生物药剂动力学范文
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篇1
生物药剂学与药物动力学是药学专业的主要专业课程之一，作者在教学过程中从二个方面进行了教学改革的尝试:改革教学内容，以实例做模板阐述课本知识;改革教学方法，以PBL法结合LBL法进行理论教学。在进行PBL教学尝试过程中，学生的参与积极性高，学生的准备情况各异，学生的综合能力有所提高，取得了较好的教学效果。
关键词:
生物药剂学与药物动力学;教学改革
生物药剂学与药物动力学是药学类专业本科生的主要专业课程之一。生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物治疗之间相互关系的科学［1］。而药物动力学是应用动力学原理和数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的科学。生物药剂学与药物动力学是一门实践性很强的课程，通过这门课的学习，要使学生具备合理设计制剂处方、科学评价药物制剂质量、科学制订给药方案等方面的基本理论知识和实验技能，为从事制剂研究和应用工作奠定基础。
对于生物药剂学与药物动力学这种内容较多的药学主干学科课程，目前国内的教学大多采用传统的医学教育模式，“以教师为主体，以讲课为中心”，即通常所说的“lecture－basedlearing，LBL”(以授课为基础的学习)。这种模式多是采取全程灌输教学，学生始终处于消极被动地位。教学方法的改革主要是改变单一的以课堂讲授为主的传统教学方法，代之以行之有效的适合该门课程特点的各种教学法，使学生真正由被动接受知识变为主动探求知识。美国许多药学院采取了以问题为基础的学习(problem－basedlearning，PBL)，使授课过程能以学生为中心，激发学生自学，从而达到独立、发挥个性的目的。
PBL对药学学生自主学习、自我管理、独立思考、专题讨论和分析解决问题的能力培养均有促进作用。尽管我国高校的教学改革已进行了多年，但从总体上看，目前大学的教学过程并没有真正摆脱传统教育模式的影响［2］。生物药剂学与药物动力学是药学类专业本科生的主要专业课程。因此，要想很好地掌握这门课程，不仅要求老师讲课生动，而且学生也要充分发挥主观能动性，使自己参与到教学中来。因此，结合生物药剂学中“口服药物的吸收”这一章的教学，作者尝试进行教学改革，并总结了部分心得。
1从以下二个方面进行了教学改革的尝试
1.1改革教学内容，以实例做模板阐述课本知识在强调基本原理和概念的前提下，结合老师自身的科研实践情况，将相关的内容补充到教学过程中［3］。这样，学生既掌握了经典的理论基础，又可以将所学理论知识转换到实践科学中去。比如，“基因多态性与个体化给药”章节中，作者将研究过的“CYP2D6基因多态性对药物药动学影响”案例给学生做一个概述，通过数据和图片的了解，使学生更能清楚基因多态性的理论知识。这样注重学用结合，大大吸引了学生的学习兴趣，促进了教学质量的提高。同时要求老师有丰富的实践和科研经验，能够将理论和实践结合起来，在教学过程中引入更多的实践和临床实例及学科的前沿发展。对老师的自身修养提出了更高的要求，需要老师不断的查阅文献获取新的信息、通过实验和实践将理论知识拓展到新的台阶。
1.2改革教学方法，以PBL法结合LBL法进行理论教学对于教材较为明确的概念、理论，采用LBL教学法。将概念讲解透彻，按书本上的顺序循序渐进，重点的内容详细讲，一般的知识概述讲。比如，该章中药物的吸收机制、影响药物的吸收因素是理论基础，需要讲解清楚。而其中的剂型与制剂因素是药剂学中详细讲解的内容，在这里就可以粗略的概述，学生通过阅读能很快理解。如果老师仍然花很多的时间去讲解这部分内容，学生会觉得枯燥无味。对于综合性比较强的部分，采用PBL教学法。比如，该章中第三节“生物药剂学分类系统与口服药物制剂设计”，这是与实践衔接紧密的部分，在讲解完基本理论后，我们进行了一次PBL教学，题目是:×××药物的剂型改进。给予学生一星期的时间去查阅资料、总结、以WORD文档或PPT的形式发给老师。然后以自荐的形式推出2个同学上台讲解，讲完后其他同学提出问题或互相讨论。该章中第四节“口服药物吸收的研究方法与技术”，这是实践性很强的部分，光靠老师在讲台上讲解，学生未必能理解，而关于这部分内容的文献很多。因此，我们对这部分内容也进行了一次PBL教学，要求学生通过查阅整理文献，详细透彻了解一种口服药物吸收的研究方法。并自荐1～2名同学上台讲解。
2在进行PBL教学尝试过程中，作者有很多感触
2.1学生的参与积极性高作者和学生交流了PBL教学思想后，大部分学生肯定了这种方式，学生也希望老师不要采用“填鸭式”的教学方式。老师在上面讲，学生在下面听的教学模式不能让学生兴奋起来。以致有很多学生不上课，或者上课的时候干自己的事情:看英语、玩手机等。第一次PBL教学尝试的时候，只有个别的同学参与进来，他们认真准备，克服自己胆怯的心理大胆自荐上台展示。在同学和老师的鼓励下愉快的完成了自己的挑战，之后，同学间的提问和互相讨论，气氛很轻松。第二次PBL教学尝试的时候，同学们积极响应，热情很高，让作者觉得很欣慰。有几个同学上台后，由于过度紧张，展示好像进行不下去了，我们给予足够的耐心和友好，终于顺利完成。学生在获得知识的同时，抓住机会锻炼自己，提高各方面的能力才是大学生应该具备的。
2.2学生的准备情况各异在这次教学尝试中，作者没有硬性规定每个学生都必须去完成，因为作者认为只有在自愿的前提下才能看出教学改革的利弊和学生的主动性。有很多同学通过查阅文献认真的准备了PPT，特别是自荐上台展示的同学高度认真，完成得很好。内容上很有条理，PPT的制作很精致。也有少数同学没有准备或应付式的准备，大段文字的拷贝，这让我们看到传统教学下的应试态度和学生心理。
2.3学生的综合能力有所提高作者从教学改革尝试中体会到，教学方法的改革带来很多的好处。比如:(1)大大地促进学生动手查阅资料的能力:现在我们是网络时代，随时可以通过网络去了解每一个学科的发展和动态。当给予我们的学生一个明确的目标去查询的时候，就能引导他们对网络的正确运用，而不只是运用网络沉迷于游戏。(2)提高学生PPT制作水平:从上台展示的学生PPT制作水平来看，有的学生的PPT有很多地方需要进行提高，如PPT页面的布局，字体的大小和颜色的搭配，层次的整理，还有很多同学就是大段文字的拷贝让观众觉得很啰嗦。在问题讨论时，作者会给同学提出这些方面的不足，为学生的毕业答辩奠定基础。(3)培养了学生的语言表达能力:在展示的同学中，有的同学讲得很有老师范，条理清楚，大方得体，经询问知道这样的学生因为多次参加各种活动累积了经验;而有的同学是头一次登台，展示过程中紧张得不能继续了，经鼓励和支持好不容易才熬到最后。作者认为，如果课堂上能经常给同学机会去展示，那么对于那些缺少锻炼的同学是一次很好的提高。(4)增强了学生的自学能力:有的同学说，在准备过程中，会涉及到多门学科的综合，比如药剂学，药物分析，临床药学等。当给学生布置一个明确的任务后，学生在查询过程中会了解到相关的知识，扩大了学生的知识面。最终使学生从根本上掌握了相关教学内容，促进了教学质量的提高。
3展望
时下各个学校都在提出改革教学方法，将以老师为主的课堂转换成以学生为中心的课堂。作者从实践中也深刻体会到教学改革的必要性，“授之以鱼不如授之以渔”。学生在大学过程中会接触到很多学科的学习，如果能激发学生的学习主动性，那么他们的大学生活不会仅仅是机械地接受老师课堂所讲，然后应付期末考试之后将知识抛之脑后;学生将根据自己的兴趣和爱好，挖掘学科真正的内在，为以后的发展奠定坚实的基础。
参考文献
［1］贾永艳，田效志，黄海英，等．生物药剂学与药物动力学教学方法改革与探索［J］．中国西部科技，2011，10(35):67－68．
［2］李晓娜，吕立勋．生物药剂学与药物动力学教学改革探讨［J］．当代教育论坛，2010(3):25－28．
篇2
关键词：生物药剂学与药物动力学；考核体系；药学
中图分类号：G642.4 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2013）31-0117-02
《生物药剂学与药物动力学》是一门新兴药学交叉学科，是药学专业学生的一门重要的专业课程。《生物药剂学与药物动力学》课程包括“生物药剂学”与“药物动力学”既不相同又关系密切的两大部分，“生物药剂学”是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间相互关系的科学；“药物动力学”是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的科学。《生物药剂学与药物动力学》的内容是将会是药学专业学生在未来工作中面向临床、面对病人的重要理论基础，是指导临床个体化用药的技术保障，同时也是执业药师考试的重要内容。因此，高校药学专业的老师十分重视该课程的教学与改革，努力通过各种教学改革促进教学质量的提高，增强学生综合素质。
一、《生物药剂学与药物动力学》课程考核体系的现状
多年来，高校《生物药剂学与药物动力学》的课程考核主要采用以下两种方式：一种是把“生物药剂学”与“药物动力学”分开进行考核，即在期中考试时考核“生物药剂学”的内容，期考时考核“药物动力学”的内容，学生的期评成绩由两门总分进行平均；另一种是在期考时只进行一次考试，考核内容为“生物药剂学”和“药物动力学”的内容，其考试分数即为学生最终的期评成绩。随着高校对实验技能水平的重视，《生物药剂学与药物动力学》的课程考核慢慢地融入了实验课，实验课（占20%）和理论考试（80%）共同组成了学生的期评成绩。但这几种课程考核体系均存在不足之处，有的过分强调理论而忽略了实验教学，有的虽然融入了实验教学考核内容，但因《生物药剂学与药物动力学》学科的特点，不能完全体现学生对课程的掌握程度，特别是理论联系实际的能力无法体现，为此课程考核体系的改革势在必行。
二、建立《生物药剂学与药物动力学》多维度考核体系
我们经过多年的教学实践，不断摸索、改进、再尝试，对《生物药剂学与药物动力学》课程考核体系的改革有了深刻的认识，主要的改革方向是由单一的考核向多维度考核转变。即学生的期评成绩由理论课成绩（占60%）、平时小测验（占10%）、实验课成绩（占20%）、软件操作成绩四部分组成（占10%）。
1.理论课的考核。我们对于理论课的考核总的原则是考试题目多涉及理论结合实际的试题，让学生思考，少出死记硬背的试题。具体而言在理论考试中让学生学会解决存在问题，以学生为本，坚持实施考试与执业药师、研究生考试接轨。考试的方式可以采用期中和期考两者相结合，考试方式我们采用的是开卷和闭卷相结合的模式，即80%分数的试题采用闭卷考试，内容是教学大纲中需要学生掌握、熟悉和了解的内容；20%分数的试题采用开卷考试，题目的灵活度大，大多是结合临床实际，发散学生的思维去解决问题。如我们在考查“药物代谢酶诱导剂”知识点时，出了一道课本上没有提及而临床经常会遇到的情况，即“一患者服用苯妥英钠的同时，又服用西咪替丁，结果出现眼球震颤、精神紊乱等苯妥英钠的中毒症状，试解释其原因”，只要学生掌握了该知识点，举一反三，很容易就可以回答该问题。
2.平时小测验。平时小测验是平时成绩的一部分，通过运用在课堂上的5~10分钟对学生进行一些小测验，促使学生对已学过的知识加强复习，避免出现在期考前突击看书的情况发生。小测验的次数可以根据情况而定，一般开展3~4次，测验的内容以基础为主，题量少而精，尽量不要出客观题。除了平时的小测验，作为平时成绩的补充，我们也开展过其他方式的考核。例如我们在前一周对学生布置了一个和课程内容相关的主题，让学生自由组合形成小组，在一周内查阅文献资料，然后以ppt汇报的形式在下次理论课上派代表上台演讲，老师们在台下进行打分，该分数即为这组同学的同一分数。这种考核方式虽然耗时长，但却能调动学生自主学习的能力，形成团队意识，以及锻炼ppt制作水平和口头表达能力，因此广受学生的欢迎。
