pak5和Pak6，它们也彼此关系密切，但和第一亚系中的Pak1、Pak2和Pak3催化区序列同源性只有40%-50%。所有的Paks成员具有一个p21结合区域（PBD），它可以与Rho家族中的GTP酶结合。GTPases和PBD相互作用可使Paks的内在激酶活性脱抑制，从而导致活性环的自身磷酸化和全酶的激活。

Pak1-3的脯氨酸富集区是与Pak相互作用交换子PIX/Cool SH3作用的主要位点。除了PIX外，Paks还可以与Nck受体结合并且可以直接恢复为生长因子受体。由此看来，虽然Pak4-6没有明显的PIX/Cool结合基序，但两个Pak亚系在它们调节与催化区域的组成和结构方面具有很好的一致性。Paks作为GTPases的效应物，通过对肌动蛋白细胞构架的调节，在细胞形态学和动力学的调控上起到了重要的作用。

Paks和Rac/Cdc42相互作用，并且参与细胞粘附与迁移过程中Rac/Cdc42介导的肌动蛋白的合成（Daniels and Bokoch，1999）。Pak家族中的所有六个单体具有高度保守的C端激酶区和N端Cdc42/Rac相互作用粘附区（CRIB）（Burbelo et al.，1995），又名GTP酶结合区（GBD）（Symons et al.，1996）。Pak1-3与Cdc42和Rac结合，导致其构象的改变，这个过程会在较低的程度上缓解自我抑制和激活激酶的活性。与之相反，Pak4和Pak6与Cdc42高效地作用，但酶的激活并不依赖这个结合过程。Pak1-3在GBD的N末端含有一种SH3结合位点，它负责和接头蛋白Nck结合。另外，在GBD与C末端激酶区域之间也有一个SH3结合位点，它可以调节和PIX的结合，PIX是Rac的一种假设交换因子。Pak4则没有这种SH3结合位点，也不能与Nck和PIX作用，但它在GBD与激酶区域间有七个假设的SH3结合位点。

Paks的两个亚群均可以促使细胞中肌动蛋白的重新形成。例如：Pak1能诱导片状伪足的形成，还可以定位在成纤维细胞的膜皱褶上；Pak4被证明在内皮细胞上由Cdc42诱导的丝状伪足扩展方面有重要的作用；而Pak5可以导致轴突的延伸。Paks还可以对细胞进行调控，激活的Pak1，Pak2和Pak4的表达可以促进细胞变圆。

为了探讨Pak4在肿瘤遗传学方面的功用，国外学者分析了其在几种瘤细胞系中的表达情况。结果表明：Pak4经常在来源于人体的多种组织器官的肿瘤细胞系中呈现过表达，且丝氨酸位点（Ser-474）很可能是Pak4酶活性区域中的自身磷酸化位点，丝氨酸到谷氨酸位点的突变体（S474E）促使其获得了酶活性。PAK4和Cdc42在高尔基体膜中同时表达，我们可利用针对Ser-474位点的磷酸化特异性抗体来探查有活性Pak4的存在。进而，Pak4突变体（S474E）可导致NIH3T3细胞的不依赖贴壁生长。另一方面，无活性的PAK4(K350A，K351A)可以通过活性Ras来有效地阻止HCT116癌细胞克隆的转化和抑制其不依赖贴壁生长。综上所述：Pak4对细胞癌化和Ras驱动的瘤细胞不依赖性贴壁生长具有极其重要的影响。

越来越多的事实表明：Pak激酶在细胞癌化，Ras促使的不依赖贴壁细胞生长和细胞存活的调控方面具有很重要的影响。例如：无活性的Pak等位基因会抑制Rat1和施瓦尔贝核细胞的Ras转化。同样地，Pak2的功能缺失性等位基因也会干扰Ras介导的细胞周期。最新的一些研究也提供了关于Pak1在人类乳腺癌上皮细胞的不依赖贴壁细胞生长和侵袭力方面的重要证据。另外，Pak1还可以调节BAD的活性。Pak4也可以保护细胞免受外因导致的细胞凋亡，促进细胞粘附以及调节啮齿动物成纤维细胞的不依赖贴壁生长。

2 PAK4的生化结构

人源PAK4位于第19号染色体上，其转录结构大小约为53.59kb。PAK4基因上共有10个外显子，均位于正链上，中间由9个内含子所间隔。最大的外显子长979kb，最小的长73kb；内含子最长的为42310kb，最小的为139kb。

3 PAK4的生物学特性

3.1 Pak4是最新发现的Pak家族中的一员 它与别的Paks序列上有很大的差别，特别是在调节区域上的区别，但Pak4有一个GBD的修饰区。Pak4是Cdc42的一个靶点，它为Cdc42促进纤羽的形成提供了一种良好的途径。野生型的Pak42不能独立地促进明显的细胞构架的改变，只有Pak4和Cdc42的共同表达可以使纤羽的正常形成。与Pak1相比，Pak4调节细胞构架形成的过程更依赖于其酶活性和PBD区域的有无。近来，人们已经构建出一种Pak4的突变体Pak4(S445N)，它只能导致暂时性的纤羽形成。人们还发现在C2C12细胞中，Pak4还会促进弹性纤维的转动和溶解。除此之外，在C2C12细胞中Pak4（S445N）的高效表达会促进多聚肌动蛋白的形成。研究表明：Pak4和Pak4(S445N)都可使LIMK1高度磷酸化。实际上，它们磷酸化LIMK1的能力要远远地高于等量的野生型或具有普通活性的Pak1。激活的Pak4也可以提高LIMK1磷酸化cofilin的能力。Pak4或Pak4(S445N)的存在对肌动蛋白簇的刺激是必要的，LIMK1的缺失会抑制Pak4(S445N)对细胞构架改变的促进作用，一个非磷酸化的cofilin突变体在Pak4(S445N)的参与下也会阻止细胞骨架和形态的改变。

3.2 Pak4可以调节蛋白酶LIM1的活性 利用蛋白质结合分析的方法，我们发现Pak4可以与LIMK1特异地结合。免疫复合物激酶分析法表明：野生型和具有活性的Pak4都可以较强地磷酸化LIMK1，这种作用的强度要远远高于Pak1，且具有活性的Pak4能刺激LIMK1对cofilin进行磷酸化。免疫荧光实验表明，Pak4与LIMK1共同作用可以刺激C2C12细胞的构架改变。功能缺陷型LIMK1和cofilin突变体会抑制特定的细胞骨架的形成，反过来细胞形态的改变会使活性Pak4突变。细胞骨架中肌动蛋白的组成对哺乳动物细胞的功能有很大的影响。细胞骨架的组成在多种细胞行为中起到重要的作用，其中包括：细胞激活，细胞粘附，细胞增生以及胞质分裂。调节细胞骨架形成信号酶的异常调控会对细胞活动起到负面影响，例如会导致癌基因的转化和细胞增生与活化的缺损。充分理解细胞骨架调节蛋白对多聚肌动蛋白的调节机制对细胞生物学方面更深入地探讨特别是在细胞信号转导上有着重要的意义。Rho家族中的GTP酶对调节哺乳动物肌动蛋白组成上有重要的作用。这个家系中的三种主要的作用因子包括Cdc42，Rac，Rho，它们分别用来调控纤羽，片状伪足和弹性纤维的形成。除了调节细胞骨架组成外，GTP酶还有一些其他的调节作用，如细胞粘附，细胞信号转导途径的激活，细胞增生，细胞癌化及癌细胞的侵袭性。

LIMK1可以在脑组织中高度地表达，也可以在其他许多组织器官中表达。LIMK1的缺损会导致神经紊乱性Williams综合征，也会使神经元之间的联系变得异常化。LIMK1会导致明显的细胞构架的改变，这主要是由肌动蛋白蔟的改变造成的。LIMK1的磷酸化使cofilin这样的细胞构架蛋白失活，从而抑制cofilin的肌动蛋白解聚合作用。具有活性的Rac也可以导致LIMK1的磷酸化，而Pak4是Rac与LIMK1之间磷酸化作用的纽带。

3.3 Pak4还可以被一种上皮细胞的迁移刺激因子HGF激活 在没被刺激的MDCK细胞上，Pak4的活性会导致弹性纤维的减少，一旦细胞受到HGF的刺激，就会导致病灶物和细胞环化物的消失。这一过程依赖Pak4的活性，但无须Cdc42的参与。活性Pak4定位在细胞的外周蛋白上，而不是特异地定位在细胞的扁平状伪足上，这种HGF因子正是用来协助野生性Pak4定位在细胞的外周蛋白上。LY294002，它是一种磷酸肌醇（三）激酶（P13K）抑制剂，能够有效地抑制HGF诱导Pak4的激活，重新定位以及细胞变圆。然而，LY294002的存在可以使Pak4的激酶区域的C末端诱导细胞变圆，这说明Pak4的N末端不是活性区域。这些事实表明，HGF对Pak4的刺激是通过P13K来完成的，且Pak4有助于HGF诱导的肌动蛋白组成和细胞基质粘附的改变。

HGF是一种多功能的细胞因子，它可以通过与酪氨酸激酶的腺苷甲硫氨酸受体的作用而成为上皮细胞的活力刺激因子。HGF刺激上皮细胞后使其失去了细胞间的正常形态，出现了一种类似于纤维母细胞的形态，并且细胞变得更容易转移。Pak1除了可被HGF激活外，还可以被其它的转移前刺激因子所激活，如PDGF。相反，Paks的第二亚群的生长刺激因子还没有被发现。

3.4 角化细胞生长因子（KGF） 是纤维母细胞生长因子（FGF）家族中的一员，它可以作为上皮细胞的一种重要的保护性因子。KGF的受体本身具有酪氨酸激酶的活性，可专门在普通上皮细胞和肺上皮组织中表达。KGF的作用是可以保护肺组织免受各种异物的入侵，但其保护机制还未完全阐明。为了很好地说明KGF保护上皮细胞的机制，科学家们采用了酵母双杂交分析的方法来寻找与KGF受体（KGFR）相互作用的蛋白。结果发现KGFR的细胞质区域和Pak4作用。Pak4是Paks家族中最具多样的一种。但目前Pak4激活的刺激因子尚未找到，研究资料表明：依靠KGFR酪氨酸激酶的活性，Pak4可与KGFR结合。Pak4的显性负性突变体在上皮细胞中能阻止KGF介导的氧化剂对caspase-3的激活作用。研究得出：Pak4是KGF抵抗上皮细胞癌化过程中的一种重要的调节因子。

