临床研究中的伦理学问题范文

导语：如何才能写好一篇临床研究中的伦理学问题，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

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自从目前来看，我国现行的临床医学专业研究生培养体系中强调医学基础知识、临床实践技能的培养，而对临床研究能力的培养不足，多数临床型研究生不了解临床研究的基本流程和要求。如何在新形势下确保专业学位研究生临床培养质量，己成为当前医学教育面临的重要课题[5]。专业学位研究生的临床研究能力亟待提高。

1.1培养提出医学问题和研究方案设计能力

发展转化医学的主要任务是加快基础医学研究成果转化为可在临床应用的诊疗技术的速度。要加快转化速度，必须从临床实际需求出发，首先提出有价值的临床问题，再跟据现有的基础医学研究成果设计临床研究方案，通过临床研究加快基础医学成果的临床转化速度。这就要求从事临床医学研究的创新型拔尖人才需要能够在临床实践中发现医学问题并能够通过研究提出解决方案，而目前，临床医学专业研究生培养过程中，基础医学知识和临床医学知识通常会受到更多的关注和重视，而在非医学基础知识的培养和知识的综合运用上存在一定的不足。从事临床医学研究工作则需要更宽的知识面，要求学生具备医学知识的同时，还要具备提出医学研究问题的能力和临床研究方案的设计能力[6]。而这两种能力需至少需要两种基本技能：文献阅读技能和一定的统计学知识。只有经常跟踪医学文献，了解医学相关的科研进展，才能够在临床实践中发现有价值的研究问题。而任何严谨的临床研究的设计均要考虑的研究过程的中各类因素的影响，要求方案的设计人员要具备一定的统计学知识。

1.2增强临床研究中遵循伦理学准则意识

伦理学意识和医德观念是医生综合素质的重要体现，应遵循伦理学原则，把保护受试者权益、保障受试者安全作为从事临床医学研究的首要原则。国际上曾先后制订了多个涉及人类受试者的伦理学准则，其中，最重要也具有普遍指导意义的有《赫尔辛基宣言》和《涉及人类受试者生物临床研究的国际伦理准则》。当前，临床医学专业研究生培养中，较注重临床专业技能的培养，而常常忽视伦理学准则，在参与临床研究的过程中仅仅是以科学问题为中心，而把受试者的权益抛诸脑后。卓越的医生培养需要让学生掌握临床研究中的伦理学原则，通过培训，增强研究生在研究中遵循医学研究伦理学准则的意识，自觉的在临床研究中公正地对待每位受试者，尊重受试者的人格，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害[7]。研究过程中将受试者的利益放在第一位，包括研究设计中确保受试者的安全性，对研究的利益和风险进行审慎评估，按照公正的原则选择受试者，按照有利原则对选择的受试者进行医学干预，严格执行知情同意，保护受试者隐私，对专业领域中的特殊问题也应按照伦理学原则进行处理。

1.3掌握临床研究相关的法律法规和国际规范

临床研究相关法律法规和国际规范均是为保障临床研究过程规范、质量可靠和保障受试者权益而制定的。世界卫生组织于1995年颁布的《良好临床实践指南》（goodclinicalpractice，GCP）已成为全球性的有关涉及人的生物医学研究的行为标准，其目的是保证研究过程规范、结果科学可靠，也保护受试者权益并保障其安全[8]。该指南已在我国、加拿大、日本、美国、欧盟等许多国家和地区已被普遍实施，它不仅对伦理委员会、研究的申办方、管理部门等提出了相应的要求，而且对研究者的行为规范提出了明确的要求。此外，原卫生部颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》、SFDA颁布的《药物临床试验质量管理规范》、《药物研究监督管理办法（试行）》等在我国临床研究管理中也发挥着重要作用。临床研究的研究者必须熟悉并严格遵循相关法规和规范才能保证研究过程顺利，研究结果才能被社会所接受和认可。

2临床研究能力的培养途径

临床研究能力的培养不仅包括临床研究的相关学科理论知识和临床技能的培养，还应该包括临床研究的工作流程、相关法规和国际规范培养。提高临床研究能力应是卓越医生培养的重要目标之一，学校和教学医院应通过理论知识培养、临床研究实践和受试者权益保护实践等多个途径的培养，全方位提高医生的临床研究能力。