3.实验课成绩。生物药剂学与药物动力学实验课在培养学生动手能力及发现问题、解决实际问题能力方面起着重要作用。我们将实验课成绩分为两个部分组成，第一部分是平时开展的实验，生物药剂学与药物动力学实验课开设了5个实验。学生在实验过程中不仅要仔细、认真，而且要做好实验记录，并在课后把实验结果以实验报告的形式上交。老师根据学生实验情况及实验报告的书写情况，特别重视在报告中对实验内容的讨论部分，综合起来给学生打分。第二部分是在学生在完成5次实验后安排一次实验技能考核，让学生随机抽题，从5个实验中抽取一个作为考核题目，然后单独完成实验任务，老师根据学生在实验过程中的表现进行打分。实验课的总成绩就是这两部分考核成绩的平均，这样既可以体现学生的动手能力，也能够体现学生在实验过程中对实验数据的记录、处理，实验结果的分析，启发学生对实验内容提出改进意见，使学生参与到整个实验的设计中来，不断提高实验教学的质量。
4.软件操作成绩。《生物药剂学与药物动力学》中药物动力学的内容是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述要通过各种途径进入机体中的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律，即研究机体药物的存在位置、数量、与时间之间的关系。因此药物动力学中房室模型的拟合、药物动力学参数的计算、药物动力学与药效动力学的相互关系、生物利用度和生物等效性的研究都需要运用到药物动力学软件。因此我们开设了药物动力学软件课，让学生学习并掌握国外软件NONLIN和国内软件3P87/3P97的使用方法，并进行实例练习。通过一系列的练习，学生掌握到一定程度后，老师将出题给学生，学生运用软件进行操作，其结果作为学生的药动学软件操作成绩。通过采用这种“四位一体”的多维度考核体系对学生进行考核，成功地避免了传统考试“一考定成绩”的弊端，又充分考查了学生对《生物药剂学与药物动力学》该门课的掌握程度，为培养基础知识扎实、动手能力强、善于解决实际问题的优秀学生构建了良好的体系。虽然我们已经实施《生物药剂学与药物动力学》多维度考核体系有两年时间，也取得了预期的效果，但并不能说明该体系没有完善的空间。我们在实施过程中发现，现有的成绩组成较为合理，但各部分所占的比重仍有调整的空间。理论成绩是否可以降低至50%，而将其他成绩的比重相应地提高？我们将在未来的日子里不断尝试和调整，以学生的满意度、接受度和期评成绩为重要参考指标，优化该组成的比例。此外对于其中的一些细节，如在实验考核过程中如何细化评分点，平衡各实验考核内容的一致性等方面的内容还需要我们不断完善。我们相信通过多年的探索，将会建立起一套科学、标准、完善的《生物药剂学与药物动力学》多维度考核体系。
参考文献：
[1]刘德胜，代现平，陈向明，等.生物药剂学与药物动力学教学改革与实践[J].山西医科大学学报（基础医学教育版），2012，（7）：700-702.
[2]贾永艳，李民，祝侠丽，等.生物药剂学与药物动力学实验教学改革探索[J].中国医药导报，2012，9（11）：162-163.
[3]郭剑伟，王成军，鱼梅.生物药剂学与药物动力学的教学思考[J].大理学院学报：综合版，2006，5（6）：81-83.
[4]谢海棠，黄晓晖，孙瑞元.国内外常用的药代动力学软件介绍[J].中国临床药理学与治疗学，2001，6（4）：289-292.
篇3
江苏省阜宁县中医院药剂科，江苏阜宁 224400
[摘要] 目的 探究分析国产与进口瑞舒伐他汀钙片对健康人体的药代动力学还有生物等效性。方法 将来我院进行健康体检之后确认为健康的成年男性共20例，以随机的方式进行分组，在根据自身对照单次口服了瑞舒伐他汀钙片20mg过后对受试者的瑞舒伐他汀的血浆浓度进行测试，测试的方法是UPLC-MS-MS，对受试者不同的主要药代动力学参数进行计算，以非模型法进行，以方差的方法进行分析还有对生物等效性进行探讨。结果 瑞舒伐他汀片以及胶囊这两者达到巅峰的时间经过验证分别是（3.34±0.98）h以及（3.01±1.16）h，浓度达到巅峰的时候分别是（21.58±15.43）ng/mL还有（16.85±11.02）ng/mL；经过检验之后得到t1/2分别是（11.89±4.33）h以及（11.26±3.86）h，而两者的AUC0-96则分别是（173.31±118.19）ng·h/mL还有（151.87±95.77）ng·h/mL。2组受试者在各种数据上面没有统计学意义（P＞0.05）。结论 本次研究是由中国浙江京心药液股份有限公司生产的瑞舒伐他汀钙片和从阿斯利康公司的进口的瑞舒伐他汀钙片，在制剂生物上两者等效。
[
关键词 ] 瑞舒伐他汀；药代动力学；生物等效性
[中图分类号] R96
[文献标识码] A
[文章编号] 1672-5654（2014）03（c）-0062-02
瑞舒伐他汀钙，是一种HMG-CoA还原酶选择性的竞争抑制剂，主要是针对于高血脂症还有高胆固醇血症的患者人群。首先是在日本开发出来，在1998年的时候将这种药物转给了英国，而美国的FDA也在2003年的时候准许英国开发公司将瑞舒伐他汀钙以CrestorTM的商品名，在美国市场销售。在本次试验当中使用的国产瑞舒伐他汀钙是浙江京新药业有限公司生产的，每一片的规格是5 mg或者是10 mg，国家食品药品监督管理局在2008年的时候把该药品批准生产而生产批号为H20080484、483。为了能够对比分析国产与进口瑞舒伐他汀钙片在健康人体的药代动力学及生物等效性，在本次研究中对比的则是原研药，产自于阿斯利康公司，每一片的规格是10mg，进口的注册证号为H20060406。对比两者制剂是不是存在着生物等效，了解国产的瑞舒伐他汀钙片对于人体的相对生物利用度有多少，这样能够为以后临床用药提供更加准确的理论依据[1]。现总结如下。
1 对象与方法
1.1药品、试剂与仪器
在本次试验的国产试剂为浙江京新药业股份有限公司出产的瑞舒伐他汀钙片，每一片的规格为10mg，批号为0901701。进口试剂为阿斯利康公司出产的瑞舒伐他汀钙片，每一片的规格为10mg，批号为FP557；瑞舒伐他汀的对照品批号为20070103A，纯度为99.0%该对照品由浙江京新药业股份有限公司提出；内标是对乙酰氨基酚，乙腈还有甲酸都是色谱纯；本研究的水为纯净水，而空白血浆则是有我院提供。
在本次研究当中的超高效液色相谱系统主要如下：Acquity Ultra Performance LC Binary Solvent Mannger TSQ液相系统，还有自动进样器SamlleManager，MasslynyTMVersion 4.1 Software工作站。
1.2研究对象
在本次研究中，对象为在我院进行全面体检之后确认为健康，主要是：肝肾功能、血压、心电图、血尿常规以及心率的检查结果都显示正常。经过我院的解说之后自愿接受的。20例健康男性在研究之前的2周不能服用其他的任何药物。
1.3试验方法
对于接受研究的20例健康男性按照他们的体质量以随机的方式分为2组，对所有受试者进行单剂量双交叉试验，2次给药的间隔时间为7d，所有的剂量都是20mg；受试者在进行试验之前的一个夜晚不能进食，在第二天空腹口服药物，在服药之后的2h才能够再次饮水，在服药之后的4h再全部统一进行清淡的饮食。需要将所有的受试者留在观察室进行观察，有临床医师在此期间对其进行密切的监护；在进行试验的期间所有受试者都不能够抽烟喝酒，不能引用有咖啡因或者是果汁一类的饮料，尽量不要进行剧烈的运动[2]。
所有的受试者为了明确服用药物前后的分别，分别在服药前后不同的时间段在前臂静脉抽取血液，每次抽取3 mL，而服药前后的时间段分别如下：0.5、1、2、3、4、7、9、12（h），还有1、2、3以及4（d）。抽取血液之后马上将其移入离心试管当中，离心10 min之后将血浆分离出来然后在冰箱当中冷冻保存，冰箱的温度设置为-70℃，随时准备测试[3]。
1.4质谱条件
本次试验当中离子源是ESI源；在进行正离子检测的基础上面以多反映检测的方式进行扫描，然后采用二级质谱分析对扫描结果进行分析。设置毛细管电压为3.4kV而萃取锥孔电压则为3.0V；离子源的温度为100℃而锥孔气流量的温度为400℃；脱溶剂的气流速度为450L/h；氩气的压力为0.35Pa而驻留的时间为0.5s。
2 方法学的考察与评价
2.1血浆样品预处理
在血浆500μL当中分别加入0.2mol/mL盐酸溶液为100μL，内标溶液为对乙酰氨基酚甲醇溶液160ng/mL，为50μL。进行涡流混合30s之后在加入乙醚3mL，再继续2分钟的涡流然后进行往复震荡20 min，最后进行10 min的离心（3500r/min）；在另一支试管当中移入上清液，在室温氮气流之下吹干并在流动相中将残渣溶解，然后将其中的5μL取出来之后进行UPLC/MS/MS的分析[4]。
在左图当中三个不同的色谱图代表着不同阶段的变化。A色谱图是受试者的空白血浆样品；而B色谱图是空白血浆当中，加入了一定浓度的标准容易以及内标溶液之后呈现出来的变化；最后C色谱图是受试者在服用药物之后的血浆样品。瑞舒伐他汀以及内标，对于乙酰氨基酚在保留时间上面有所差异，分别是1.65 min还有0.87 min。研究的结果显示了空白血浆当中内源性物质不会对测定有所干扰。
2.3标准曲线制备
50μL瑞舒伐他汀标准溶液加入到500μL的空白血浆当中，配制成为与瑞舒伐他汀血浆浓度有不同差异的血浆样品，主要配制出来的浓度如下：0.02、0.05、0.15、0.5、5.0、10.0还有25.0以及50.0（ng/mL）。把这些血浆浓度不同的样品，按照上面所叙述的方法进行预处理，每一个不同浓度都需要进行3种样本分析，每次分析的量是5μL然后将色谱图进行记录。在这其中横坐标是等待被测血浆的浓度，而纵坐标则是等待检测血浆还有内标物的峰面积之间的比值，回归运算的内容是加权（w=1/x2）的最小二乘法来进行的。我们以标准曲线作为根据，可以限定瑞舒伐他汀的线性范围，这个范围在0.02~50.0ng/mL之间，而定量的下限则是0.02ng/mL；由此我们能够得出瑞舒伐他汀的直线回归方程，为y=4.5×10-2x＋4×10-4。其中γ为0.9955[5]。
2.4精密度与回收率试验
2.4.1血浆精密度 本次试验配制的瑞舒伐他汀质量控制样品为0.05、5.00还有40.00（ng/mL），依然按照上述2.1的方法进行血浆预处理。每一种不同的浓度都要进行6样本的分析，需要连续进行3天测定，按照本文的标准曲线将质量控制样品的浓度计算出来，然后根据质量控制样品对本次研究当中日内还有日间的精密度进行计算。详情请见表1。
表1 瑞舒伐他汀在血浆的回收率与精密度
2.4.2血浆回收率 在空白血浆当中精准的加入瑞舒伐他汀标准溶液，将其配制成为血浆浓度在3个级别的浓度样品，血浆浓度为瑞舒伐他汀0.05、5.00以及40.00（ng/mL）；在进行相关的处理之后进样并和对应浓度的标准样品进样得到的峰面积进行对比，这样来计算它们的绝对回收率。计算的结果表示3个级别的浓度提取回收率相对稳定
2.5稳定性考察
在上述的3种不同浓度血浆质控样品，在进行考察之后发现样本如果在温度为-70℃的时候能够有较好的保存；而如果对血浆质控样品反复冻融操作3次之后能够稳定保存；温度为室温的，放置时间24 h之内的保存稳定；等到血浆样品在融化之后在室温下放置2 h，进行提取进样，样品保存稳定。
3 数据处理
用BAPP2.0版软件对血药浓度数据进行处理。对药代动力学的参数进行计算，参数的内容为半衰期、药-时曲线下面积。
4 结果
所有的受试者，在不同时间段的瑞舒伐他汀平均血药浓度-时间曲线如下图1。
图1 单剂口服瑞舒伐他汀在所有受试者平均血药浓度-时间
在本次研究当中，药代动力学参数详情请见表2。
表2 20例受试者单剂口服瑞舒伐他汀后的主要药代动力学参数
本次研究表明了国产与进口瑞舒伐他汀钙片有着生物等效性，详情请见表3。
表3 统计分析结果
5 讨论
在本次研究中，使用的是超高效液相色谱的方法进行测验，对健康的成年男性进行测定，对受试者自身的交叉口服瑞舒伐他汀钙片的受试制剂还有参比试剂之间的血浆药物浓度进行比较。结果显示了国产与进口瑞舒伐他汀钙片在健康人体的药代动力学还有生物等效性是基本一致的。
[
参考文献]
[1] 张红，熊玉卿.单次口服瑞舒伐他汀钙片在中国健康志愿者的药代动力学[J].中国临床药理学杂志，2007（12）:124-125.