3.5 Pak4与整合素αvβ5相互作用来调节αvβ5 协调的细胞迁移 Pak1通过调节肌球蛋白链激酶和LIM激酶活性来影响细胞的迁移。采用一种全新的技术来说明Pak4直接与细胞内区域相互作用的机制，分析Pak4 是如何调节癌细胞的运动性。酵母双杂交技术显示Pak4与整合素β5亚基的细胞质区域结合，同样形式的相互结合也可以在哺乳动物细胞内源Pak4和整合素αvβ5中见到。通过对Pak4与整合素β5膜端区域结合图的绘制，发现整合素可与Pak4 COOH端505-530氨基酸区段结合。更重要的是，整合素β5与玻基结合素作用，导致Pak4从细胞浆到扁平伪足结构的改变，伪足结构是Pak4和整合素αvβ5作用的部位。Pak4可以诱导αvβ5介导的而不是β1介导的人乳腺癌细胞的迁移，但没发现细胞表面整合素表达水平的改变。总之，Pak4可以与整合素αvβ5相互作用且可以选择性地提高αvβ5介导的细胞转移。

4 结语

Pak4是生物学界新近发现的一种细胞信号转导领域中的重要因子，对其结构及生物学特性方面的研究正在积极地开展。我们探讨Pak4及Paks家族其它成员的特性，对分析关于肿瘤遗传学、细胞癌变、细胞凋亡等一些重要的细胞生物学现象，具有重要的意义，也为癌症等某些疑难病症提供了新的科学依据。

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篇5

关键词:整合课程;临床医学;基础医学;方案设计

随着近年来我国社会和经济的飞速发展，临床医学各学科的高度分化与高度综合的特征日趋明显，培养医生的整体观是现代医学科学发展的重要特征，也是当前医学教育中亟待解决的课题。传统以学科为中心的医学课程模式注重各自的完整性和系统性，便于教学实施、组织管理和教学资源安排等优点。但学科之间界限过于分明，各学科内容之间存在交叉重复或表述不一;临床技能训练、职业素养和科研能力培养不足;教学方法单一，考评体系不够全面客观。鉴于此，医学教育课程模式改革迫在眉睫。本文在借鉴国内外医学院校课程整合的经验，结合本校实际情况，构建地方院校临床医学专业基础医学整合课程的方案。整合课程是指将原来自成体系的各门课程或教学环节中的教学内容，通过整理与融合，使相关课程形成内容冗余度少，结构精简、整体协调的新型课程环节，以发挥其综合优势［1］。实施整合课程的目的在于强调知识的整体性和培养学生综合运用知识解决问题的能力，有利于适应知识爆炸时代的要求;有利于学生建构完善的知识结构;有利于知识的融会贯通;有利于学生的能力培养;有利于医学教育教学方法的改革;有利于基础医学与临床医学课程的衔接。

1医学整合课程的发展现状

1．1医学课程模式的回顾

1993年，爱丁堡世界卫生医学教育峰会推出以器官系统为中心的综合型课程教学模式［2］，使医学生从真正意义上认识和理解一个器官与系统的关系，形成医学整体观。1999年，美国北德克萨斯大学医学院PapaFJ教授和卡格雷大学医学院HarasymPH教授系统论述了医学课程模式［3］，将医学课程模式划分为5种:①以带徒培训为基础的课程模式(apprentice-ship-basedcurriculummodel，ABCM);②以学科为基础的课程模式(discipline-basedcurriculummodel，DBCM);③以器官系统为基础的课程模式(organ-system-basedcurriculummodel，OSBCM);④以问题为基础的课程模式(problem-basedcurriculummod-el，PBC或PBL);⑤以临床表现为基础的课程模式(clinicalpresentation-basedcurriculummodel，CPB-CM)。世界高等医学教育经历了3次改革浪潮:①1910年，以弗莱克斯纳(Flexner)报告为导引［4］，形成了以学科为基础的医学教育模式;②20世纪中期，随着PBL的提出，医学教育迎来了以PBL和课程整合为创新手段的教育模式［5］;③21世纪，随着社会－心理－生物医学模式的普及，医学教育的中心任务是提高医学生的核心岗位胜任力，提倡以岗位胜任力为基础的课程，重视培养学生的新型职业素养，推动了以岗位胜任力为核心的全面医学人格塑造教育模式的发展［6］。

1．2我国医学整合课程的发展现状

20世纪中叶开始，国内许多医学院校借鉴国外医学院校课程整合的成功经验，从不同角度采取多种形式对临床医学专业课程整合进行了探索和实践，并取得了一定的经验和成绩。2008年9月，教育部、卫生部的《本科医学教育标准－临床医学专业(试行)》，明确要求医学院校应积极开展纵向或(和)横向综合的课程改革，将课程教学内容进行合理整合。2009年2月，教育部、卫生部《关于加强医学教育工作，提高医学教育质量的若干意见》文件中提出，医学院校要构建人文社会科学知识、自然科学知识与医学知识相结合，基础医学与临床医学相结合的知识、能力、素质协调发展的新型课程体系。2009年11月，医学发展高峰论坛以“医学整合”为主题，《北京共识》，指出医学整合式实现全民健康宏伟目标的重要方略。2011年，全国医学教育改革工作会议明确指出“改革教学内容与课程体系，推进医学基础与临床课程的整合”。2015年10月，由人民卫生出版社、国家医学考试中心、西安交通大学医学部主办的“中国医学整合课程联盟成立大会”暨“首届中国医学整合课程论坛”在西安举行，国家卫计委首套“器官－系统”整合规划教材正式。“整合”成为新形势、新挑战下的医学发展和医学教育改革的风向标。目前，国内医学院校临床医学专业课程整合的模式主要分两类［7］:以器官系统或疾病模式和以问题为基础模式。器官系统或疾病模式又分为:①水平综合，相互平行的学科打破学科界限，分别局限在基础医学学科或临床医学学科;②垂直综合，基础医学学科与临床医学学科的综合渗透。以问题为基础的整合模式，是以问题为基本元素，将教学内容有机联系起来，以小组讨论为基本教学形式。学生主动参与学习过程，通过解决问题获取连贯的医学基础知识和临床知识，培养自学能力。如浙江大学医学院的《基础医学总论》与《基础医学各论1－4》整合模块［8］;华中科技大学同济医学院“以能力为主线的基础医学教学模式的研究与实践”，实现了教学体系和教学内容上的真正融合［9］;汕头大学医学院的模块课程教学［10］;上海交通大学医学院的横向基础医学整合课程、以临床问题为引导的基础医学教程、器官系统整合基础医学课程，促进了基础课程教学结合临床工作实际［11］;北京大学医学部以器官系统为中心，构建基础医学新型课程体系，形成了以学科为中心向器官系统为中心的课程体系转化［12］。绍兴文理学院为地方性院校，学生起点较低，师资等各种教学资源均有限，如何进行临床医学专业课程模式的改革是一个极其严肃的课题。遵循“一体现、两符合、一致性原则”，参考国内外医学教育模式改革的大方向以及《临床医学专业本科医学教育标准(试行)》”的原则要求。体现以学生为中心、以自主学习为导向的现代教育理念，符合综合素质培养的基本要求，符合国家对临床医学专业提出的“早临床、多临床和反复临床”的倡议，与国家临床执业医师资格考试一致。经过广泛调研、论证和顶层设计，“小步慢跑、分步实施”，构建临床医学专业基础医学整合课程方案，在临床医学专业2017级卓越医师养成班初步实施，皆在探索适合地方院校临床医学专业基础医学课程整合方案，开拓出具有地方院校特色的医学教育改革模式。

2我校临床医学专业基础医学整合课程的构建

2．1构建方法

学校成立临床医学专业基础医学整合课程领导小组和专家组，在深入调研国内外课程整合成功经验的基础上，以教学研究项目为导向全面开展以器官系统为中心课程整合的顶层设计。专家组查阅资料、调研学习、专家咨询、反复论证，确定整合课程方案，征求校外医学教育专家建议。经过学院教学工作委员会论证，党政联席会通过后逐步实施，并通过持续的教学改革促进以器官系统为中心整合课程模式的不断优化。

2．2基础医学课程整合的指导思想

即“以器官系统为中心”，“从宏观到微观，从形态到功能，从正常到异常，从疾病到药物治疗”为指导思想，注重知识的系统性，按照人体器官系统逐一学习基础医学知识，有利于学生对知识的学习和掌握，使医学生对基础医学知识的学习更加符合学习的规律。按照人体器官系统教学，“从宏观到微观”可以帮助学生记忆;“从形态到功能”可以帮助学生对功能的理解;“从正常到异常”可以加强比较，增加对疾病的认识;“从疾病到药物治疗”有利于学生对药理知识的掌握，为实施以问题为基础(PBL)创造良好的条件，可为后续学习临床医学课程打下更系统和坚实的基础。