2.1强化医学和非医学类基础课程的学习，构建合理的知识结构

合理的知识结构包括扎实的基础理论、专业知识和外语水平。一般情况下，研究生比较注重基础医学理论课和专业知识的学习，而常常忽略科研方法课，如统计学等非医学类的基础理论的学习。基础医学和临床医学专业知识是开展临床研究工作的基石，在培养扎实的基础医学和临床医学专业知识的同时，还应当注重非医学类基础课的培养，构建临床医学专业研究生合理的知识结构。医学统计学是临床研究中最重要的工具，良好的统计学知识储备是临床研究设计符合科学原则的保证和临床研究中少走弯路的必要条件。另外，良好的外语水平是开启医学研究之门的一扇窗，掌握了它才能紧紧跟踪医学文献，提高对现代医学信息的敏感性和洞察力，有助于提出有价值的医学问题[9]。合理的知识结构是保障临床医生顺利开展临床研究的前提条件。所以，卓越医生的培养过程中，不仅要加强医学基础知识的学习，还要强化非医学类知识的学习，构建有利于提高临床研究能力的知识结构。

2.2参与研究者发起的临床研究项目，提高临床研究设计和组织能力

研究者发起的临床研究（investigatorinitiatedtrial，IIT）通常指由医疗机构临床医生作为研究项目发起人的临床研究项目，它通常是由有一定学术地位或专业水平产较高的临床医生自行设计、组织实施的临床研究项目。研究生通过参与IIT项目可以启发其在临床工作中寻找研究问题的思路，拓宽开展研究视野。任何临床研究项目都是由不同专业的人员组成研究团队共同完成的，通过参与临床研究，也可以培养研究生的沟通能力和团队协作意识。目前，各研究型的医疗机构开展的IIT研究项目越来越多，为临床研究生培养参与IIT研究项目提供了机会。因此，教学医院和研究生导师应将临床研究生的培养与IIT项目开展有机的结合起来，不仅可以使临床研究生尽早地熟悉GCP原则，同时也可以提高临床研究生的设计能力和临床研究项目的组织、沟通和表达能力[10]。

2.3观摩临床研究项目伦理审查，增强受试者权益保护意识

任何一项临床研究都必须经过伦理委员会的审查和批准，伦理委员会对临床研究项目的伦理审查是保护受试者权益的重要手段，任何未经伦理委员会批准的临床研究项目均不得在临床实施。原卫生部《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》和《药物临床试验质量管理规范》要求每个开展临床研究或新药临床试验的机构设立伦理委员会，承担各类临床研究项目的审查任务。伦理委员会的基本职能包括审查临床研究方案、审查研究者资格、确保研究过程中研究者采取相应的措施维护和保护受试者的尊严和权益，并对已批准的研究进行监督和检查。目前，由于临床研究生培养以临床技能培训为主，难以系统地接触到临床研究项目从立项到执行的整个过程，对临床研究项目的伦理审查较为陌生，有些临床研究生甚至不知道一项临床试验开始前需要获得伦理委员会的批准，也不知道使用患者标本进行研究需要其知情同意，并签署知情同意书。在临床研究生培养过程中，可集中安排其观摩伦理委员会会议，通过伦理审查会议了解临床研究伦理审查的重点和程序。通过伦理委员会审查会议的观察不仅可以使临床研究生了解伦理审查的工作程序，还可以增强伦理意识，在临床研究中自觉保护受试者的利益。

2.4通过参与新药临床试验，掌握临床研究相关法律规范和操作流程

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近年来中医药研究方法及疗效评价问题一直困扰着中医界，如中药多成分研究、古典经方验证，这些研究是否只能采用现代医学循证医学随机对照试验（RandomizedControlledTrial，RCT）方法进行严格统一标准方案研究，还是可以采用体现个体化特点的“辨证施治”方案进行研究？疗效评价方面，除了客观指标（实验室指标）之外，生存质量、证候学改善是否能作为主要疗效指标？