[2] 田蕾，黄一玲，徐莉.瑞舒伐他汀钙片中国人体的药动学[J].中国医院药学杂志，2007（2）:112-113.
[3] 金鑫，王鹏.国产与进口瑞舒伐他汀钙片在健康人体的药代动力学及生物等效性[J].中国临床药理学杂志，2009（10）:154-155.
[4] 李玉霞，江珊.瑞舒伐他汀的研究进展[J].心血管病学进展，2010（14）:125-126.
篇4
关键词：盐酸西替利嗪；药代动力学；生物利用度
西替利嗪(cetirizine)是第一代抗组胺药物羟嗪的活性羧酸衍生物，分子结构中的两性离子特征使其无明显的中枢抑制作用，临床主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病。目前，有关盐酸西替利嗪临床药代动力学资料，国外学者已进行了众多的研究，涉及新生儿、幼儿、儿童、青年、老年及一些临床病例等不同群体。国内江苏连云港制药厂首先研制了盐酸西替利嗪片，为了评价国产盐酸西替利嗪片在健康人体内的药代动力学和生物利用度，本研究建立了血浆中西替利嗪的反相离子对高效液相色谱(RP-IP-HPLC)测定新方法，并对国产盐酸西替利嗪片(CET)和进口盐酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)进行了药代动力学和相对生物利用度研究，以三因素方差分析和双单侧t检验评价两种制剂的生物等效性，为临床应用提供实验依据。
1 材料和方法
1.1仪器与试药
Waters高效液相色谱仪：Waters 510泵，Waters 486紫外检测器，Maxima 820色谱工作站。Rheodyne 7125型六通进样阀，配以50μ1定量管。盐酸西替利嗪标准对照品与CET片(规格10ng／片，批号960520)均由江苏连云港制药厂提供；ZYR包衣片(规格10mg／片，批号96A26／A)由比利时UCB公司生产。乙腈、磷酸、磷酸二氢钠、构橼酸钠、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸钠(sDS)等实验试剂均为国产分析纯，水为重蒸馏水。
1.2色谱分离条件
分析柱为Waters Nava-Pak C18(150mm×3.9mmID,4μm)色谱柱；流动相为乙腈：磷酸二氢钠[0.02mol／L)：三乙胺(50：50：0.15，pH 3.15)，内含SDS0.007mol／L；流速1.0ml／min；检测波长229nm；柱温25℃。
1.3血浆样品预处理
精密吸取血浆样品0.5ml，置于10ml具塞离心管中，加入pH 5.5枸橼酸钠缓冲液0.5nd和乙酸乙酯5ml，涡旋振荡2min，3500 r／min离心5min。分取乙酸乙酯层4ml，置于另一10ml具塞离心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r／min离心5min后，吸取磷酸溶液50μl进样分析。
1.4体内分析方法学评价
取健康人空白血浆共6份，精密添加盐酸西替利嗪标准对照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0ng／ml的盐酸西替利嗪标准血浆样品系列。按血浆样品预处理步骤和RP-HPLC测定方法进行操作，以测得的血浆中西替利嗪峰高(Y)为纵坐标，相应的浓度(c)为横坐标，其回归方程为：Y=89.28+18.53c，1=-0.9998(n=5)。以信噪比S／N>2计，血浆样品中西替利嗪最低检测浓度为2.5ng／ml，最低检测限为0.5ng。选择25.0，100.0和400.0ng／ml。低、中、高3种不同浓度的盐酸西替利嗪标准血浆样品以考察体内分析方法的回收率和精密度，结果盐酸西替利嗪标准血浆样品萃取回收率>70％，方法回收率>95％；日内相对标准差(RSD)
1.5研究对象与实验设计
男性健康志愿者8名，平均年龄(22.88±0.83)岁，平均体质量(68.19±4.96)kg。所有志愿者经肝肾功能、血尿常规及心电图检查均正常，且精神良好；受试前1个月内未服用任何药物，禁忌烟酒。健康志愿者明了本试验的目的与要求，均签署知情同意书，并上报上海长海医院医学伦理委员会批准备案。
采用随机交叉试验，将8名健康志愿者随机分为两组，受试前隔夜禁食12H，次日早晨空腹分别口服10MG CET片和10MG ZYR片，200ML温开水送服。于服药后0.25，0.5，0.75，1.0，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0H从其左(右)肘静脉采血约3ML，血样置于肝素抗凝管中，2500R／MIN离心5MIN后分取血浆，置-20℃冰箱保存待测。两次试验的间隔周期为2周。
1.6数据处理与统计分析
西替利嗪血药浓度一时间曲线下面积(AUC)值由梯形法计算，其中AUC0－36由体内血浆样品中西替利嗪实测值计算，AUC36～∞根据消除相尾部LNC-T直线斜率K值和36H点西替利嗪血浆浓度计算。以ZYR片的AUC0～∞为参照，求算CET片的相对生物利用度。选择NDST 5.0统计分析程序，对主要药代动力学参数CMAX和AUC0～∞进行三因素方差分析和双单侧T检验(显著性水平A=0.05)。+，+d{～ sD 0 L{=1c z]=Uk～b”rYl{j.pS13!7。
2 讨论
篇5
【摘要】 目的 建立人血浆中罗红霉素浓度的高效液相分析方法，用于研究罗红霉素胶囊在人体的药代动力学和生物等效性。方法 血浆样品采用己烷异戊醇(98∶2)液液萃取，反相高效液相法测定。结果 罗红霉素的线性范围为0.25-32.06mg/L(r为0.9992)，最低检出质量浓度为0.25mg/L，最低检出量为12.5ng，提取回收率为68.0%-72.8%，方法回收率为90.7%-99.4%。单次服用300mg罗红霉素胶囊受试制剂或参比制剂后的药动学参数AUC0-48h、Cmax、tmax、t1/2分别为(101.84±27.69)(mg·h)/L和(103.5±30.83)(mg·h)/L，(8.54±1.95)mg/L和(8.07±1.81)mg/L，(1.6±0.6)h和(1.8±0.6)h，(10.4±2.9)h和(10.5±2.6)h。受试制剂相对生物利用度为(100.5±19.1)%。结论 该方法专一性较好，血浆内源性杂质无干扰，结果准确。罗红霉素的两种制剂间主要药动学参数无明显差异，具有生物等效性。
【关键词】 罗红霉素；HPLC；生物等效性；药代动力学
Pharmacokinetics and bioequivalence of roxithromycin capsules in human
ABSTRACT: Objective To establish the method of assaying roxithromycin in human plasma by high performance liquid chromatography (HPLC)， and to study its pharmacokinetics and bioequivalence. Methods The plasma samples were extracted by hexane isoamylalcohol (98∶2) and reversed phase chromatography to determine the concentration of roxithromycin. Results The calibration curve was linear from 0.25mg/L to 32.06mg/L， the minimum concentration was 0.25mg/L(r=0.9992) and the minimum quantitation was 12.5ng. The extraction recovery rate was 68.0%-72.8% and the method recovery rate was 90.7%-99.4%. After a single oral dose of 300mg roxithromycin test or reference capsules， the main pharmacokinetic parameters were as follows: AUC0-48h(101.84±27.69)(mg·h)/L and (103.5±30.83)(mg·h)/L， Cmax(8.54±1.95)mg/L and (8.07±1.81)mg/L， tmax(1.6±0.6)h and (1.8±0.6)h， t1/2(10.4±2.9)h and (10.5±2.6)h， respectively. Relative bioavailability of the test fomulation was (100.5±19.1)%. Conclusion This method can be used in the analysis of roxithromycin in the plasma without endogenic substance interference. The method is specific and accurate. No significance difference exists among the main pharmacokinetic parameters for the test capsules and the reference capsules. The two formulations are bioequivalent.