2．3基础医学课程整合方案思路基础医学课程

包括医学细胞生物学、系统解剖学、组织学与胚胎学、生理学、生物化学、分子生物学、病理学、病理生理学、医学微生物学、人体寄生虫学、医学免疫学、医学遗传学、药理学、局部解剖学等，它们是临床医学专业学生的专业基础课程。传统的教学模式下，医学细胞生物学、生物化学、分子生物学、医学微生物学、人体寄生虫学、医学免疫学、医学遗传学等课程的教学是按各自的规律进行授课。系统解剖学、组织学与胚胎学、生理学、病理学、病理生理学和药理学是各自按人体器官系统分别进行教学。即同一个系统的知识在不同的课程中进行教学。例如在系统解剖学中学习人体器官系统的宏观结构，在组织学与胚胎学中学习器官系统的组织微观结构和器官系统的发生，在生理学中学习器官系统的生理功能，在病理学中学习器官系统的组织病理变化，在病理生理学中学习疾病状态下器官系统的功能改变，在药理学中学习治疗各器官系统疾病的药物作用、疗效和不良反应。按照传统的教学模式，同一个器官系统的知识有时需要间隔半年至两年在不同的课程中学习。传统的、以学科课程为单位的教学模式还存在一些缺陷，系统解剖学、组织学与胚胎学和病理学以大量的记忆学习为主;生理学、病理生理学和药理学主要以理解学习为主。限于授课任务和授课时间的关系，难以清楚地介绍同一个系统的宏观与微观、形态与功能、正常与异常的关系，因此，给学生对基础医学知识的学习(包括理解和记忆)带来一定困难。鉴于此，有必要对基础医学课程的教学内容和方式进行综合改革。整合课程方案是从整体上改革基础医学教学课程体系，将基础医学课程中按人体器官系统教学的课程，包括系统解剖学、组织学与胚胎学、生理学、病理学、病理生理学和药理学等课程进行整合，目的是使学生对基础医学课程的学习更符合学习的规律，同时提高教学效率。将以往以学科为中心的课程体系，构建为以器官系统为中心，以结构－功能－环境－临床为主线的课程新体系，对原有的基础医学课程进行选择、优化和重组。把基础医学14门课程进行分解整合为生命基础模块、环境与健康模块、基础医学综合实验模块(见图1)。强调人体整体观，以器官系统为中心，体现从宏观到微观、从形态到功能、正常与异常、环境与健康、基础与临床的相互联系，帮助学生建立起医学的整体认知观念.①细胞分子生物学。整合传统的医学细胞生物学、生物化学与分子生物学，强化医学生的生物学基础，围绕“人体由分子组成细胞”，强调细胞是人体结构和功能的基本单位。教学内容注重统一知识点的前后呼应、层层推进和理解不同角度，减少不必要和不恰当的重复，尽可能统一或说明不同学科对统一现象使用的术语，减少学生混淆，强调跨学科知识的融会贯通和各种知识点的适当平衡，突出人体正常结构和功能以及疾病的分子和细胞基础。②基础医学导论。依据“从形态到功能、从微观到宏观、从正常到异常、从疾病到药物治疗”的认知规律，整合传统的系统解剖学、组织学、生理学、病理学、病理生理学、药理学等多个学科的核心内容、总论和概述，是一门多学科知识交叉融合的整合课程。③器官与系统。将基础医学课程中按人体器官系统教学的课程，整合系统解剖学、组织学与胚胎学、生理学、病理学、病理生理学和药理学等课程，形成运动系统、心血管系统、血液系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、神经系统与感觉器官、内分泌系统，实施了基础医学课程的整合。④感染与免疫。整合传统的医学微生物学、人体寄生虫学、医学免疫学，以及涉及免疫系统的解剖学、组织学，传染病相关的病理学与抗感染有关的药理学内容进行了有机整合。以病原生物入侵与宿主免疫防御为主线，使学生对两者的相互作用有较全面、系统、整体的认识。⑤医学遗传与胚胎发育。整合传统的医学遗传学与胚胎学［13］，打破了医学遗传学和胚胎学之间的学科界限，强调遗传物质的传递、分子遗传病和胚胎发育中的作用，使遗传学在医学中的作用凸显。力图从群体、个体、细胞和分子水平阐述人类遗传病发生及发展的规律，为遗传病的诊断、治疗和预防提供理论依据。⑥医学机能学实验是以人体功能观察、动物实验、虚拟实验为教学手段，探索人体功能的活动规律及其在疾病状态或药物干预下的变化规律，并阐述其发生机制的综合性医学实验课程。该课程有机融合了传统的生理学、病理生理学和药理学的相关理论和实验研究手段，引导学生学习机能学的实验方法和验证理论课所学的知识。⑦临床导向基础综合实验。根据我校临床医学专业的培养目标，围绕临床常见问题进行全方位相关信息的整合，不受固有学科限制，包括医学知识、医学能力、医学素质和医学心理。该课程使学生熟悉实验流程、学会实验设计，训练学生独立思考、互相协作、合理分析、清晰表达等素质，传递临床思维习惯及临床人文特点;培养学生的观察能力、表达能力、分析总结能力、沟通能力、知识应用能力，严谨性、团队合作、创新精神。

2．4改革教学方法

开展CBL/PBL学习整合课程的特点是多学科交叉、学生自主学习、早期接触临床的融入。为促进学生所学融合知识，提高知识的应用能力，开展以案例为基础(CBL)、以问题为基础(PBL)等教学，将CBL/PBL案例贯穿各整合课程学习中，促进基础与临床学科的纵向或横向联系，注重批判性思维和终身学习能力的培养，关注沟通与协作意识的养成，有利于培养学生的创新思维、团结协作的能力以及主动学习、终身学习的能力。

2．5创新评价模式

实施形成性评价与终结性评价相结合。各模块学习效果评价涵盖基础知识及理论评价、基本技能评价、PBL/CBL评分、学生互评等;学生整体能力评价;学生基本知识评价通过两次基础医学综合测试形成所有评价结果，及时收集学生对教学的各种意见或建议，配合整合课程对学生创新精神和能力培养的总体目标。

3实施以器官系统为中心整合课程的保障措施

3．1更新教育理念是实施以器官系统为中心整合课程的前提

学校采取“请进来、送出去、自充电”，培养一批教育理念先进的教学骨干。邀请国内外医学院校的医学教育专家来校开展医学教育学术交流。派出骨干教师赴国内外学习或参加学术会议，使教师了解国内外医学教育改革的发展趋势，提高对以器官系统为中心课程整合改革的感性认识。学校、学院教师发展中心要定期开展教师培训，通过亲身体验，提高以器官系统为中心课程整合的实践能力。

3．2持续的教育教学改革是以器官系统为中心整合课程的根本

学校以器官系统为中心的课程整合作为建立以学生为中心的医学教育人才培养模式的核心内容之一。学校成立课程整合领导小组和专家组，在深入研究国内外课程整合成功经验的基础上，以教学研究项目为导向全面开展以器官系统为中心课程整合的教学研究，探究以器官系统为中心的课程整合方案，经过学院教学工作委员会论证后逐步实施，并通过持续的教学改革促进以器官系统为中心整合课程模式的不断优化。

3．3以器官系统为中心的教学团队是整合课程的基石

学校依据各器官系统所涉及的教学内容，建立由基础医学、临床医学教师组成的多学科交叉教学团队，明确教学团队负责人的职责，各学科教师合作实施器官系统教学。在教学过程中，课程整合教学团队实行集体备课和预讲制度。通过集体备课，学科内和学科间的教师能够充分剔除重叠的内容，进行讲授内容的分工合作，真正做到从不同的角度进行合作教学，保障各器官系统知识结构的整体性、系统性，提高教学效率。在预讲过程中，可以帮助教师找到整合的最佳结合点，加强各学科教师教学内容的有机衔接，不断完善教学内容，提高教学效果。

篇6

Abstract： With the rapid development of the marine industry， marine pollution of the marine environment has become increasingly serious. The traditional physical and chemical methods have been difficult to meet the governance needs for dealing with these marine pollution， and biotechnology is increasingly used in ship pollution prevention and control due to high efficiency， safe， inexpensive， non-toxic superior characteristics， so this paper focuses on the application of modern biotechnology in the marine pollution prevention and protection of the marine environment.

关键词： 现代生物工程技术；船舶防污染；生物技术应用

Key words： modern biotechnology；marine pollution；biotechnology application

中图分类号：Q819 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2013）26-0109-03

1 现代生物工程技术概述

现代生物工程技术是一项以DNA分子技术作为应用基础，在生物的个体、细胞甚至分子层面上运用生物技术手段，严格遵循要达到的目的，以生物学知识为应用基础对生物进行设计和操作，实现其预期额目的和作用的现代科学方法，主要包括微生物工程、细胞工程、酶工程、基因工程等诸多系列的生物高新技术。

生物工程技术作为一门具有综合性和应用性的学科最早可以追溯到上世纪70年代，直到90年，现代生物工程技术才真正产生，通过发挥其独特作用渐渐造福人类。生物工程技术被认为是21世纪的主导技术，随着该项技术的不断发展，其所具有的独特优势作用也不断显现，正越来越受到世界各国的普遍重视，生物工程技术将为解决人类面临的环境、资源、人口、能源、粮食危机提供技术保障和支持。

现代生物工程技术不仅在作物改良研究、医药、食品工程中起着重要作用，而且能有效控制日益严重的污染问题，在环境和生物监测中起着重要的作用，比如在处理海洋污染中常用的生物技术通常涉及分子生物学、细胞生物学、发育生物学、生殖生物学、遗传学、生物化学、微生物学等学科，可以通过研究这些学科来实现生物工程技术在船舶防污染中的应用。

运用现代生物工程技术处理污染问题与运用传统方法相比，生物控制方法明显具有许多独特的优点，生物工程技术通常情况下是以酶促反应为基础的生物化学过程，同时反应过程所需要的反应条件通常是常温、常压和近乎中性的条件，所以一般情况下这些生物处理技术都是能够实现的，并且还不会因为条件苛刻而影响其他反应的正常运行，这与物理化学处理方法技术需要高温高压的反应条件相比，大大简化了程序和反应过程，同时所需的设备也简单便于操作，整体工艺稳定安全等优点。

2 船舶航运对海洋造成的污染

海洋在人类社会的发展史上具有重要的地位，海洋生态环境是人类生存和发展的物质基础之一，同时随着海上货运量的逐年增加不可避免的在船舶运输中产生了一系列的污染海洋环境的问题，使海洋的生物资源遭受严重破坏，甚至危害到了人类的健康和生存。

随着船舶事业的蓬勃发展，无数的船舶在海洋上航行越来越频繁，随之而来的是与日俱增的船舶和各种有害物质品种进入海洋，使海洋生态环境受到不同程度的破坏，从一定程度上造成了海洋污染。在一般情况下，带来物质污染可分为油性污染物和非油性污染物。

2.1 油性污染物 一般情况下，船舶带给海洋的油性污染物主要是船舶在营运作业期间向海洋中排放的油性混合物和船舶在遭受海难事故中产生的溢油问题，这两类问题都不同程度的造成了海洋中有毒污染物的增加，对海洋的生态环境改变具有直接作用，因此需要慎重对待和分析。

船舶在营运期间向海洋中排放的油性混合物主要有：油船的压载水、洗舱水、船舶机炉舱的含油舱底水和分油机排出的油渣。其中油船压载水是指油船在卸货后空载返航时，为保持船舶有一定的吃水和稳性而注入货油舱的海水或淡水；油船洗舱水是指油船在进坞修船、通过运河和狭窄航道或换装不同品种油料时，为清洗货油舱所用的清洗水；船舶舱底水是指船舶动力装置运转期间，由于燃油系统、滑油系统等的渗漏，船舶检修时漏入舱底的油料，擦洗机器的破布棉纱等，当混入机炉舱舱底水中，未经处理排放时将造成可观的污染；分油机排出的油渣是指主副机锅炉烧用的燃油所产生的渣料。