二、中医药研究风险与受益

中医药临床治疗过程中的临床研究（基于真实世界的临床研究），其中存在的问题有，如何判断风险与受益？应当遵循什么样的伦理规范？例如，对慢性腹泻中医辨证，脾虚湿胜、肾阳不足是2种常见证型，在辨证准确的基础上，采用健脾利湿及温肾固涩法，往往收效甚佳。此种治疗模式已沿用千年，成为中医常规疗法，也就是中医标准治疗，而且是有效治疗；然而在现代医学慢性腹泻的“标准治疗”中，此种疗法并未收录，收录的标准治疗只是针对病因的对症治疗。虽然国人公认中药疗效好，但国际上要求拿出循证医学所要求的大样本、双盲、随机临床试验证据，中医界若没有这些试验证据，就不能得到承认。由此可能派生出“中医药辨证治疗慢性腹泻临床研究”，思路将是：将病人随机（其实很难做到）分为2组，1组为中药辨证治疗，1组为现代医学对症治疗（得舒特、易蒙停、活菌制剂等），邀请符合入组标准的受试者志愿参加；这样设计符合“研究”的定义：采用受试者的数据，以解决某个特定的科学问题。此方案中中医辨证治疗是中医学“标准治疗”，只要辨证用药准确，也是“有效治疗”，可是这并不是现代医学所称的“标准治疗”。用现代生命伦理学观念看来，只要是研究，就表明不确定性，可能带来风险，这种风险可能来自研究药物对人体的伤害，也可能来自于受试者隐私的保密、随访中带来的不便，不涉及“未给予标准治疗的风险”。但现代医学观点还存在“未给予标准治疗的风险”。因此，在伦理审查时就牵涉到方案设计方面，中药治疗组未采用所谓的“标准治疗”，是否符合伦理，以及如何判断“风险与受益”。

三、严重不良事件的上报及不良反应的判断

本研究对中医药伦理审查平台评估中发现，各伦理委员会收到严重不良事件普遍偏少，有些伦理委员会甚至1年都没有受理1例严重不良事件报告，这与项目数量、项目中受试者数量明显不符；即使发生严重不良事件，中药多成分混合物特性使不良事件与药物之间的因果性难以判断。在研究过程中，中药组一旦发生不良事件，如何判断“与研究药物相关还是不相关”以及“损害与赔偿”标准如何界定，成为中医药伦理审查中的难点。中医药不良反应一定存在，尤其近年多有报道中药注射液不良反应，但在研究实际操作过程中很难实现研究者自我监督、按程序上报，这就造成潜在风险，在临床试验过程中未被发现或上报的不良反应在上市后再不断被报道，加大了临床用药风险。如何完善伦理审查的跟踪审查环节，更多地促进严重不良事件上报，以便得出中药安全性客观结论，是对伦理审查制度的一个挑战。

四、中医药研究伦理审查：内行容易忽视的风险盲点

例如晚期肝癌的临床研究，对照组为标准治疗，治疗组为标准治疗加中医药辨证施治，观察2组患者生存期差异。有中医背景的伦理审查委员普遍认可中医药在晚期恶性肿瘤方面“减毒增效”作用（减少放化疗药物毒副作用、延长患者生存期、提高患者生命质量），对此项目的直观印象为无大风险，为中医药常规诊疗。因而很容易得出项目“有研究的科学依据，假设条件充分，设计科学，风险与受益合理”，即“在科学性和伦理合理性方面可以接受”。可是若从未接触过中医的外行（LayPerson）或者西医医生看来，晚期癌症病人长期服用具体成分不明中药可能具有很大风险。中医药有效性和安全性确实需要向世人提供证据，不能用笼而统之的“感觉”来代替，这就提醒伦理委员在审查时，不能用头脑中固有观念代替客观思考，既避免“外行”夸大风险，也要避免“内行”审查时容易存在的风险盲点，忽视可能的风险研究。西太平洋地区伦理审查委员会（TheForumforEthicalReviewCommitteesintheAsianandWesternPacific，FERCAP）评鉴时，在中医药研究的风险方面，中医背景评估专家与外籍专家之间常有争议与探讨，且很难说服对方。这种探讨与争议与视角不同有关，但有利于科学进步。因此在一个伦理审查团队中存在不同背景人员、积极进行讨论极其必要。