KEY WORDS: roxithromycin; high performance liquid chromatography (HPLC); bioequivalence; pharmacokinetics
罗红霉素是半合成的十四元大环内酯类抗生素，具有口服吸收好、半衰期长等特点。在较低波长处，罗红霉素具有较高的吸收，可采取分光光度方法检测。本实验采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography， HPLC)测定血浆中罗红霉素的含量，最低检测浓度为0.25mg/L，可满足罗红霉素药动学的研究。此方法简便迅速，结果准确。
1 材料与方法
1.1 药品、试剂与仪器 受试制剂：罗红霉素胶囊(T)，规格：150mg/粒，批号：030701，山东天顺药业股份有限公司生产。参比制剂：罗红霉素胶囊(R)，规格：150mg/粒，批号：03121202，江苏扬子江药业集团有限公司。罗红霉素对照品含量946u/mg，批号：30351-200303，由中国药品生物制品检定所提供。试剂：甲醇由美国Fishers公司生产，色谱纯；正己烷由德国Merck公司生产，色谱纯；异戊醇以及其余试剂均为分析纯，异戊醇用前经重蒸馏；水为超纯水。仪器： 美国Waters公司高效液相色谱仪，包括486可变紫外检测器，510型高压泵，7725I型进样阀，AS938色谱工作站；TDL40B台式高速离心机。
1.2 受试对象 20名男性健康志愿者，年龄(24±2.8)岁，身高(173±4.9)cm，体重(64±5.8)kg。肝、肾功(GPT、GOT、BUN、CR)、心电图、血糖、血压、血常规试验前检测均正常。受试者试验前两周至试验结束未服用其他药物，受试期间忌烟、酒和含咖啡因的饮料。试验期间统一食谱，试验前签署知情同意书。试验方案获院伦理委员会批准。
1.3 色谱条件 色谱柱：Hypersil柱(250mm×4.6mm，5μm)，美国热电公司提供；流动相：甲醇15mmol/L磷酸二氢钾=70∶30(氨水调pH=6)；流速：0.7mL/min；检测波长：220nm；进样量：50μL；柱温：60℃。
1.4 给药方案及血浆样品的采集与处理 实验采用单剂量双周期交叉实验设计，受试者随机分为两组，分别单剂量口服受试制剂和参比制剂，剂量均为每人300mg，受试者用药前12h及用药后4h内禁食，实验期间统一进餐。间隔一周清洗期后再交叉。受试者于给药前及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h取静脉血4mL置肝素化试管中，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冰箱冻存待测。
吸取血浆样品1mL于10mL带塞试管中，加入0.1mL 1mol/L NaOH溶液，涡旋混匀后放置5min，加入4mL正己烷与异戊醇的混合液(正己烷∶异戊醇=98∶2)，涡旋混匀2min，2500r/min离心5min，移去上层有机溶液，45℃水浴下氮气流吹干，残渣加100μL流动相溶解，取50μL进入HPLC分析。
1.5 数据处理 所得血药浓度时间数据用3P97药动学软件计算药动学参数，经统计矩计算得AUC0-t，AUC0-∞，MRT及t1/2。按公式t1/2=0.693/ke计算ke，Cmax和tmax为实测值，用3P97药动学软件进行生物等效性分析。两制剂的AUC，Cmax 经对数转换后进行方差分析、双单侧t检验，并计算90%的可信区间。tmax进行Wilcoxon检验。
相对生物利用度(F)=AUC试验药/AUC参比药×100%
2 结果
2.1 方法的专属性 在已建立的色谱条件下，测得空白血浆、标准血浆、受试者血浆的色谱图。由图1可见血浆中的内源性杂质不干扰罗红霉素的测定。罗红霉素的保留时间为9.5min。
2.2 标准曲线的制备及定量下限 取正常人空白血浆1mL，精密加入不同量的罗红霉素的标准品溶液，配制质量浓度为32.06、16.03、8.02、4.01、2.01、1.00、0.50、0.25mg/L的系列标准血浆样品，按“血浆样品”的处理与测定方法操作。以罗红霉素峰面积(y)对浓度(x)回归，得标准曲线方程为：y=295.6+42874.1x，r=0.9992(n=6)，在(0.25-32.06)mg/L范围内线性良好，罗红霉素在血浆中的定量下限(S/N=3)为0.25mg/L，最低检出量为12.5ng。
图1 血浆中罗红霉素的HPLC图（略）
Fig.1 HPLC chromatograms of roxithromycin in human plasma
A: blank plasma; B: blank plasma with roxithromycin (4.408mg/L); C: subject plasma sample 2.0h after oral administration
2.3 回收率的考察结果 取空白血浆加入罗红霉素对照液配成的16.548、4.408、0.547mg/L样品各5份，按“血浆样品”的处理与测定方法操作，测定其含量，再与加入量相比即为相对回收率。以3个浓度对应相同的进样量的对照品进行分析，计算血浆样品的绝对回收率，结果见表1。
表1 人血浆中罗红霉素的回收率的测定结果（略）
Table 1 The recovery of roxithromycin in human plasma
2.4 精密度的考察结果 取空白血浆加入罗红霉素标准液配成的16.548、4.408、0.547mg/L三个样品各5份，按血浆样品的处理与测定方法操作，于同日不同时间测定和不同日内重复测定，计算日内、日间精密度，结果见表2。
转贴于
表2 人血浆中罗红霉素的精密度的测定结果（略）
Table 2 The precision of roxithromycin in human plasma
2.5 血浆稳定性的考察结果 取1mL空白血浆若干份，加入罗红霉素标准液配成的浓度为15.960、4.409、0.547mg/L的标准血浆样品。分别对室温放置稳定性(12h)、冻融稳定性(反复冻融2次)、长期冷冻稳定性(-20℃保存3周)以及血浆样品处理后流动相复溶稳定性(室温放置12h)进行考察，结果表明罗红霉素标准血浆样品室温放置12h、反复冻融2次、冷冻保存3周后显示稳定，血浆样品处理后流动相复溶室温放置12h显示稳定。
2.6 罗红霉素药动学和生物等效性的研究 20名受试者单剂量口服罗红霉素受试制剂或参比制剂300mg后，药时曲线见图2。主要药动学参数见表3。单剂量口服罗红霉素受试药和参比药的lgAUC0-∞、lgAUC0-t进行三因素方差分析，结果表明二者试验制剂间、周期间、个体间差异均无显著性(P>0.05)；进一步进行双单侧t检验及(1-2α)置信区间分析，以80%-125%为等效标准，结果判定均具有生物等效性(表4)。受试制剂的相对生物利用度F0-t为(100.3±19.1)%；F0-∞为(100.5±19.6)%。
图2 20例志愿者服用罗红霉素后的平均血药质量浓度的经时曲线（略）
Fig.2 Mean plasma concentrationtime curves of roxithromycin after a single oral dose of 300mg in 20 healthy volunteers
表3 20名健康受试者口服罗红霉素300mg后的药动学参数（略）
Table 3 Pharmacokinetic parameters of roxithromycin after a single oral dose of 300mg in 20 healthy volunteers
表4 罗红霉素的生物等效性分析（略）
Table 4 The bioequivalant statistical analysis of roxithromycin
3 讨论
罗红霉素的测定方法有抗生素微生物检定法[13]、HPLCCED法[45]、HPLCMS法[67]和HPLCUV法[810]。HPLCUV法具有定量快速、精确的特点，方法明显优于微生物效价测定法。本试验采用了反相高效液相法测定血浆中的罗红霉素的浓度，具有较高的选择性。此方法专属性强，精密度、灵敏度较好，能够满足该药的药动学研究的要求。用二氯甲烷或乙醚作为萃取溶媒回收率低，乙醚提取杂质成分较多。在测定血浆罗红霉素浓度的文献[9]中，样品预处理用特殊的固相提取柱提取，其方法操作极其复杂。根据Macek[10]的方法，本文用己烷异戊醇(98∶2)的液液萃取方法提高了回收率，改进了样品提取纯化效果。在220nm波长处检测罗红霉素无杂质干扰峰。
20名健康受试者的自身对照试验表明，受试药罗红霉素胶囊和参比药罗红霉素胶囊在健康人体内的过程基本一致，其主要药动学参数相近，具有生物等效性。受试者在试验过程中未发现严重的不良反应。
参考文献
[1]吕雄文，李俊，徐元宏，等. 单剂量与多剂量口服罗红霉素缓释片与普通片的犬体药物动力学研究 [J]. 中国药理学通报， 2004， 20(7):811814.
[2]张莉蓉，乔海灵，贾琳静，等. 罗红霉素颗粒剂在健康人体内的相对生物利用度 [J]. 河南医科大学学报， 2000， 35(4):331333.
[3]马小亚，王美纳，王信隆，等. 罗红霉素分散片的人体药物动力学及相对生物利用度 [J]. 西安医科大学学报， 2001， 22(1):2337.
[4]Hedenm M， Eriksson BM. Liquid chromatographic determination of the macrolide antibiotics roxithromycin and clarithromycin in plsma by automated solidphase extraction and electrochemical detection [J]. J Chromatogr A， 1995， 692(12):161166.
[5]Taninaka C， Ohtani H， Hanada E， et al. Determination of erythromycin， clarithromycin， roxithromycin， and azithromycin in plasma by highperformance liquid chromatography with amperometric detection [J]. J Chromatogr B， 2000， 738(2):405411.
[6]Zhong DF， Shi XG， Sun L， et al. Determination of three major components of bitespiramycin and their major active metabolites in rat plasma by liquid chromatographyion trap mass spectrometry [J]. J Chromatogr B， 2003， 791(12):4553.
[7]朱余兵，肖大伟，邹健军，等. 国产与进口罗红霉素片的人体生物等效性研究 [J]. 中国药房， 2005， 16(16):12451247.
[8]García MA， Garcinuo RM， Fernández HP， et al. Liquid chromatography–UV diodearray detection method for multiresidue determination of macrolide antibiotics in sheeps milk [J]. J Chromatogr A， 2006， 1122(12):7683.