船舶由于海上事故原因所产生的事故性溢油主要有船舶因触礁、碰撞、搁浅和失火等意外事故所造成的油船货油舱、货船燃油舱等破损的大量溢油，这类污染的特点是：常常发生在近岸或港湾内，往往在短时间内把大量石油类突然倾泻海中，对海洋生物资源，沿岸居民的生活环境和港湾设施危害甚大。[1]

2.2 非油性污染物 船舶所产生的非油性污染物主要指散装运载含有有害物质的液体或固体货物所产生的货舱洗舱水和舱底水，船舶生活污水和各种垃圾。

船舶在运输中产生有害洗舱水、压载水和舱底水的原因是随着油气运输船和化学制品运输船的数量越来越多，吨位越来越大，船舶所运载的含有害物质货物产生的货舱洗舱水和舱底水排放时约含0.6%运输量的有害残液，船舶从一港驳入的压载水可能带有有害生物到另一港排放时将给当地的海生物带来危害，这些有害残液或压载水排放时将危害海洋生物和人类健康。

船舶所产生的生活污水主要包括盥洗水、粪便及厕所冲洗水、厨房和医务室排出水及运送动物舱内的清洗水等，这些污水带有大量的细菌和传染病毒，对海洋生态系统的平衡也具有重要影响。

船舶运输过程中产生的垃圾主要来自运输货物而产生的包扎和垫舱材料、船舶维修保养而产生的废弃物，比如油漆、铁锈、废纸、玻璃及纤维、生活食品废料及食品包装等，这些垃圾排放入海也将造成污染。[1]

3 船舶防污染的传统方法

对于处理船舶所带来的污染问题，传统意义上一般采取化学和物理两种方法，按照所使用方法的原理来分主要分为化学分离法和物理分离法以及其他方法，下面简单介绍以下这三类方法。

3.1 化学分离法 化学分离法按照所使用方法的不同主要分为两类：沉淀法和电浮分离法，这两类方法使用条件不同，但是所达到的效果则相似。

沉淀法是利用使油污沉淀或上浮的原理，通过向含油污水中投放絮凝剂或聚集剂而达到油水分离的一种方法，其中所使用的两种沉淀剂又有细微的区别，絮凝剂可使油凝聚成凝胶体而沉淀，而聚集剂则使油凝聚成胶体使其上浮。

电浮分离法的原理是把含油污水引进装有电极的舱柜中，利用电解产生的气泡在上浮过程中附着油滴而加以分离、从而实现油水分离的方法。[1]

3.2 物理分离法 物理分离法按照分离原理不同，可以分为以下几类：

3.2.1 重力分离法 重力分离法是利用油和水的密度差，使水中油滴克服水流阻力上浮与水分离的一种方法，这种方法的主要影响因素是油粒直径、油和水的密度、温度，其中一般认为油粒直径小于50um的情况下这类方法就不再起作用，比如重力分离法就很难分离乳化油，另外重力分离法如按其作用方式的不同，还可分为机械分离、静置分离和离心分离三种。

3.2.2 过滤分离法 过滤分离法的原理是让油污水通过多孔性介质滤料层时，油污水中的油粒及其它悬浮物被滤料层截留，而水可以通过滤层排出，这类方法的特点主要有：一是油水分离的过程主要靠滤料层阻截作用，将油粒及其它悬浮物截留在滤料表面；二是具有很大表面积的滤料对油粒及其它悬浮物的物理吸附作用和对微粒的接触媒介作用，增加了油粒碰撞机会，使小油粒更容易聚合成大油粒而被截留。

3.2.3 聚结分离法 聚结分离法的主要原理是运用润湿理论和碰撞聚结理论，当微小油粒通过多孔材料时，让这些细小微粒互相碰撞促使油粒聚合增大从而上浮和分离，这类方法最大的特点是精细化，但是在使用聚结分离法时影响粗粒化程度的因素主要有聚结元件的材料选择和材料充填的高度密度等，决定聚结分离程度的关键是材料和油粒之间的相互作用，也就是说只有材料和油发生润湿，聚结才能发生。

3.2.4 吸附分离法 吸附分离方法的原理是用多孔性固体吸附材料作为滤器，当污水通过滤器时微小油粒被吸附在固体表面上，从而使油水分离，这类方法的特点是由于分子间普遍存在着引力，所以这类吸附方法没有选择性，并且可以吸附多层粒子。

3.2.5 气浮分离法 气浮分离法的原理就是通过产生气泡将污水中的细微油粒吸附上浮，从而达到油水分离的目的。[1]

3.3 其他分离方法 在实际操作中，除了常用化学分离法和物理分离法之外，经过方法创新，还有其他的一些分离方法，这些分离方法主要有：电解分离法、凝聚分离法、活性污泥法（生物化学法）、超滤膜过滤法、反渗透法。

4 生物工程技术在船舶防污染中的应用

以上部分主要列举出了一些传统的物理法和化学法在船舶防污染中的应用，虽然化学法处理污染的效果好，但因其操作条件差，腐蚀性高，还存在着二次污染又不能满足环保的要求，物理法也存在着一定缺陷，因而可以考虑在船舶防污染中应用生物工程技术，在船舶防污染中引进生物工程技术的原理是由于被污染过的海洋污水中存在着许多成分复杂的有毒物质，而运用生物技术中的微生物自身的降解作用可以降解海洋污水中的有毒物质，将其转化为无毒物质，从而使污水得到净化。

将生物技术运用到船舶防污染中，可以有效保护海洋环境，目前，在该领域得到应用的生物工程技术主要包括生物修复、防生物附着、生态毒理、环境适应和共生等，具体而言主要有以下几个应用方面：

4.1 处理油污染 船舶带给海洋的油性污染物都不同程度的造成了海洋中污染物的增加，对海洋的生态环境具有严重的破坏作用，生物工程技术在处理这类污染过程中采取的原理是运用微生物的生物降解将石油中的大分子降解为小分子，最后完全氧化为二氧化碳和水，这种方法具有高效、经济、安全、无二次污染的独特优点，对于海洋环境没有副作用。

4.2 处理有害防污漆污染 为了防止船底生物附着造成污染，减小船舶航行的阻力，节省燃料，提高船舶运营效率，运用生物工程技术的原理就是利用海洋生物的自身防污损机理，确保海洋生物污染预防机制正常运行，加大对有益微生物的筛选，从而提取和分离防污活性物质，制备天然生物防污剂用于海洋附着生物的防除。[4]

4.3 防治海洋大气污染 一般情况下，船舶运输过程中都会产生一定量的废烟废气，故而会向海洋大气中注入硫氧化物、氮氧化物和烃类污染物等有害气体，这些气体会对海洋大气造成严重污染，也会对动植物及人类造成极大危害，故而可以运用生物技术来处理海洋大气污染，大气污染的生物技术治理原理是利用微生物的生化作用，首先将大气污染物进行分解然后转化为无害或少害物质，从而达到治理的目的。[4]

参考文献：

[1]佚名.船舶防污染技术技术[EB/OL].百度文库.

[2]段怡萍.现代生物技术在环境保护中的应用和前景[J].科技创业月刊，2005（5）.

篇7

关键词：生物信息学 实践能力 课程体系 培养模式

中图分类号：G4 文献标识码：A 文章编号：1673-9795（2013）07（a）-0047-02

1 生物信息学概述

伴随现代高通量分子生物学技术的快速发展，生物信息学在生物医药领域的应用日益深入[1]。作为数学理论、计算机技术和生物医药研究的整合学科，生物信息学在生物进化、生理功能、疾病治疗、药物开发、农林产业等众多领域均具有重要的应用价值，是研究生命科学、医药科学内在定量规律的重大交叉前沿学科。鉴于生物信息学的重要研究价值和广阔的产业化前景，发展生物信息学专业教育，有计划的建设生物信息学专业课程体系，开展面向实践能力的生物信息学人才培养对促进现代生物医学发展有重要的意义[2]。

2 生物信息学教育发展现状

生物信息学发展起步于20世纪末，在短短的十几年中，生物信息学已经发展成为了横跨多个研究领域的朝阳专业，国内众多高等学府、科研院所相继开设了生物信息本科和研究生专业[3]。但是，在实际的教学和研究过程中，绝大数单位依托于单一的数学、计算机或生物学专业开展，人才培养模式尚处于探索阶段，在培养过程存在生物信学理论基础薄弱、课程体系不健全、课程内容不完善、专业教材匮乏、专业师资队伍缺乏等问题。

哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院是全国领先创办生物信息学专业的单位之一，多年来致力于生物信息学的科学研究和本、硕、博各类人才培养，坚持以学生为本，以培养高素质生物信息学专门人才为目标，深化教学改革，以满足日益发展的生物信息学高端人才需要[4]。为解决生物信息学的教育教学问题，培养高水平的现代生物信息学人才，我们提出立足国内高等生命科学与医学教育，建立面向实践能力培养的生物信息学专业课程体系，以实现高质量培养具有理工科创新思维能力的生物医学人才，为我国生命科学―医药学科教育教学、科学研究和产业化输送大批专门人才。

3 生物信息课程体系建设

3.1 课程建设目标和指导方针

结合生物信息学才培养目标，经过数十名骨干教师十余年生物信息学教学实践及人才培养成果经验反馈，我们适时调整本科生课程及教学内容，逐步建立起面向实践能力培养的生物信息学专业课程体系。奠定了本科生的人文素养与科学素养并重，公共基础理论及专业理论相辅相乘，重视学生理工生物医学全方面素质提高，重点突出学生实践能力的人才培养方针，并在实践中培养了大批具有创新思维能力的优秀高端生物信息学专业人才。

3.2 生物信息学课程体系建设方案

考虑到生物信息学多学科交叉特点和国家大学生培养要求，及学生未来就业深造所必需的基础和专业能力，我们在国内率先开创了生物信息学专业人才培养课程体系，并在医学院校独立开展近40余门数理基础课程和生物信息学专业课程。主要的课程建设情况如下：

（1）公共基础课程（国家限修课）：政治理论课程、公共外语、体育。

（2）生物医学基础课程：解剖生理学、发育生物学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、生物技术实验、分子药理学等。

（3）计算机基础课程：计算机基础、高级语言程序设计（C++&JAVA）、数据结构、Perl语言程序设计、数据库系统原理、Linux操作系统与程序设计等（上述课程均含上机实践）。