篇6
【关键词】 中药;药代动力学;方法学
药物动力学是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,即研究给药后药物在体内的位置、数量、疗效与时间之间的关系。药物动力学又被称为“药物代谢动力学”、“药代动力学”等,其中“代谢”含义包括了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物动力学是一门新兴的介于药学与数学之间的边缘学科,已成为生物药剂学、临床药剂学、药理学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药剂学、毒理学等学科的基础推动着这些学科的蓬勃发展。近几十年药物动力学的研究成果对指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。中药药代动力学,其研究对象是中药及其复方,是指在中医药理论指导下,利用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律。中药药物动力学对中药现代化和中药走向世界具有极为重要的意义。其研究方法大体可分为:血药浓度法和生物效应法两大类。同时随着中药药代动力学研究的越来越受重视,先进检测技术的不断增加,出现了一些新技术新方法,如临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型、证治药动学[1]、中药血清药理学[2]、中药胃肠药动学等。下面就对常用的药代动力学研究方法进行简要介绍。
1 血药浓度法
适用于有效成分比较明确的中药及其复方制剂,通过中药复方给药后,用现代分析仪器如气相色谱法、气-质联用法、高效液相色谱法或液-质联用等,分析生物样品中有效成分原型或代谢物,进行中药复方的体内成分分析、体内过程和动力学研究。目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的热点,近年这方面的研究报道很多。如报道大鼠口服黄芩汤后用HPLC法测定血浆中的多种成分:黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、芍药苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、乌拉尔甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分别计算各自的药动学参数[3];用HPLC法测定大鼠口服甘草附子汤后血浆中乌拉尔甘草次酸的药动学参数[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物汤后血浆中白花素、芍药苷的药动学特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黄连解毒汤后血浆中小檗碱、巴马丁的药动学特征[6]。然而,在采用药物浓度法进行中药复方药代动力学研究中,尽管有些报道检测了复方给药后体内多种成分,再对每一种成分逐一进行动力学分析,从而避免了单一成分的药动学脱离了中医药整体观思想,但这些研究仍没有阐明多种成分与复方药效的关系,因此,这种多种成分的药动学研究也难以合理地阐明中药复方的药代动力学特征。中药复方药代动力学研究中,上述常用的药物浓度法也存在缺陷[7]。由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性和中医临床应用的辨证施治及复方配伍的中医特色等特点,使得中药复方药代动力学研究有别于化学药品的药代动力学研究,而有其特殊性和复杂性[8]。
2 生物效应法
适用于有效成分尚不明确的中药及其复方制剂。采用单一组分为指标,用体液药物分析方法求得的药动学参数代表中药整体的药动学有很大的局限性。20世纪80年代初期产生了以药效为指标进行药动学研究的理论和方法,主要包括毒理效应法、药理效应法和微生物指标法。这些方法体现了整体观,从而使中药药动学研究迈向了一个新阶段。
2.1 毒理效应法 该法分为急性累计致死率法及LD50补量法。急性累计致死率法基本原理是将药物动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性致死率测定药物蓄积性的方法结合起来,即给多组动物不同时间间隔给药,求出不同时间体存百分率的动态变化,由此推算药动学参数。LD50补量法在急性累计致死率法基础上进行了改进,将第2次腹腔注射同量药物改为求测LD50(t)。其优点是结果更精确,误差小;但动物用量成倍增加,操作更加复杂。用此法进行药代动力学研究的有含剧毒药马钱子的九分散和疏风定痛丸,结果表明:兔体内,两者均符合一房室模型;马钱子在体内吸收迅速,而疏风定痛丸吸收较九分散慢,从而降低毒性和不良反应[9],为临床合理用此类中药提供了依据。刘延福等[10]研究附子理中丸在小鼠体内的药动学参数,结果表明:按一级动力学消除,呈二室开放模型。此法观察指标明确,实验操作简便,但只适用于药理效应和毒理效应是同一组分的中药。同时它以药物毒性为主要指标来反映药代动力学规律,不能代表有效量的药代动力学规律。
2.2 药理效应法 基本原理和方法是假定药物在体内呈线性配置,药物在作用部位的药量Q(t)与药物效应强度(E)存在函数关系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又与给药剂量(D)成正比。所以给药后某时刻生物相药量Q(t)与该时刻的效应强度E之间的函数关系便可以用给药剂量D与效应强度E的函数关系D=f[E(t)]来表示,建立“时间-效应曲线”,然后再变换为“血药浓度-时间曲线”,求出动力学参数。该法以越来越广泛地用于中药及其复方制剂地药动学研究中。如富杭育等[11-14]分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标,研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学。卢贺起等[15]以血小板聚集抑制率为药效指标,研究了四物汤的药动学,结果表明:家兔经口服给药后体内过程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。药理效应法研究中药复方药动学,更能体现中医药的整体思想,符合中医药的基本理论,是一极具发展前景的方法。但由于生物差异性,以及测定方法的准确度、精密度等限制,所得参数具有表观性;难于找到灵敏又准确地定量疗效的药理指标;而且由于所选药效指标的不同,测得的药动学参数差异较大。
2.3 微生物指标法 其原理主要是含试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径与其浓度的对数呈线性关系。选择适宜的标准试验细菌菌株,可以测定体液生物样品浓度,计算药动学参数。王西发等[16]选用金葡菌为试验菌株,用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数。潘嘉等[17]以抑菌效应为指标,测定川芎挥发油药动学参数,符合一室开放模型。此法适用于具有或以抗菌活性为主要药效的中药制剂,有简便易行,体液用量少等优点。但特异性不高,测定结果包括具有抗菌活性的代谢物;机体内外抗菌效应作用机制的差异、细菌选择的得当与否、可在一定程度上影响药代参数的准确性。
3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及应用
3.1 PK-PD模型应用 药物PK-PD模型[18]反应了药物浓度-时间-效应的三维关系,体现了特定时间内药物浓度与药效之间的关系,故能描述和预测一定剂量下药物的时间-效应过程。药物动力学(PK)解释的是“机体对药物的处置”问题;药效动力学解释的是“药物对机体的作用”问题,将二者分开研究所得到的信息并不全面和充分。与药效或不良反应密切相关的被测药物浓度随时间的变化过程是我们迫切需要掌握的信息,这样的PK研究才有意义;PD研究只涉及时间-效应关系,未涉及到效应室中药物浓度随时间变化的药效变化过程,实际情况中药效峰值出现时间常滞后于血药浓度峰值(药效与血药浓度之间存在逆时针滞后环),孤立的进行PK或PD研究不能阐明药物的体内过程,故有必要建立PK-PD结合模型,对药物的浓度-时间-效应关系进行估算,通过对靶部位药物浓度及药效的关联度分析,评估药物的体内过程。
3.2 PB-PK模型应用 血药浓度法和生物效应法目前占据了复方药动学研究的主导地位。PB-PK模型结构与生物体解剖结构大致对应[19],参数来自生理解剖资料和药物理化性质,PB-PK模型以生理解剖资料和药物理化性质为基础来分析药时数据,且有强大的种属间外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得参数更具有实际的生理意义,相比房室模型更有优越性和实用价值,可提供其他模型不能提供的参数(如药物在人体器官内的代谢速率常数、进入器官的弥散系数等等),故有必要加强中药复方的PB-PK模型研究以PB-PK模型参数提供更多有实际意义的参数为复方配伍规律进行参考。
4 小结
目前中药药代动力学研究尚处于探索阶段。对中药药动学研究,虽然已经取得了很大进展,但仍然在许多方面存在着问题需要我们去解决。首先对中药的整体观难以把握,目前对于中药复方的研究多数以其中一种或几种成分为代表以此成分的代谢过程来表示整个复方的代谢过程。很明显中药方剂中依靠单一成分作用于单一靶点而发挥全部药效功能的情况很少见,无论复方还是单方都是个复杂的系统,多个成分相互拮抗和协同产生的综合作用。所以在研究中不应背离中医药整体观的理论基础,过分依赖西药化模式和西药植物药的研究思路。其次中药化学成分是复杂和多样的,中药处方的变异性和状态的不可预测性,给药物治疗的物质基础研究带来许多问题,上述对纯化学来源的药物可以分析的方法,还是难以全面认识中药作用的物质基础。还有众多的中药复方虽然临床疗效确切,但长期临床应用是按中医理论和经验用药的,对其作用机制的内涵以及与物质基础的关系,尤其是从药代动力学角度进行研究与国际水平还有相当差距。但是我相信随着药代动力学的不断发展,不断涌现出来的新方法和理论许多新技术如:超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等,将会将为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新思路。
参 考 文 献
[1] 黄熙,陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践.中医,1997,38(1):745-747.
[2] 徐海波,吴清和.中药血清药理学实验方法的探讨.中国中医药科技,2000,7(1):43-44.
[3] Zuo F Zhou ZM,Zhang Q,et al.Pharmacokinetic Studyonthe Multiconstituents of Huang qin Tang Decoctionin Rats.Biol Pharm Bull,2003,26(7):911-919.
[4] GaoQT,Chen XH,Bi parative Pharmacokinetic Behavior ofGlycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang.Biol Pharm Bull,2004,27(2):226-228.
[5] Sheng Y,Li L,Wang C,et al.Solid-phase extraction-liquid chro-matographic method for the determination and pharmacokinetic stud-ies ofalbiflorin and paeoniflorin in rat serumafter oral administrationofSi-Wu decoction.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2004,806(2):127-132.
[6] Lu T,LiangY,SongJ,et al.Simultaneous determination ofberberine and palmatine in rat plasma by HPLC-ESI-MS after oral administration oftraditional Chinese medicinal preparation Huang-Lian-Jie-Du decoction and the pharmacokinetic application ofthe method.J Pharm Biomed Anal,2006,40(5):1218-1224.
[7] 马越鸣.中药复方药代动力学研究方法的评价与展望.中国临床药理学与治疗学,2002,7(3):273-275.
[8] 卢弘,李敏,邢东明,等.对中药复方药代动力学研究中血药浓度测定方法的评述与思考.世界科学技术-中药现代,2000,24:22-25.
[9] 任天池,王玉蓉,曾立品,等.用药物累积法研究九分散和疏风定痛丸的药物动力学实验.中成药,1991,13(7): 2-4.
[10] 刘延福,周毅生,叶缨,等.附子理中丸方药的药物动力学研究.中成药,1992,14(8): 6-7.
[11] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.以解热的药效法初探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1992,8(1): 1-5.
[12] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.以发汗的药效法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1992,8(5): 1-5.
[13] 贺玉琢,富杭育,周爱香,等.经抗炎的药效法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1993,9(1): 1-4.
[14] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.经抑制胃肠亢进作用再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中成药,1993,15(1): 35-36.
[15] 卢贺起,张智,魏雅川,等.以药效法测定四物汤药动学参数的研究.中药药理与临床,1995,11(1): 11-13.
[16] 王西发,秦骏,杨彩民,等.微生物测定家兔体内鹿蹄草素药动学参数.西北药学杂志,1997,12(2): 70-71.
[17] 潘嘉,王家葵,邹文侯,等.抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数.中药药理与临床,2002,18(4): 18-19.
[18] Bertera FM,Mayer MA,Opezzo JAW,et al.Pharmacoki-netic-pharmacodynamic modeling of diltiazem in spontane-ously hypertensive rats:A microdialysis study.J Pharmacol Toxicol Methods,2007,56(3):290-299.
篇7
关键词 注射用头孢曲松钠 药代动力学 相对生物利用度
中图分类号：R978.11； R969.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）21-0070-06
Study on the pharmacokinetics of ceftriaxone sodium for injection and its relative bioavailability in SD rat and cynomolgus monkey
ZANG Weijun*， GAO Yinghui， XIANG Zhixiong， ZHANG Leduo（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT Objective： To compare pharmacokinetic properties of two kinds of ceftriaxone sodium which were produced by Shanghai New Asia pharmaceutical and Roche pharmaceuticals （New Asia and Rocephin for short）. Methods： SD rats and cynomolgus monkeys were intravenously or intramuscularly injected with one of the two preparations， respectively. Their concentrations in plasma were determined by UPLC-MS/MS. The pharmacokinetic parameters were calculated by Kinetica 5.1. Results： The areas under the curve （AUC0-t） of New Asia and Rocephin were 483.4±179.5 and 542.4±166.0 μg・h/ml in SD rats and 1 703.6±564.4 and 1 811.7±601.7μg・h/ml in cynomolgus monkeys via intravenous injection and 412.6±153.4 and 451.7±147.1 μg・h/ml in SD rats and 1 454.9±592.9 and 1 367.3±772.0 μg・h/ml in cynomolgus monkeys via intramuscular injection， respectively. The relative bioavailability of New Asia was（89.1±98.6）% and （94.0±9.6）% in SD rat and cynomolgus monkeys via intravenous injection and （91.3±55.4）% and （106.4±103.0）% in SD rat and cynomolgus monkeys via intramuscular injection， respectively. Conclusion： The pharmacokinetic properties of both preparations in SD rats and cynomolgus monkeys are similar and the significant differences are not found.