（4）数学基础课程：数学分析、高等代数、概率论与数理统计、数理逻辑、组合数学与图论、微分动力学方程、运筹学等（上述课程均含上机实践）。

（5）专业基础课程：信息论基础、生物统计学、生物医学图像处理、模式识别、优化算法、随机过程、生物信息学概论、生物信息数据挖掘、生物信息软件设计与开发、分子生物软件工程、生物信息学数据可视化、专业外语等（上述课程均含实验）。

（6）专业课程：生物芯片技术、结构生物学、分子进化、分子生物网络、基因组信息学、蛋白质组信息学、药物基因组信息学、统计遗传学、计算表观遗传学、计算机辅助药物设计等（上述课程均含实验）。

（7）综合实践课程：课题标书设计、科研论文写作、生物信息学进展等。

我们在实践基础上开创的面向实践能力培养的生物信息学专业课程体系不同于其他院校，具有明显的跨专业交叉性教学计划特色。该课程体系着眼于基础理论与实践应用相结合、素质培养与专业培养相结合、扎实稳妥与创新思维相结合。注重学生在医学、生物学、数学、计算机科学方面的基础性教育，同时，强调了创新型人才培养、高精尖人才培养、特色化人才培养。厚基础、宽口径，使学生在本科阶段不但打好将来从事生物信息学、系统生物学、生物医药等相关领域创新性研究工作基础，更重要的是该专业课程体系与实践密切联系，切合相关研究开发与产业实际，能够培养学生从事原始创新研究与产业开发的能力。

4 生物信息学本科生培养模式建设

4.1 五年制分段培养与多学科教育体系

目前，我们根据生物信息学交叉学科人才培养特点，考虑到基础课程多，实践能力要求高等因素，采取“2+2+1”的五年制本科人才培养模式，包括两年理论基础课程、两年专业课程与一年实践应用课程培养（含科研训练+毕业设计）。此模式在学生就业和用人单位反馈中证实具有显著的人才培养效果。

课程体系建设依托于生物医学综合优势及深厚的数学、计算机科学功底，通过理论教学与实践训练中的知识技能交叉、渗透，培养适应21世纪生命学科与转化医学领域急需的生物信息学复合型人才。在此基础上，从学科的交叉性出发，进一步加强不同类别课程之间的有机融合，加大相关领域知识的整合力度，建立更为紧密、完善，符合生物信息学学科特点的课程体系，将进一步推动学科的发展和系统性教育理论体系的建立。

4.2 面向实践能力培养的本科生教育模式

在本科学生的培养过程中，我们特别重视学生实践能力的培养，通过教研一体化、学业导师制、报告研讨制等先进的教学方法，引导学生早期接触生物信息学应用领域和科学研究，在巩固学习知识的同时，加强对学科的认识和对未来的把握。

“教研一体化”的实践教学模式：面向实践能力培养的课程体系建设，要求教学模式上的改革，使得人才培养模式由注重多数学生基础理论知识培养的大众教育，向注重少数高精尖创新能力培养的精英式教育转变。充分利用骨干教师在生物信息学领域的研究经验，将科学研究成果快速转化成优秀的教学素材，培养学生动手、实践、创新能力，注重培养学生实际产业化的认知水平和实践能力。

本科生学业导师制：本科生进入专业课教学阶段，实行学业导师制。采取学生与一线骨干教师双向选择方式，使每名学生拥有自己的学业指导教师。导师为学生提供思想教育和专业辅导，并通过指导大学生数学建模竞赛、创新创业科研训练、早期科学研究等方法促进学生的学习尽头和对专业的深入认识。

专题报告与研讨制度：本科生毕业设计阶段，强调学生的“主体”学习地位，使学生选择感兴趣的学科方向，在导师指导下进行科研训练与实践。要求学生自主利用网络等各方面资源，获取学科前沿信息，并以专题报告形式展示学习成果，通过提问、研讨、总结，提升自身专业素养及专业技能，独立完成达到核心期刊发表水平的生物信息这科研课题。

5 生物信息学课程体系建设的意义

在全体师生的努力下，经过多年的实践探索，我们对生物信息学课程体系从基础到实践的不同阶段进行分段式、推进式的改革与建设。在政策措施、人员配备、经费匹配等各方面给予鼎力支持。优先保证面向实践能力培养的生物信息学课程体系快速、有效的建设，已经形成国内顶尖的生物信息学本科教育理论和实践团队，并为国家输送着大批高水平生物信息学人才。

面向实践能力培养的生物信息学课程体系建设，一方面能够完善生物医学本科生、研究生的知识结构，提高运用理工科思维和技能解决复杂生命科学问题的综合科研能力，更为有效的实现生命科学攻关和创新研究理论形成；另一方面，生物医药是我国科技研发的薄弱环节，在课程体系建设基础上，培养适用于现代高通量分子生物学技术的创新型生物信息学人才，将为我国的医药物研发提供强有力的推动作用，并有利于创新临床诊断技术开发和个性化医疗的实现，促进科技转化，产生潜在的、不可估量的经济价值。

6 致谢

本文研究内容是在黑龙江省高等教育教学改革专项项目，黑龙江省高教学会重点课题创新型生物医学信息学人才培养模式研究，黑龙省创新创业人才培养项目面向生物信息产业开发的创新型专业人才培养模式研究与实践，哈尔滨医科大学医学教育研究课题面向实践能力培养的生物信息学专业课程整合设计研究资助下完成的，课程体系的建设得到哈尔滨医科大学学校领导的支持，并得到兄弟院校相关领域专家、学者的帮助，在此一并感谢。

参考文献

[1] Ned Wingreen and David Botstein. Back to the Future：Education for Systems-level Biologists[J].Nature Review Molecular Cell Biology，2006，7（11）：829-832.

[2] 徐良德，马晔，孙红梅，等.八年制医学教育中开展《生物信息学》教学的实践探讨[J].素质教育，2011，11：33-34.

篇8

摘 要：通过综述国内外肌卫星细胞的研究资料，对肌卫星细胞在骨骼肌修复中作用的总结。肌卫星细胞的分子标志物的概述，能更好的在研究过程中对卫星细胞的鉴定。肌卫星细胞的特性研究能更有利于进一步研究肌卫星细胞。探讨肌卫星细胞在骨骼肌修复作用中的激活机制和可能的增殖分化的信号通路，有助于针对性的促进骨骼肌损伤后的修复研究。肌卫星细胞的影响因素的研究中，发现有细胞因子、物理因素、中医药等，其中中医药做为一个积极的影响因子有待于进一步更广泛的展开研究。

关键词：肌卫星细胞；骨骼肌；修复

中图分类号：R285.5文献标识码：A文章编号：1673-7717（2011）03-0655-04

Study Progress ofMuscle Satellite Cells in the Repair of Skeletal Muscle

DONG Xue-liang1,CHENG Yi2,ZHANG Chan-juan2

（1.First Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Meical University,Hangzhou 310053,Zhejiang,China;

2Affiliated Guangxing Hospital of Zhejiang Chinese Meical University,Hangzhou 310006,Zhejiang,China）

Abstract:Summary of muscle satellite cells by domestic and foreign research data on the muscle satellite cells in skeletal muscle the role of the summary. Muscle satellite cells in an overview of molecular markers can be better in the course of the identification of satellite cells. Characteristics of muscle satellite cells can be more conducive to further study the muscle satellite cells. Of muscle satellite cells in skeletal muscle repair in the activation mechanism and the possible proliferation and differentiation signaling pathways, contribute to the promotion of targeted repair of skeletal muscle injury. Muscle satellite cells of factors, we found a cell factor, physical factors, Chinese medicine, including Chinese medicine as a positive influence on factors need to be further more extensive a study.

Key words:Muscle satellite cells;skeletal muscle;Repair

在生理状况下，骨骼肌是一种非常稳定的组织。当骨骼肌受到物理损伤或者处于某种特殊疾病状况下，骨骼肌能够快速地自我修复和再生，这种再生功能主要依赖于卫星细胞的激活、增殖和分化。当受到损伤等刺激时，处于静息状态的卫星细胞会被激活，并且最终分化、融合形成多核的肌管细胞。卫星细胞的增殖和分化不仅能够增加肌纤维数量，还可以改变肌纤维的类型，而卫星细胞的多潜能性还可能通过转变为脂肪生成细胞，而增加肌内脂肪的含量，从而改变肌肉愈合的质量。因此肌卫星细胞的深入研究，对于肌组织修重建等医学基础研究和临床治疗有重大的意义，和广阔的前景。

1 卫星细胞的起源及其分子标志物

1.1 起源 在很长一段时间里,人们都认为卫星细胞是骨骼肌的定向祖细胞,负责骨骼肌的生长与损伤后的再生。骨骼肌的发生包括肌肉前体细胞的生成和前体细胞的分化、成熟。肌肉前体细胞存在于体节中;体节为轴旁中胚层的来源。随着体节的成熟,生肌祖细胞只限于生皮肌节,位于体节的背外侧。由肌原皮肌节分化成最初的肌纤维,从而形成了骨骼肌随后,在骨骼肌的发育过程中,生皮肌节的中央部引起了Pax3和Pax7的表达,并贯穿了胚胎发生的整个过程［1］。胚胎发育后期,在肌纤维周围的细胞可以表达Pax7［2］。通过条件性基因敲除（Cre/loxP）实验发现骨骼肌卫星细胞由体轴下表达Pax3的细胞引起。与此同时,大量的群旁细胞（side populations, SP）也来自体轴下的体节并可能与卫星细胞来自于相同的组织［3］。