KEY WORDS ceftriaxone sodium for injection； pharmacokinetic； relative bioavailability
注射用头孢曲松钠属于头孢第三代广谱抗生素，具有广谱、高效、长效及不良反应少等特点，临床常用于控制格兰阴性菌引起的感染[1]。目前国内外有众多企业生产该产品，上海新亚药业为其中之一。本文研发了一种应用UPLC-MS/MS检测头孢曲松钠的方法，它具有高灵敏度、高选择性的特点。运用此方法研究了上海新亚药业产品（简称新亚）和原研企业罗氏制药产品（罗氏芬）在大鼠和食蟹猴体内的药代动力学特性，并进行等效性分析[2-3]，以期为新亚产品的临床应用提供依据。
1 材料和方法
1.1 仪器
API 4000 QTRAP 型串联质谱仪，配有电喷雾离子化源（ESI）以及Analyst 1.5.1数据处理软件（美国Applied Biosystem公司）；Waters Acquity UPLC系统，包括二元输液泵，自动进样器，（美国Waters公司）；Valco 2-Position 型切换阀（美国Valco Instruments公司）。Thermo-X3R离心机（德国Thermo公司）、Eppendorf 热封仪（美国Eppendorf公司）。
1.2 药品与试剂
大鼠药代动力学注射用头孢曲松钠药品（上海新亚药业，批号1411128）；原研药罗氏芬（上海罗氏制药有限公司，批号SH1793）。食蟹猴药代动力学注射用头孢曲松钠药品（上海新亚药业，批号1509138）；原研药罗氏芬（上海罗氏制药有限公司，批号SH1800）。头孢曲松钠标准品（中国药品生物制品检定所，批号130480-200903，含量83.7%）。内标：替硝唑（上海医药合成研究室提供）；甲醇（Merck KGaA，色谱纯）；肝素钠（国药集团化学试剂有限公司，批号20131017）；醋酸铵（德国CNW，色谱纯）；去离子水（由Milli-Q纯水仪制备）。
1.3 实验动物
SD大鼠：24只，雌雄各半，180～200 g，生产许可证号：BK-SCXK（沪）2013-0016，动物合格证号：2008001655333。来源：上海西普尔必凯实验动物有限公司。
食蟹猴：12只，雄性，2～4 kg，生产许可证号：SCXK桂2011-0002，动物合格证号：0002849。来源：广西雄森灵长类实验动物养殖开发有限公司。
1.4 实验方法
1.4.1 溶液配制
1）标准品储备液 精密称取24.75 mg头孢曲松钠标准品，置于1 ml离心管中，加水定容至414 μl，配制成浓度为50 mg/ml的标准品储备液。
2）标准曲线用溶液 取50 mg/ml标准品储备液，用水依次稀释储备液配制成15 000、13 500、5 000、1 500、500、150、50、10、5 μg/ml的系列标准溶液1。取标准系列溶液1各10 μl，加入到190 μl空白血浆中，配制成750，675，250，75，25，7.5，2.5，0.5，0.25 μg/ml的标准曲线样品[4-7]。
3）质控血浆样品 精密称取头孢曲松钠标准品21.94 mg，置于1 ml离心管中，加水定容至367 μl，配制成浓度为50 mg/ml的质控标准品储备液。先用水稀释成12 000、2 250、5 μg/ml的3个溶液，然后各取10 μl加入到190μl空白血浆中，配制成600、112.5、0.25 μg/ml的高、中、低浓度质控血浆样品。
1.4.2 给药剂量和方法
参照罗氏芬产品说明书，将新亚和罗氏芬头孢曲松钠分别配制成：①SD大鼠静脉注射用药液10 mg/ml，给药剂量为100 mg/kg、体积为10 ml/kg；②SD大鼠肌肉注射用药液20 mg/ml，给药剂量为100 mg/kg、体积为5 ml/kg；③食蟹猴静脉注射用药液25mg/ml，给药剂量为50 mg/kg、体积为2 ml/kg；④食蟹猴肌肉注射用药液50 mg/ml，给药剂量为50 mg/kg、体积为1 ml/kg。
1.4.3 实验方案
SD大鼠24只雌雄各半，分为4组，分别为罗氏芬和新亚静脉注射组和肌肉注射组，每组3雌3雄。在给药前，所有动物禁食过夜（10～18 h），给药后4 h给食。分别于给药前和给药后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 h于大鼠眼底静脉丛取血0.4 ml。
健康雄性食蟹猴12只，采用交叉设计，分别静脉或肌肉注射新亚产品及罗氏芬，间隔1周后给药。受试动物在试验日前3～7 d应在试验场所进行适应性饲养。在给药前，所有动物禁食过夜（10～18 h），给药后4 h给食。给药后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 h经股静脉采集血样1.0 ml。
血样采集后加入5 mg/ml肝素钠10 μl抗凝，放置冰上，于4 ℃、4 300×g离心5 min，取血浆至离心管中于-20 ℃保存备用。
1.4.4 血浆样品处理
取血浆样品50 μl，加入200 μl含内标（10 ng/ml替硝唑）的甲醇溶液沉淀蛋白。涡旋10 min，6 000×g离心10 min，取上清用起始流动相稀释10倍后于96孔板中进样分析。
1.4.5 样品测定方法
色谱条件：BEH C18色谱柱（2.1 mm×50 mm，1.7μm，美国Waters公司）；流动相A为2 mmol/L醋酸铵水溶液，流动相B为甲醇溶液，梯度洗脱程序如下：00.5 min 流动相A和B 的比例为95∶5，0.51.0 min线性变至5∶95，1.02.2 min 维持5∶95，2.22.5 min 线性恢复至95∶5，2.53 min 保持95∶5。流速0.35 ml/min，进样器温度4 ℃，柱温40 ℃，进样量5 μl。
质谱条件：离子源为电喷雾电离源（Turbo Ionspray，ESI）；源喷射电压为5 500 V；温度为500 ℃；离子源气体1（N2）压力为50 psi；离子源气体2（N2）压力为50 psi；气帘气体（N2）压力为20 psi；碰撞气压力（CAD）为Medium；扫描时间为100 ms；正离子方式检测；扫描方式为多反应监测（MRM），监测离子对m/z 555.2m/z 396.2（头孢曲松钠），m/z 248.1m/z 121.0（替硝唑）；头孢曲松钠和替硝唑的去簇电压（DP）分别为60 V和85 V；碰撞能量（CE）分别为19 V和23 V[8-10]。
2 结果
2.1 方法学验证
2.1.1 方法的专属性
分别取6只大鼠和食蟹猴的空白血浆，除不加内标外，按1.4.4项下方法处理并分析，得到空白样品的色谱图；将一定量的头孢曲松钠标准溶液和内标溶液加入上述大鼠和食蟹猴空白血浆中，依同法操作，获得相应的色谱图；同样方法得到大鼠和食蟹猴给药后4 h样品色谱图（图1）。结果表明，大鼠和食蟹猴血浆样品中内源性物质不干扰头孢曲松钠及内标的测定。
2.1.2 线性关系
以待测物浓度为横坐标X （ng/ml），待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标Y，用加权（W =1/X2）最小二乘法进行回归运算，求得大鼠标准曲线回归方程为：Y=0.040 7X+0.0178（r =0.992 7）；食蟹猴标准曲线回归方程为：Y=0.028 9X+0.002 28（r=0.996 5）。根据标准曲线，本法头孢曲松钠的线性范围均为0.25～750 μg/ml，定量下限为0.25 μg/ml。结果表明，2标准曲线回归方程间斜率相差近一倍，原因可能是大鼠与食蟹猴种属间存在一定基质效应。
2.1.3 准确度与精密度
取SD大鼠和食蟹猴质控血浆样品每个浓度各6份，并用随行标准曲线计算测定的质控样品浓度，与配制浓度对照，求得本法的准确度和精密度（表1）。结果表明，它们的RSD均小于12%。
2.2 SD大鼠PK试验结果
在SD大鼠体内静脉或肌肉注射罗氏芬和新亚产品的药时曲线见图2。采用Kinetica 5.1软件非房室方法计算新亚和罗氏芬在大鼠给药后的主要药动学参数：相对生物利用度F =受试药AUC0-t/参比药AUC0-t×100%。采用配对t检验，比较新亚和罗氏芬的头孢曲松钠药动学参数在给药后的差异，Tmax采用非参数检验，其他参数经对数转换后进行检验。
SD大鼠药药动学参数Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2在新亚和罗氏芬间无统计学差异（P>0.05，表2）。
2.3 食蟹猴PK试验结果
在食蟹猴体内静脉和肌肉注射罗氏芬或新亚产品的药时曲线见图2。根据Kinetica 5.1软件非房室方法计算新亚和罗氏芬在食蟹猴给药后的主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∞和t1/2在新亚产品和罗氏芬间无统计学差异（P>0.05，表3）。
3 讨论
本研究建立了定量测定SD大鼠及食蟹猴血浆中头孢曲松钠的UPLC-MS/MS方法。分别在ESI源和APCI源下，对头孢曲松钠采用正、负离子两种检测模式进行研究，比较响应信号强度。结果发现，头孢曲松钠在两种离子化源的负离子扫描方式下，不易裂解，加大裂解能量后，虽然可产生碎片离子，但丰度很低而且不稳定，不适合做定量分析。而在正离子模式下，ESI源较APCI源可产生更高的灵敏度和更稳定的碎片。因此本研究选择ESI源，发现在正离子检测模式下质核比为396的离子峰丰度最高，而且稳定，与相关文献报道相符合[11]。
为了提高分析灵敏度，改善峰形并缩短分析时间，分别尝试用甲醇和乙腈作为流动相中的有机相，结果表明添加甲醇可降低背景噪音，提高待测物的响应度；尝试了在水相中加入醋酸铵和甲酸溶液对峰形的影响，发现加入2 mmol/L醋酸铵可以改善峰形，而加入甲酸溶液后峰形变差；故选用2 mmol/L醋酸铵水溶液作为水相，甲醇溶液作为有机相。
在大鼠实验中，将大鼠随机分为两组，采用了配对t检验的方式进行计算，但大鼠之间存在一定的个体差异，因此生物利用度的标准偏差偏大。在食蟹猴实验中，采用交叉实验，有可能是前后两次肌肉注射位置存在差异，导致肌肉群的吸收会存在一定的差异性，因此其最大浓度点的标准偏差偏大。
本方法的专属性好，灵敏度高，符合生物样品的定量分析要求，分析时间仅为3 min，可为快速、准确地测定生物样品中头孢曲松钠的血药浓度提供有意义的参考。研究结果显示，新亚和罗氏芬头孢曲松钠静脉和肌肉注射给药后，在SD大鼠和食蟹猴体内的药代动力学性质接近，药时曲线一致，主要药代动力学参数Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∞和t1/2未见显著性差异。相对于罗氏芬，新亚在SD大鼠体内静脉和肌肉注射的相对生物利用度分别为（89.1±98.6）%、（91.3±55.4）%、在食蟹猴体内分别为（94.0±9.6）%、（106.4±103.0）%。两制剂在SD大鼠和食蟹猴体内生物等效。
参考文献
[1] 李雅玲， 孙富国， 王燕舞. 头孢曲松钠不良反应56例分析[J]. 医学理论与实践， 2013， 21（1）： 108-109.
[2] 杜智敏， 张波， 赵红光， 等. 国产头孢曲松钠的药代动力学和相对生物利用度[J]. 中国药理学通报， 1996， 21（4）： 368-369.
[3] 赵侠， 孙培红， 周颖， 等. 离子对反相高效液相色谱法测定人血清和尿液中的头孢曲松钠[J]. 中国临床药理学杂志， 2002， 18（3）： 204-206.
[4] 王进， 肖永红， 吕媛， 等. 注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠健康人体连续给药耐受性及药代动力学研究[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2006， 11（4）： 458-463.
[5] 陈红， 张丹， 钟杰. 注射用头孢曲松钠-舒巴坦钠在犬体内的药动力学研究[J]. 中国医院药学杂志， 2009， 28（10）： 793-795.
[6] 唐春苗， 哈婧， 张娜. 体积排阻色谱-质谱联用测定头孢曲松钠中聚合物[J]. 中国卫生检验杂志， 2013， 23（8）： 1872-1874.
[7] 张静， 刘云， 邹颖， 等. 头孢曲松钠-他唑巴坦钠在中国健康志愿者体内的药动学[J]. 中国临床药学杂志， 2005， 14（2）： 83-86.
[8] 于佳， 杨利， 胡昌勤， 等. 头孢曲松钠降解试验及降解产物的结构鉴定[J]. 中南药学， 2014， 12（2）： 106-109.
[9] Zhou HH， Chan YP， Arnold K， et al. Single-dose pharmacokinetics of ceftriaxone in healthy Chinese adults[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1985， 27（2）： 192-196.
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中药药剂学是以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药药剂的配制理论、生产技术、质量控制和合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。
《中药药剂学》是中药学专业的主干专业课，它不仅与本专业的各门基础课、专业基础课和其他专业课有着密切的联系，而且与中药工业化生产和临床医疗密切相关，也是连接中医与中药的纽带，是实现中药现代化的重要组成部分。
根据中药学专业（专升本）入学需要，中药药剂学知识考试内容的总体要求分为掌握、熟悉、了解三个层次：
掌握中药常用剂型的概念、特点、制备工艺和质量控制等的基础理论、基本知识和技能，掌握现代药剂学的有关理论与技术；熟悉药剂常用辅料，专用设备的基本构造、性能及使用保养方法等内容；了解国内外药剂学研究新进展。
二、考试内容
第一章 绪 论
1．掌握中药药剂学的含义、理论体系的特点与任务；中药剂型选择的基本原则；《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）、《中华人民共和国卫生部药品标准》（简称《部颁药品标准》）及有关药品管理法规的性质、特点与使用方法。
2．熟悉《中药药剂学》常用术语的概念；中药药剂学在中医药事业中的地位与作用；《药品生产质量管理规范》（简称CMP）、《药品非临床研究质量管理规范》（简称CLP）、《药品临床试验管理规范》（简称GCP）及《甲药材生产质量管理规范》（简称CAP）等。
3．了解《中药药剂学》的发展简史、研究进展与方向；中药剂型的分类方法；现代药剂学的分支学科。
第二章 中药调剂
1．掌握处方的调配程序与注意事项。
2．熟悉中药“斗谱”排列的一般原则，处方药、非处方药的基本概念；中药毒性药品种及用量；处方禁忌药。
3．了解处方种类与格式；非处方药的遴选原则；中药学的配伍变化与现代研究简况。
第三章 制药卫生
1．掌握常用的灭菌方法和主要防腐剂的正确用法。
2．熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的主要环节。
3．了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作法和无菌检查法。
第四章 粉碎、筛析、混合与制粒
1．掌握药料粉碎、筛析、混合与制粒的目的与基本原理。
2．掌握常用的粉碎、混合、制粒方法。
3．熟悉粉碎、筛析、混合、制粒常用机械的构造、性能及使用保养方法。
4．了解粉粒学在药剂中的应用。
第五章 散 剂
1．掌握散剂的一般制备方法，以及含毒性药物散剂、低共熔物散剂、含液体药物散剂、眼用散剂等的制备原则和方法。
2．熟悉散剂的含义、特点、分类、质量要求及检查方法。
第六章 中药的浸提、分离与精制
1．掌握中药浸提的过程及其影响因素；常用的浸提方法与选用；各种分离方法的特点与选用；常用精制方法的原理与选用。
2．熟悉中药浸提、分离、精制的目的；浸提常用设备的构造、性能与使用保养。
3．了解中药浸提常用溶剂和漫提辅助剂；药材成分与疗效的关系。
第七章 提取液的浓缩与干燥
1．掌握影响药液浓缩的因素，常用的浓缩方法、原理及其选用；影响药物干燥的因素，常用的干燥方法、原理及其选用。
2．熟悉中药常用浓缩、干燥设备的性能及使用保养。
第八章 浸出药剂
1．掌握汤剂、中药合剂、口服液、糖浆剂、煎膏剂、药酒、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂、茶剂的制备方法与注意事项。
2．熟悉浸出药剂的含义、特点及剂型种类；各种剂型的含义、特点、质量要求及控制方法。
3．了解汤剂研究及剂改的进展；煎膏“返砂”原因及解决途径；液体类浸出药剂的生霉发酵、浑浊、沉淀的原因及解决途径等。
第九章 液体制剂
1．掌握液体药剂的含义、分类、应用特点；分散度与疗效的关系；表面活性剂的基本性质与选用；药剂中增加药物溶解度的方法；真溶液型药剂、胶体溶液型药剂、乳浊液型药剂、混悬液型药剂的特点与制法。
2．熟悉溶解、增溶、助溶、乳化、混悬的概念；增溶机制；胶体溶液的稳定性及其影响因素；乳剂形成理论及其稳定性，乳化剂的选用；混悬剂的稳定性；真溶液、胶体溶液、乳浊液、混悬液的质量评定。
3．了解按给药途径和应用方法分类的各种液体剂型的概念及特点；液体药剂的色、香、味及包装贮藏与产品质量的关系。
4．了解灌肠剂等其他液体药剂的概念与制法。
第十章 注射剂（附眼用溶液剂）
1．掌握中药注射剂、输液剂的含义、特点、分类和质量要求；中药注射用原液的制备；中药注射剂制备的工艺过程与技术关键；热原的性质、污染途径及除去方法，热原的检查方法。
2．熟悉注射剂常用溶剂的种类；注射用水的质量要求及蒸馏法制备注射用水；注射用油的质量要求及精制法；注射剂常用附加剂的种类、性质、选用和质量要求及处理；中药注射剂的质量控制与存在的问题及解决途径；中药注射剂指纹图谱。
3．了解中药注射剂的发展概况：注射剂容器的种类；血浆代用液、粉针剂、注射用混悬液及乳浊液的质量要求和制备要点；容器处理及分装等。
第十一章 外用膏剂
1．掌握软膏剂、黑膏药、橡胶膏剂的含义、特点与制法。
2．熟悉外用膏剂的透皮吸收机理及影响药物释放、穿透、吸收的因素；凝胶剂、巴布剂、糊剂、涂膜剂及透皮贴剂的含义、特点与制法；软膏剂与黑膏药基质种类和性质。
3．了解外用膏剂的质量要求，了解凝胶剂、巴布剂、糊剂、涂膜剂及透皮贴剂基质的种类。
第十二章 栓 剂
1．掌握栓剂的含义和特点；药物吸收的途径与影响吸收的因素；热熔法制备栓剂的工艺要求；置换价的含义及其计算方法。
2．熟悉栓剂常用基质的种类、特点以及栓剂的质量要求。
3．了解栓剂的发展概况以及包装贮藏要求。
第十三章 胶 剂
1．掌握胶剂的含义、特点与制备。
2．熟悉胶剂原辅料的选择与处理。
第十四章 胶囊剂
1．掌握硬胶囊剂、软胶囊剂的含义、特点与制法。
2．熟悉硬胶囊剂、软胶囊剂的质量评定；肠溶胶囊剂的特点与制法。
第十五章 丸 剂
1．掌握泛制法、塑制法制备丸剂的方法、基本理论和技能；水丸、蜜丸、浓缩丸、滴丸的含义与应用。
2．熟悉滴制法制备丸剂的基本原理与过程；糊丸、蜡丸的含义、特点与制法；丸剂的包衣与质量检查方法。
3．了解丸剂包衣种类与方法；丸剂的染菌与防腐；丸剂的包装与贮藏。
第十六章 颗粒剂
1．掌握颗粒剂的含义、特点、质量要求和制备方法。
2．熟悉颗粒剂的类型。
第十七章 片 剂
1．掌握片剂的含义、特点、种类与应用；片剂常用辅料的种类、性质和应用；中药片剂的一般制法。
2．熟悉压片机的构造、性能及其使用保养；压片过程中可能发生的问题和解决方法；片剂包衣的目的、种类，素片的要求与包衣工艺；片剂的质量检查。
3．了解片剂形成的理论；肠溶衣崩解或溶解机理与质量控制；中药片剂新产品设计中应注意的主要问题。
第十八章 气雾剂与气压剂
1．掌握气雾剂和气压剂的含义、种类与特点；气雾剂的制备方法和质量要求。
2．熟悉气雾剂的组成；药物经肺吸收的机理。
3．了解气压剂的含义、分类和制备方法。
第十九章 其它剂型
1．掌握膜剂的处方组成及制备方法。
2．熟悉膜剂成膜材料的性质与选用；熟悉海绵剂的特点与质量要求
3．了解烟剂、烟熏剂、香囊（袋）剂、离子透入剂与沐浴剂的特点及应用；了解丹药的特点、制备和防护措施；了解锭剂、糕剂、钉剂、线剂、条剂、灸剂、熨剂与棒剂的含义与用法。
第二十章 药物制剂新技术
1．掌握β－环糊精包合技术、单凝聚法、复凝聚法微型包囊技术；固体分散体成型技术；脂质体制备技术。
2．熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、制备方法。
3．了解其他新技术（如磁性微球制备技术、前体药物制剂的制备技术等）在中药药剂中的应用。
第十一章 中药制剂的稳定性
1．掌握中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解。
2．熟悉影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施。
3．了解研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系。
第二十二章 生物药剂学与药物动力学
1．掌握生物药剂学的概念、研究的基本内容，药物的体内过程，药物动力学的慨念和研究的基本内容，生物利用度的含义及测定方法，溶出度测定的意义及方法。
2．熟悉影响制剂疗效的剂型因素，药物动力学参数的意义和求算，药物动力学和生物药剂学的研究方法。
3．了解影响制剂疗效的生物因素，中药制剂生物利用度和药物动力学的研究进展。
第二十三章 药物制剂的配伍变化