1.2 分子标志物 在卫星细胞发现的很多年里,电镜技术一直是鉴定卫星细胞惟一的权威性的技术,最初鉴定卫星细胞都通过电镜根据其位于肌纤维的肌膜和基底膜之间这一特殊的解剖结构进行,这给人们的研究带来极大的不便,现在可以通过其特有的分子标志对其鉴定。静息期的卫星细胞表达的pax7,M-cadherin,CD34和低水平的myf5［4-5］,可以对静息期的卫星细胞进行鉴定。在这些分子之中以pax7最为重要,虽然它的表达对个体出生前的肌肉的发育和形成并不重要,但对于个体出生后卫星细胞群的维持却是必须的［6］。卫星细胞同样表达血管细胞粘附分子VCAM-1,肝细胞生长因子受体c-me,t神经细胞粘附分子NCAM-1（或CD56）,Foxk1, syndecans-3和syndecans-4［7-8］,均可作为鉴定卫星细胞的分子标记。静止期的卫星细胞一旦被激活,MyoD的表达便迅速上调,随后共表达Pax7,M-cadherin和Myf5,接着细胞进入分裂期开始表达PCNA（增殖细胞核抗原）,随着Myogenin的表达,细胞进入生肌分化阶段,最后骨骼肌结构基因ac-tin和MyHC的表达［9］,标志着生肌分化进入最后时期。上述这些特异性基因均可作为鉴定卫星细胞增殖期的标志。还有一些基因仅在体内的卫星细胞中表达,不在体外培养的成肌细胞表达,如IgSF4,neuritin,Hoxc10,TcR-b,Klra18,Itm2a,MEGF10和G0S2,可用于体内卫星细胞的鉴定［10］。用于鉴定鼠的分子标记并不能完全用于鉴定人的卫星细胞,例如,CD34不能用来标记人的卫星细胞,而M-cadherin用来鉴定人的卫星细胞其一致性也不如鼠;鉴定人的肌肉卫星细胞最可靠的分子标志是神经细胞粘附分子（CD56）［11］

2 卫星细胞的特性

2.1 多向分化性 长期以来卫星细胞被认为是单能成肌细胞,只能朝着骨骼肌的方向分化,但是现在已有大量的证据表明肌肉干细胞包括卫星细胞具有多向分化潜能。Sacco［12］通过利用克隆分析证实卫星细胞的确是干细胞、能够自我更新，从而澄清了相关问题。他们将一个表达荧光素酶的卫星细胞移植进了小鼠的肌肉中，发现它能够大量增殖，有助于肌肉纤维的形成，而且可以被再次移植。王凡等［13］，在SD大鼠骨骼肌卫星细胞的成脂、成骨、成心肌样细胞的诱导研究中结果表明，骨骼肌卫星细胞具有多向分化潜能,具有分化为脂肪细胞、成骨细胞、心肌样细胞的特性,可以做为一种良好的临床组织工程学的种子细胞。

2.2 不均一性 卫星细胞存在不均一性。Beauchamp等［14］利用分子标记标记卫星细胞再次验证了年幼小鼠的卫星细胞群存在不均一性。生肌祖细胞同样在增殖率和克隆率方面也存在着不均一性。来自不同肌肉组织的卫星细胞也存在不均一性。比如头部的肌肉其再生能力明显不如四肢的肌肉。McLoon等［15］研究发现不像四肢肌肉的卫星细胞那样,只有在受损的情况下才被激活,眼外肌中的卫星细胞长期处于激活状态,增殖并向未受损的肌纤维提供细胞核。这种现象可能是由于其处的特殊的环境造成的,但也有可能因为它们的生肌祖细胞本身就不同,反映出胚胎期不同的发育过程。但是,即使是同一体节来源的肌肉也存在不均一性。Relaix等［16］利用在pax3位点携带EGFP报告基因的基因突变小鼠对此进行研究,提供了当前关于不同肌肉之间不均一性的最好证据,例如,后肢之中只有股薄肌含有足够数量的表达EGFP（Pax3）的卫星细胞,而在上身多数肌肉中都含有大量的表达EGFP（Pax3）的卫星细胞,这些细胞中的大多数同时表达Pax7。尽管对报告基因能否能够真实的反映Pax3在成年组织中的表达还存在着争论,但有一点可以明确的是卫星细胞之间的确存在不均一性。

3 卫星细胞的激活

在成体的肌细胞中,卫星细胞处于静息状态,而不进行有丝分裂,即使在某些特定的情况下,也只有有限的基因表达和蛋白合成。然而,当受到外界刺激时,诸如损伤、牵拉或者肌肉萎缩引起的病变时,卫星细胞却能够被激活［17］。在静息状态和增殖的过渡时期,到底是什么因素引起了卫星细胞的激活,至今没有明确的研究结果。细胞内在的信号可能由细胞膜内的1-磷酸-鞘氨醇（sphingosine 1 phosphate, S1P）引起。S1P是细胞膜磷脂代谢的中间产物,是卫星细胞进入细胞周期和骨骼肌的再生所必需的［18］。外界对于肌纤维的机械牵拉会引起大量的细胞内信号转导,包括NO的合成,继而引发了肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）的释放,从而引起了卫星细胞的激活,这意味着HGF的受体cmet可能是卫星细胞激活早期的表达基因［19］。NO还促进了雌激素抑制剂（Follistatin）的表达［20］,而 Follistatin可能导致卫星细胞退出静息状态。细胞微环境中的生长因子是第三类激活卫星细胞的因素。事实上,成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowth factor, FGF）能够引发MAPK信号转导,而p38α/βMAPK信号可以激活卫星细胞并调节卫星细胞的静息状态 ［21］。

4 卫星细胞增殖分化的信号通路

参与骨骼肌损伤修复的卫星细胞增殖/分化的正确调控对创伤修复有重要意义。多种信号转导通路在此过程中发挥作用,不同的生长因子通过不同的信号转导通路抑制或诱导成肌细胞的定向分化。胚胎期和成人期肌肉的形成过程非常相似,当卫星细胞受到负重和创伤等外界因素的刺激后便会进入细胞周期。对胚胎时期肌肉形成起关键作用的信号调节通路像Wnt、Notch和Myostatin就会像在胚胎时期那样重新调节出生后肌肉的形成。

4.1 Wnt信号通路 Polesskaya等［22］研究发现在受伤后再生的骨骼肌组织中可以检测到wnt成形素的转录物,卷曲形受体和wnt信号通路的对抗物Sfrp（secreted frizzled-related proteins）的存在。ThomasRando的研究团队一直从事于年龄影响受损肌肉再生能力的机制的研究工作,发现小鼠随年龄的增长其生肌能力的下降与wnt信号通路水平的提高有关,而通过抑制Sfrp3或dickkopf1（potent inhibitorsofWntcanonicalsigna-ling）的表达进而抑制wnt信号通路可以使随年龄的增长丧失的肌肉再生能力得到恢复［23］。CharlottePeterson通过研究发现敲除wnt10b基因的小鼠的成肌细胞成肌分化能力增加,并通过进一步的研究发现其原因归于敲除wnt10b后wnt7b的补偿性增加,而且这种补偿性增加激活了Creb蛋白可能参与的非经典的wnt信号通路［24］。

4.2 Notch信号通路 Notch信号通路是调节胚胎期和出生后卫星细胞的激活与增殖的一个重要的信号通路。Conboy［25］通过研究发现,随年龄的增长Notch信号通路调节水平的降低是导致卫星细胞再生能力降低的重要原因。Reshma Taneja指出在鼠的卫星细胞中bHLH转录因子Stra13（stimulated by retinoic acid 13）可以对抗Notch信号通路并调节肌肉再生期增殖与分化间的平衡［26］。Addolorata Pisconti［27］则指出syndecan3（Sdc3）作为一个新的调节因子参与Notch信号通路的调节,缺失Sdc3基因可以诱导小鼠成肌祖细胞定型与分化的提前。而关于Sdc3基因在Notch信号通路中的具体作用仍有待于进一步的研究。

4.3 Myostatin Myostatin属于转移生长因子（transforming growthfactorb,TGFb）家族的一员,可通过限制卫星细胞的增殖与分化来对抗肌肉的再生。Victoria Siriett和RaviKambadur认为可以利用Myostatin的拮抗物Mstn-ant1来对抗Myostatin在小鼠生肌过程中的抑制作用。使用Mstn-ant1可以增加受激活的卫星细胞的数量和提高它们的转移潜力,同时调节pax7基因的表达［28］。而拮抗Myostatin基因给少肌症的治疗提供了一个策略:可以通过拮抗Myostatin基因治疗临床由于年龄增长导致的少肌症。

5 影响卫星细胞的因素

5.1 影响因子 调节肌卫星细胞激活、增殖、分化的生长因子主要有胰岛素样生长因子1（ insulinlike growth factor1, IGF1）、成纤维生长因子（ fibroblast growth fac-tor, FGF）、生肌调节因子（myogenic regulatory factors,MRFs）、表皮生长因子（Epidermal growth factor,EGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）、血小板源性生长因子（Platelet derived growthfactor, PDGF）、转化生长因子（Transforming growthfactor, TGF）等。IGF1不仅可促使细胞分裂增殖,进而修复损伤部位,还可影响生肌调节因子的功能,从而在肌肉修复中起着重要作用。给细胞注射IGF1,可引起卫星细胞增殖的提高和肌肉数量的增加［29］。FGF是由发育中的组织细胞自身表达的,对卫星细胞的增殖能力最强,且表明其增殖能力在达到最佳状态后保持不变,并不随浓度的增加无限增大［30］。HGF是卫星细胞有力的促分裂剂和趋化剂。它可以促进DNA的合成、抑制细胞的分化;从而引起细胞群形状的改变,最终导致更多肌纤维的形成。PDGF是血清中一种主要的有丝分裂原,能促进肌卫星细胞的分化。TGFβ可能会抑制骨骼肌卫星细胞的增殖,抑制成肌细胞分化。这些生长因子可以通过不同的途径促进肌卫星细胞分裂增殖,引起肌肉肥大。生肌调节因子（myogenic regulatory factors,MRFs）是肌肉形成的主要调节因子,可以使胚胎干细胞向成肌细胞方向分化,调节整个生肌程序的基因表达。MRFs在成肌细胞增殖与分化过程中的重要作用已被肯定,但它们在体内的信号途径还不十分清楚,最近的研究揭示了MyoD作为主控基因启动生肌分化程序的调控机制［31］。生肌调节因子是调节肌细胞生成最重要、最关键的调控因子,它们在体内受多种因素影响,同时也通过对其他因子的调节指导肌细胞的生长,其分子调控机制仍是今后研究的重点

5.2 物理因素 罗丽［32］等观察低功率激光照射对急性骨骼肌顿挫伤大鼠肌卫星细胞增殖活性的影响研究中显示低功率激光能增强急性骨骼肌顿挫伤大鼠肌卫星细胞增殖活性,从而加速骨骼肌的再生,促进损伤修复。

危小焰等［33］不同频率张应变刺激对骨骼肌卫星细胞生长的影响研究中表明：“机械张应变刺激促进骨骼肌卫星细胞的增值能力和MGF mRNA的表达，且与张应变刺激频率有关，其中1HZ的刺激频率最适宜。”

卫星细胞影响因素的研究，可以更有效的了解卫星细胞的生物特性，更好的利用影响因素指导临床对骨骼肌损伤的研究。但是能够促进骨骼肌愈合的中医药对卫星细胞的影响研究尚处于研究的开始阶段，有着广阔的前景，可以为以后临床应用治疗软组织损伤的中医药开发

提供科学研究的基础。

6 总结与展望

最近十多年,随着细胞生物学和分子生物学的发展,新的试验工具的不断出现,该领域的研究得到了飞速的发展,不断有新的理论和研究成果出现,同时也对一些传统的观点和看法提出了挑战,对卫星细胞的不均一性等问题,仍需要更深的研究。（1）卫星细胞的激活增殖成肌的研究进展进入了空前的水平，对其机制有了初步的认识，信号通路有待进一步更深入的研究。为今后进一步诱导肌卫星细胞进行修复软组织提供理论依据。（2）卫星细胞的影响因素能够更好的指导我们了解并应用卫星细胞于临床和研究，卫星细胞的影响因素包括细胞因子、物理因素、中医药等，而传统中医药对肌卫星细胞的作用机制和影响水平的研究处于研究的起始阶段，有待进一步更深入的展开。

参考文献

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篇9

【摘要】随着科学技术的发展，我国环境问题也日益严重，环境教育在学校教育中的地位显得尤为重要。课改就要求注重培养学生的环保意识。生物学科与环境教育之间有着密切的联系，生物科学内容涵盖大量环境知识，生物实验教学更是培养学生的环保技能。本文主要通过对高校生物教育中渗透环境教育的现状调查及分析，提出在高校生物教学中渗透环境教育的建议。

【关键词】高校生物教学；环境教育；渗透

1前言

21世纪是一个科学技术与经济飞速发展的时代，各种新型企业众多，但是环境遭到了严重破坏。如，放牧不规范，草原沙漠化;滥砍滥伐，水土流失;随意排放废弃废渣，造成雾霾……自然环境遭到了严重破坏，人类生活环境也遭到了威胁，这就要求人与自然和谐发展。如今环境问题以引起各界人士的高度重视，一些发达国家开始了环境教育，经过多年的发展取得了重要的成果。我国相对而言，环境教育起步晚，但是目前国家也高度重视环境教育，新课程改革，也明确规定了学校教育中环境教育的要求。

2环境教育的概述

环境教育就是通过教育培养人的环保意识，传授环境方面的知识，让人们养成爱护环境的习惯，解决环境问题，实现可持续发展的一种社会实践活动。本文中的环境教育是指在生物教学中通过书本知识证明环境的价值，纠正错误的环境观念，通过生物实验教学使学生掌握环保相关的技能知识，培养正确的环境价值观。

3生物教学中渗透环境教育的必要性和可行性

3．1国家环保政策

环境保护是我国的一项基本国策，改善环境质量，提高全民族的环保意识［3］。实现这一基本国策与教育息息相关，目前，我国环境教育也得到了重视，但是环境教育没有作为独立的学科纳入学校教育中，只是将其融入各个学科。生物科学是一门与环境最为密切的自然科学，所以在生物教学中渗透环境教育可行且有必要。

3．2生物科学内容

生物学科有很多与环境相关的知识，生物科学中生物工程中开发新能源和环境保护方面应用广泛;生态学也有很多与自然环境相关的知识;细胞生物学，细胞癌变和衰老等方面的知识在自然环境中的应用;遗传学与生物发展的联系有关……这些内容可以帮助人们理解人与自然的关系，意识到可持续发展的重要性。

3．3高校大学的特点

大学是一个缩小版的社会，学生即将踏入社会，肩负着建设社会，改造社会的重大历史使命。学生受到的环境意识高低关系到未来社会环境发展。学校教育是他们获取环境知识，树立正确环保价值观，养成良好习惯的重要途径。学生接受新鲜知识的能力较强，所以学校教育中的环境教育非常重要。

4高校生物教学中渗透环境教育的现状

4．1师生环境知识薄弱

对于简单的环境常识都有一定的了解，但对于一些生僻的环境知识了解甚少。大学课程较多，课时有限，教师们只顾完成自己的教学任务，对于课程中涉及到的环境知识一笔带过，也不加深入扩展，平时也不关注有关环境方面的知识。学生在校期间从不关注环境问题，环境知识相当匮乏。

4．2家庭和社会舆论

大学生思维逻辑水平基本趋于稳定，具备了一定的辨别能力。大学生能够主动去观察和评价周围环境。大学是一个小社会，学生们对环境的态度极易受到家庭和社会的影响。如今的家长都教育自己的孩子“事不关己高高挂起”，社会对于关爱环境的人士缺乏关注，导致很少人主动去爱护环境。学生们就在这样的环境中选择和行为，与学校教师教导的保护环境背道而驰。因此，学校教育要搞好环境教育离不开家庭和社会的支持。

4．3学校领导及教师的不重视

学校的生物科学课程设置不合理，课程较多而课时有限，教师一味赶时间完成教学任务。课堂教学中，有的教师偶尔提环境知识，有的教师甚至不提，认为大学生不需要教育，自己能知道干什么。学校没有设置专门的环境教育课程，对于环境教育方面没有相关的规定和评价机制。

4．4师资力量匮乏，环境素质不高

在生物教学中渗透环境教育，生物教师的环境素质至关重要。生物科学中掺杂环境知识，这就要求教师具备较强的综合知识和能力，然而现今的高校教师只关注本专业和课程与教学有关的知识，没有接受有关环境知识、技能、伦理道德和法律法规等方面的专门培训，师资力量的缺乏造成如今环境教育的未能有效的实施。

5高校生物教学中渗透环境教育的建议

5．1将环境教育纳入生物教学计划，并且有相关的考核制度

根据生物专业每个专业课程的内容确定相关环境知识，生物知识与环境知识有机结合，达到培养学生环保意识的目的。生物实验课是一门操作性较强的课程，根据涉及到的环境知识，教师带领学生去社会中亲自实践，提高学生的环保技能。期末对学生和教师学习环保知识进行测评，学生不过关的重修，教师不过关的需要进修。

5．2合理设置课程，充分利用校园资源

目前高校课程设置还是老三套，选修课程基本都是与专业相关的课程。课堂上教师为完成教学任务忽视了环境教育，所以有必要开设专门的环境相关的选修课程，有充足的课时让学生更深入透彻的学习环境知识，这样能更好的达到教育目的。课堂上的环境教育只是理论知识的传播，大学有很多的社团和协会，所以要充分发挥社团和协会的作用。学校社团可以在学校范围内大力宣传环保知识，提高师生的环保意识。举行各种社会实践活动，让每个同学亲身体验环境保护的重要性，能够主动去承担环保的责任。

5．3学校创造一个良好的环境，关注环境教育

将环境教育与专业相结合，将环境教育分散到生物专业的各个课程中，建立环境教育与学科教育相互相容的教育体系。鼓励教师们研究教材，按照新课程改革要求，通过教学渗透的方式，结合地方地域特色和学校特色，研究出适合本校的教材。学校还要为教师们提供环境教育的资料，供教师们去学习专研。大学教师都离不开科研，所以学校应该鼓励教师开展环境教育相关的教学科研。科学研究不仅仅是教师个人取得成果，更能推进学校教育的发展，改进教学方式，提高教学质量。

5．4教师教育观念的转变，提高自身的环境素质

教师都是传统的教育方式，上课就是讲好专业知识，完成教学任务。培养出来的学生只要能够应付找工作需求就行。所以教师需要转变旧的教育观念，教育不是只传授书本知识，重要的是培养学生的情感态度价值观，让学生养成保护环境的习惯，通过学生去传播环保的正能量。这就要求教师要有较高的环境素质，学校可以安排教师出去培训，如环境考察、假期的环境培训班、环保的学术会议、挂职到环保部门等，通过培训可以让教师掌握相关的环境知识、技能和情感，把这些知识传授给学生。

5．5社会及其他相关部门的大力支持

环境教育只有学校教育是不能够完全顺利、有效的进行。还需要环保部门、教育部、政府部门的大力支持。生物专业没有专门的环境教育专业教师，教师的环境知识匮乏，要真正渗透环境教育，还需要进一步提升自我。学校的资金有限，不能保证每个教师都去培训，这就需要相关部门给予资金上的支持，多派教师出去学习，提升自己的环境知识和教学能力。社会舆论的影响，环境教育应有法律和政策上的保护、规范。充分发挥社会舆论的作用，提高全民保护环境的意识。除此之外，应制定相关的奖励，对环保有贡献的个人或者单位给予表彰。形成良好的社会风气，让全社会参与，确保环境保护工作的顺利开展。

6结论

当今世界环境问题已成社会关注的焦点，环境恶化严重影响到人类的生存和发展。环境教育已成为教育发展的重要挑战，环境保护已成为一项基本国策。学校教育是环境教育的重要场所，师生的环境意识非常重要。我国环境教育起步较晚，国家也高度重视环境教育，但目前还存在很多不足和问题。师生环境知识的匮乏，教师教育观念的陈旧，学校相关制度不完善，社会舆论的影响，家庭教育的自私等方面的问题阻碍了环境教育的有效实施。所以做好环境教育工作，需要教师提高自身的环境素质，学校相关部门要重视环境教育，改革教育，社会及行政部门要给予资金支持，家庭教育观念的转变等都将促进环境教育的有效进行。

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篇10

骨质疏松症（OP， Osteoporos）是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨的脆性增加以及易发生骨折的一种全身性骨骼疾病。其发病率高、危害性大受到全球医学界的重视，WHO将其列为三大老年病之一。中医药治疗骨质疏松症的历史源远流长，近年来在这一领域的研究取得了较大进展，作者就此简要总结并评述如下。

关键词：骨质疏松症；中医药治疗；研究概述

Research overview of osteoporosis treatment with traditional chinese medicine

Abstract：

Osteoporosis is a kind of systemic disease，characterized by bone mass reduction，bone micro-structure degradation，bone fragility increasing and prone to fracture. Its high incidence and great danger have caught the attention of the global medical profession. It has been classified as one of three senile diseases by WHO. TCM has a long history of treating in osteoporosis，TCM has done a series of theoretical and clinical researches related to osteoporosis，made significant progress，the author briefly summarized and reviewed.