1．掌握药物制剂配伍变化的含义；药剂学配伍变化的内容；溶液中配伍变化的实验方法；发生配伍变化后的处理方法。
2．熟悉药理学和注射液配伍变化的分类及其发生原因。
第二十四章 中药新药的研制
1．掌握新药的含义与中药、天然药物的注册管理规定。
篇9
专业代码、名称及研究方向 部门代码、名称及联系电话 招生人数 考试科目 100701药物化学
1.抗感染药物研发
2. 抗肿瘤药物开发
3.心脑血管系统药物研发
4.中枢神经系统药物开发
5.内分泌系统药物研发
6.药物合成工艺及创新药物研究
7.半合成抗生素药物研发
8.降血糖药物研发
9.降血脂药物研发
10.药物晶体工程研究
001化学制药部 T：021-55514600
009上海市抗感染药物重点实验室 T：021-55514600
010化学制药新技术中心 T：021-55514600
006生物制药部 T：021-62479808
012张江分院 T：021-50795798 21 101 政治理论
201 英语
701药物化学专业基础综合一（有机化学及药物化学）或702药物化学专业基础综合二（有机化学及分析化学）
注：701、702任选一门
方向10为012部门招收；方向7为006部门招收；其他方向为001，009,010部门招收。 100702药剂学
1.透皮给药系统
2.靶向给药系统研究
3.缓控释给药系统研究
4. 新型注射给药系统研究
5.生物黏附性局部给药系统
6.药品包装材料质量研究
7.粘膜给药系统研究
8.药代动力学
9.药物新剂型
10.难溶性药物给药策略研究
003药物制剂国家工程研究中心 T：021-51320211 11 101政治理论
201英语
703药剂学专业基础综合（物理化学、分析化学及药剂学） 100703生药学
1.植物资源综合利用及天然产物化学
2.中药及天然药物研究与开发
3.创新中药研究及其产业化和重点重要品种二次开发
4.中药及复方的药效物质基础及天然产物创新药物研究
004中药研究部 T：021-62479808
012张江分院 T：021-50795798 4 101政治理论
201英语
704生药学专业基础综合（天然药化及分析化学）
注： 方向4为012部门招收；其他方向为004部门招收。 100704 药物分析学
1.药物分析研究
2.药物质量控制方法研究
3.药物质量标准
4.毒物分析
005分析测试中心 T：021-62479808 5 101政治理论
201英语
705药物分析学专业基础综合（有机化学及分析化学） 100705微生物与生化药学
1.微生物新药的筛选及开发研究
2.微生物菌种的传统选育与基因工程改造技术
3.生物转化的工艺研究
4.多肽药物的工艺开发研究
5.细菌抗药机制研究
6.发酵废弃物处理及环保微生物开发研究
7.基因重组蛋白质药物的工艺研究
006生物制药部 T：021-62479808
012张江分院 T：021-50795798 9 101政治理论
201英语
706微生物与生化药学专业基础综合（生物化学及微生物学） 100706药理学
1.生殖毒理学
2.中药药理
3.神经药理
4.肿瘤药理
5.药物毒理学
6.分子药理
7.药物代谢动力学研究
8.免疫药理
9.消化药理
10.社会管理药学
11.临床药学
007药理评价研究中心 T：021-55514600
008国家（上海）新药安全评价研究中心 T：021-50800333
012中国医药工业信息中心 T：021-62897078
015临床药学研究中心 T：021-54234291-409 13 101政治理论
201英语
707药理学专业基础综合一（药理学、生物化学、毒理学）或708药理学专业基础综合二（药理学，管理学原理，药事法规）
注：方向1.5为008部门招收；方向10为011部门招收；方向11为015部门招收；其他方向为007部门招收。报考方向10的考生需要选择708，报考其他方向的考生需要选择707 081703 生物化工
1．生化反应工艺与工程
2．生化产物分离工艺与工程
006生物制药部 T：021-62479808 2 101政治理论
201英语
篇10
【关键词】高等数学；教学研究；药时曲线；血药浓度
随着科学技术的迅猛发展,数学已渗透到生命科学、自然科学、社会科学的各个领域，尤其在中医药学中，从基础医学到临床医学、药学，通过建立、分析和应用数学模型来研究医药学问题，探索其数量规律的例子比比皆是，数学素质的培养对高等中医药人才培养至关重要，作为中医院校基础课程的高等数学，不仅要使学生掌握必要的数学基础知识、基本技能,更重要是培养学生一定的应用意识与创新能力，适应中医药现代化对人才的需求，因此对高等数学教学内容大胆整合、更新教学方法势在必行，在这方面我们做了一定尝试，现以医药专业课程中血管外给药的药时曲线问题为例进行阐述。
药物动力学认为病人血管外单次给药后，药物进入人体，在体内经历了吸收、分布、代谢、排泄（即A、D、M、E）4个过程，药物在血液中浓度是随时间变化而变化的，血药浓度c可以表示为时间t的函数c=c(t)，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标得到的血药浓度-时间曲线称为药时曲线。药时曲线对观察药效快慢、药效强弱，及药物的生物利用度和其他参数有重要意义。在医药类院校中作为专业基础课程的高等数学的教材中均有提及，但多为取一个侧面描述，如药时曲线的函数图象，或药物吸收量（AUC）等，数学知识与医药学应用有了一定联系，但仍旧是传统上的"取中段"，不见头尾，学生只能窥一斑，不能见全貌，如何能引导学生主动找到探索、发现知识的方法，重温用数学思想解决医药问题的过程呢？我们在学期中间（讲完定积分、微分方程后）进行了一次药时曲线的讨论课。
课前准备阶段。要求学生在课前查找药时曲线、血药浓度、一级速度、生物利用度、表观分布容积等药物动力学的基本概念，要做到理解这些概念，并思考如何得到药时曲线？药物在人体内的运转速度是恒定的吗？
课上讨论阶段。给出血管外给药后体内的吸收与消化过程可建立如下模型：
X0FXtKαXKe
其中：X0为给药剂量；F为吸收分数（生物利用度）；Xt为t时刻吸收部位的药量;Kα为一级吸收速度常数；X为体内药量；Ke为一级消除速度常数。
1求血药浓度函数c(t)
要得到药时曲线，可以先求出血药浓度函数c(t)，而人体服药后体内的血药浓度非恒定的。如何求服药后t时刻的血药浓度c(t)？
由药物动力学相关知识知道，服药后t时刻的体内的血药浓度：
c(t)=t时刻体内药量X×吸收率F（生物利用度）表观分布容积V这里V为表观分布容积、F为生物利用度，V、F均为常数，那么t时刻体内药物含量X该如何求出？经学生讨论后得出下面结论。
在［t,t+Δt］时间里，体内药物含量ΔX为：
ΔX=吸收部位药量Xt×吸收速度常数-体内药量X×消除速度常数
即ΔX≈（Xt·Kα-X·Ke)Δt，引导学生用极限的思想方法，令Δt0，有dXdt=linΔt0ΔXΔt=-KαXα-KeX(1)
在［t,t+Δt］时间里，体内吸收部位残留药量为ΔXα=Xt+Δt-Xt≈XtKαΔt
用极限的思想，令Δt0，dXαdt=linΔt0ΔXαΔt=-KαXα(2)
由（2）解微分方程，分离变量得Xα=X0e-Kαt（3）
带入（1），解得：X=KαX0Kα-Ke(e-Ket-e-Kαt)（4）
得到血药浓度：
c(t)=KαFX0V(Kα-Ke)(e-Ket-e-Kαt)（5）
不妨令c(t)=A(e-Ket-e-Kαt),其中A=KαFX0V（Kα-Ke)（6）
可以看出血药浓度与给药X0、吸收速度常数Kα、消除速度常数Ke、表观分布容积V有关，且显然与剂量X0、生物利用度F成正比，与表观分布容积V成反比。
2做出药时曲线图，讨论函数形态
引导学生研究函数变化情况的有利工具是利用函数的导数。根据血药浓度函数一、二阶导数，尝试从其性态特征与药时曲线图分析，能得到哪些结论？
2.1对（6）求一阶导数，得：
c′(t)=A(-Kee-Ket+Kαe-Kαt)（7）
再令一阶导数为0，求出驻点tm=lnKαKeKα-Ke（8）
得到单调区间（0，tm）函数为增函数，（tm，+∞）函数为减函数，即服药后，体内血药浓度的变化规律是：从0到tm血药浓度不断增高，tm以后逐渐减少。
2.2tm时刻函数有最大值cm，血药浓度达到最大，称cm为峰浓度，tm为达峰时间。
其中tm见（8）式，cm=FX0VeKetm（9）
近一步思考由（8）、（9）能得到cm、tm的哪些结论？若tm值小说明药效快；cm大说明药效强；tm值小且cm大说明药物吸收快且好；达峰时间tm与Kα、Ke有关，与剂量X0大小无关；峰浓度cm与剂量X0成正比。
2.3对（6）求二阶导数，得到拐点，其中t0=2lnKαKeKα-Ke=2tm，在t0前曲线为凸曲线，体内药物浓度在减速下降，在t0后曲线为凹曲线，体内药物浓度在加速下降，t0时刻药物浓度变化速度最小，故若需维持体内血药浓度高于最低有效浓度，一般应该在t0附近给药。
2.4当t∞时，c(t)0，时间轴为其渐近线，说明药物最终全部从体内消除，药物的副作用小。
2.5在［0,t］时间内的平均血药浓度c(t)=〖JF(Z〗t0c(t)dt〖JF)〗t。
2.6血药浓度-时间曲线下的面积记为AUC，它反映药物最终的吸收程度。如何求AUC？用积分的思想，列式有：
AUC=〖JF(Z〗+∞0c(t)dt〖JF)〗=FX0KeV(10)
3扩展思考（部分课后完成）
3.1可以进一步讨论给药剂量X0的增加会引起血药浓度多大的变化？
3.2很多时候病人需要多次用药，才能达到和维持有效血药浓度，如果第二次服药，之后体内的血药浓度变化情况如何？如何确定给药间隔时间、最小有效浓度、中毒浓度？
3.3若经过实验测出某药物服用后各时间的血药浓度，如何得到血药浓度函数与药时曲线？需要求出药物动力学参数Kα、Ke、tm，如何求参数Kα、Ke、tm？向学生说明对于多数血管外给药的常用剂型，一般Kα>Ke，若t充分大，c(t)=A(e-Ket-e-Kαt)中的Ae-Kαt0，则c(t)=Ae-Ket。
对上式两边取对数，建立血药浓度-时间半对数曲线，可以研究其药物动力学参数，希望有兴趣的学生继续研究。
用上面教学方式进行有关药时曲线与血药浓度的教学时，把高等数学中的极限、导数、积分、微分、连续函数的平均值等内容与药学知识融合在一起，学生反响强烈，他们自己推导出血药浓度函数公式并讨论出各种结果后，对数学思想方法的应用有了切身体会，这也是学生在原有知识基础上的“创新”与应用，他们觉得原本枯燥抽象的数学知识竟然与他们的专业课有这么深的联系，进而激发了其继续学习数学的兴趣。
【参考文献】
1周永治，等编.医药高等数学.第1版.北京：中国科学技术出版社，2001，6.
2周仁郁，编.中医药数学模型.第1版.北京：中国中医药出版社2006，10.