Key words：Osteoporosis；Traditional chinese medicine；Treatment； Research overview

【中图分类号】

R856.2 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）08-0001-02

骨质疏松症是一种系统性骨病，以骨量减少，骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易发生骨折的一种全身性骨骼疾病。临床表现为骨骼疼痛、身高缩短、驼背、骨折甚至呼吸障碍等，疼痛是骨质疏松症最常见和最主要的症状。随着现代科技的飞速发展，中医治疗骨质疏松症日益显示出其巨大的优势，临床研究方面也有了很大的进展。现择要综述如下。

1 骨质疏松症病因及发病机制的研究

目前认为，OP的发生与激素调控、营养状态、物理因素、免疫功能、遗传基因等均有关联[1]。

1.1 激素调控： 与OP发生相关的激素有性激素（雌激素、雄激素和孕激素）、甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT）、活性维生素D（1，25 （OH2）D3）、甲状腺素、皮质类固醇激素和生长激素及细胞因子等，前4种激素，特别是性激素在骨质疏松症的发生中起决定性作用，尤其对女性的影响更为显著。雌激素水平降低可引起IL-1和IL-6、及肿瘤坏死因子等骨吸收细胞因子的增加，促进骨吸收；其增高可刺激护骨素产生，抑制骨吸收，并能刺激IGF-1、TGF-B等骨生长因子的产生，刺激骨形成[2] [3]。雌激素可提高1±羟化酶的活性，使1，25-（OH）2D3的合成增加，促进肠钙吸收和骨形成；增加降钙素分泌，抑制甲状旁腺激素分泌，减少骨吸收。雌激素替代治疗骨质疏松症已在临床广泛应用并体现出较好的效果，也证明了雌激素与骨质疏松症存在密切的关系[4] [5]。雄激素可能直接与受体结合促使成骨细胞增殖和分化、影响其向破骨细胞的信号传递，抑制破骨细胞的聚集，或通过芳香化酶作用转化为雌激素来发挥效应[6]。老年人由于性腺功能减退，雌激素及雄激素生成减少，因而更易发生骨质疏松。

1.2 营养因素： 与OP发生主要的营养因素有钙、磷、蛋白质及维生素。成年人体内钙含量约为体重的1.5%，其中95%以上存储在骨骼内构成“钙磷库”，成为骨量的主要原料。钙的缺乏导致PTH分泌和骨吸收增加，易发生骨质疏松。磷是骨质无机成分中仅次于钙的第二大元素，80%的磷以羟基磷灰石的形式存在于骨骼和牙齿中，其他20%以有机磷形式存在于软组织和体液中。磷与钙共同参与骨代谢，低磷可促进骨吸收，降低骨矿化速度；高磷使细胞内钙浓度降低，促进甲状旁腺激素分泌，骨吸收增加，引发骨质疏松。蛋白质是骨骼有机质合成的重要原料，长期蛋白质缺乏造成骨机质蛋白合成不足，导致新骨生成落后，如同时有钙缺乏，骨质疏松则加快出现。维生素D的缺乏导致骨基质的矿化受损，可出现骨质软化症。维生素C是骨基质羟脯氨酸合成中不可缺少的，能保持骨基质的正常生长和维持骨细胞产生足量的碱性磷酸酶，如缺乏维生素C则可使骨基质合成减少。

2 骨质疏松症的中医病因病机

2.1 肝肾亏虚： 肾主藏精，肝主藏血，而精血互生，故有“精血同源”之说。肾属水，肝属木，二者母子相关，故又有“肝肾同源”、“乙癸同源”之说。朱丹溪曰：“主疏泄者，肝也；主封藏者，肾也。”二者并提，说明肝肾二脏密不可分，肝失肾之封藏则疏泄无度，肾失肝之疏泄则封藏失职。同时肝阴源于肾阴，肝用不足或过度均可影响肾藏精的功能，并进一步影响肾主骨的功能，以致骨无所充，髓无所养。郭氏等对2068例40～49岁者进行骨密度检查，发现肝肾虚者骨密度明显低于无肝肾虚者[7]。故而肝肾亏虚与骨质疏松关系最为密切。

2.2 脾失健运： 脾为后天之本， 气血生化之源，营养物质的吸收主要依赖脾的运化。脾气虚弱，气血生化无源，则肾精乏源，骨骼松脆。对骨质疏松的患者强调多食含钙、维生素及蛋白质的食品，而这些营养物质的吸收全赖脾的健运。动物实验证实，通过健脾方法可改善骨质疏松的有关指标[8][9]，反过来亦证实骨质疏松症中存在脾虚的病理改变。

2.3 气虚血瘀： 血瘀是骨质疏松症的病理产物和加重因素，血液运行依赖元气推动，元气为肾精所化，肾精不足，无源化气，必致血瘀，即肾虚血必瘀；脾虚则气的生化乏源而致气虚，气虚不足以推动血行，则必成血瘀[10]。

2.4 湿邪凝聚或湿热内蕴： 久居湿地，湿邪凝聚或湿热内蕴，浸肢体筋脉，气血阻滞，筋骨失养，日久而致骨实。由此可见，骨痰之病因病机为本虚标实，本虚为主，并非纯属于虚，不可忽视湿邪和瘀血的一面，但是在正虚的基础上产生的，有着不可分割的关联性。

3 中医辨证分型的研究

历代及近现代医家多宗《黄帝内经》认为：“肾主骨，生髓”；“肝藏血”；“脾为后天之本。”故本病的病本在肝肾亏虚，脾虚，病标多为瘀血、湿热、胃火、气郁等。辨证分型也以此为圭皋。魏氏等对196例原发性骨质疏松症患者进行临床观察，将其辨证分为肾虚型、脾虚型、肝郁型及其他型；罗氏等对102例绝经后骨质疏松并发骨折的老年妇女患者在手法复位、夹板固定及功能锻炼的前提下，分为肾虚骨萎和肾虚血瘀论治，并配合自拟中药取得良好疗效[11]；王氏等对108女性骨质疏松症患者辨证分为肝肾两虚、精血亏损和心肾不交、上实下虚及阴阳两虚、脏腑失调三型论治[12]；王氏将本病分为肝肾不足、瘀血阻滞、阳虚寒凝、脾胃气弱四型[13]。

4 中医药防治骨质疏松症的研究

4.1 单味药： 随着研究的深入，越来越多的中药通过提取有效成分而达到治疗作用，而笔者这里提到的单味药制剂多为中药提取物。很多传统的补肝肾强筋骨中药在防治原发性骨质疏松中有明显效果，如羊藿，蛇床子，杜仲，牛膝，骨碎补等。季氏等研究了羊藿总黄酮对摘除卵巢大鼠骨质疏松的防治作用，并有提高骨钙、骨磷趋势[14]。韩氏等进行体外成骨细胞（OB）培养实验发现：羊藿血清组和羊藿总黄酮血清组均能直接显著促进OB的增殖、提高OB蛋白质含量和碱性磷酸酶活性，降低Ca含量水平[15]。李氏等研究表明蛇床子素可剂量依赖地刺激成骨细胞的碱性磷酸酶活性，提示其可能对成骨细胞的分化也具有促进作用，从而防治原发性骨质疏松症[16]。李氏用杜仲叶醇提取物为主原料制成颗粒，对Wistar大鼠进行了初步药理实验，发现其具有类激素作用，能增进大白鼠骨髓生成和增加其骨质的强度，可作为抗骨质疏松药物进一步开发[17]。高氏研究怀牛膝能明显增加维甲酸所致大鼠的自发活动数和骨密度，使血钙、血磷、骨钙、骨磷以及骨胶原蛋白含量增加，血 ALP 活性降低；提示怀牛膝水煎液能明显阻止维甲酸所致大鼠骨矿质的丢失，增加其骨中有机质的含量，提高骨密度[18]。谢氏等研究报道，骨碎补总黄酮能明显提高去卵巢人和鼠骨密度，同时具有调整血清IL-4、IL-6、TNF-a水平的作用，从而影响破骨性骨吸收[19]。同时，某些补益药如黄芪，熟地，鹿茸等[20]，某些行气活血药物如丹参，葛根等[21]也被研究表明具有抗骨质疏松作用。

4.2 中药复方： 在传统医学中，方剂相对于单味药来说，药物之间的相互配伍更能发挥药物的效用，现代学者在复方药制剂方面也有了进一步的发展。李氏等以六味地黄为基础加助阳中药羊藿、肉苁蓉等组成补肾方药治疗卵巢切除所诱发骨质疏松大鼠，结果表明补肾方药可提高骨质疏松大鼠血清雌激素的水平，提高骨组织中雌激素受体A和B的表达，增加雌激素对骨代谢的调节作用[22]。同时，可提高骨质疏松大鼠的骨密度，促进组织中I型胶原mRNA表达。王氏等研究发现补肾壮骨颗粒3个剂量组可使去卵巢大鼠的血清雌二醇和骨钙素水平增高，尿钙/肌酐、脱氧吡啶酚和血清甲状旁腺素水平降低，股骨钙、磷亦增加[23]。

4.3 针灸： 针灸以补肾健脾、温阳通脉为治疗原则，综合运用体针、耳针、灸法，以肾论治为本，健脾生精为纲，涉及到膀胧经、肾经、脾经、胃经、胆经、督脉等经脉。所选穴位以肾经、脾经表里经穴位应用为多，肾俞、足三里、脾俞、三阴交、命门等使用频率最高。刺激方式包括毫针刺法、电针、温针、火针、皮肤针、耳压、灸法、穴位埋线等等。以缓解疼痛为目的，取穴多以疼痛好发部位局部取穴，配合循经取穴。如周氏等人通过针刺悬钟穴（双）、肾俞穴（双）、命门穴等穴位治疗原发性骨质疏松96例。

5 小结

近年来，中医药在治疗骨质疏松症的临床研究方面做了大量工作，也取得了一定的成果。但仍较缺乏前瞻性、大样本、有对照的研究。临床研究尚缺乏统一的辨证分型、诊断、治疗和疗效判定标准。骨质疏松症的中医治疗研究应按临床流行病学、循证医学方法的要求，进行设计与研究，以期进行可靠的对比，选择最佳给药方案。在作用机制方面，由于中药成分的多样性以及复方配伍的复杂性，其作用机理尚不明了，但有一点可以肯定，中药治疗骨质疏松症的作用机制不是单一的，而是多途径、多靶点的。应从分子生物学利细胞生物学的角度，加强中医药作用机制的研究，不断提高研究与治疗水平。加强中药复方研究，重点在于研究体内化、标准化，使之更具说服力，用中药治疗骨质疏松症必将具有广阔的前景。

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