五、上市后中药再评价研究：伦理审查标准如何把握

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【摘要】 新药临床试验必须保障受试者的安全与权益，因而必须考虑医学伦理学问题。受试者的权益已经日益受到重视。目前国内临床研究基地对临床试验已进行了规范，也有相应的保障受试者安全与权益的法规和措施，但仍然存在一些问题值得临床试验工作者思考和重视。本文主要对存在于相关的法律、法规方面，伦理委员会的职责方面，临床试验知情同意以及受试者权益方面的一些问题及对策进行探讨，力求使临床试验中受试者的安全与权益得到更加有效的保障，以促进我国临床试验规范化、科学化、法制化建设。

【关键词】 新药；临床试验；伦理问题

【Abstract】 In order to protect subjects safety,legal rights and interestings,it is necessary to consider the problems about medical ethical issues.Now the legal rights and interestings have been much attentive day and day.Though,at present clinical trials have been standardized,laws and measurements to protect subjects safe,legal rights and interestings have been set up at clinial trials bases in our country,there are still some problems worth clinical trials workers to consider and pay attentiion.In order to effectively protect subjects safety,leagal right and interesting,promote the development of clinical trials standardization,scientific regulation and legal system building of our country,in this article writers discusse about relative laws and regulations of medicine ethics,duties of ethics committee,consent of patients being informed about clinical trials and leagal rights and interestings of subjects and tries to find the ways to deal with these situations.

【Key words】 new drug;clinical trial;ethics issues

新药临床试验研究属于人体生物医学研究范畴,是新药开发研制过程中不可缺少而又极其重要的阶段。新药临床研究者通过试验，掌握人体对新药的耐受程度、新药的药代动力学指标以及药物的安全性、有效性研究数据，为药品上市提供临床相关依据。由于药品是一种特殊的商品，密切关系到人类的生命、健康，因此必须保证药品的安全、有效和质量控制，切实保障人体用药安全，维护人们身体健康和用药的合法权益。要保证药品的安全、有效和质量可控，研究者就必须严格按照临床试验科学标准进行规范操作；要保障临床试验受试者的安全与权益，需要伦理委员会对临床试验方案及其附件进行严格审查。我国《药物临床试验质量管理规范》［1］、世界医学会的《赫尔辛基宣言》［2］、国际医学科学组织委员会（CIOMS）的《人体生物医学研究国际伦理指南》［3］，制定和确立了人体生物医学研究的伦理和科学标准［4］，为临床试验研究者和伦理委员会提供了工作依据，使参与临床试验受试者的安全与权益得到保证。

新药临床试验作为新药注册申请中的重要内容要求，在《药品注册管理办法》（试行）第四章中进行了详尽的规定，即在完成临床前研究后必须进行临床试验，而临床试验与临床前研究的最大不同之处在于其临床试验对象是人而非动物，除Ⅰ期临床试验外，大多为生理处于非正常状态的病人，或许由于患病他们的心理还处于焦虑状态。针对这样的人群，保障他们在临床试验中的安全和权益则应是研究者首要考虑的问题。目前，国内临床研究基地对临床试验已进行了规范，也有相应的保障受试者安全与权益的法规和措施，但仍然存在一些伦理问题使受试者安全和权益得不到有效保障，值得临床试验工作者思考和重视。

1 相关的法律、法规

药监部门结合我国临床试验的实际情况制定了相关的政策、法规，采取了一系列的手段加强药品注册管理，加大新药审批、监督力度，这对保障人民健康和用药安全具有重大意义。对临床试验受试者权益的保护在行政法、民法等多部法律中涉及，可见对受试者权益的重视。但所涉及的法律、法规目前仍然存在一些不足，表现在仅限于起指导作用，缺乏具体和针对性。国家食品药品监督管理局颁布的《药品临床试验质量管理规范》（简称GCP）对临床受试者的权益保护规定虽然相对集中、较为具体并有针对性，但仍然原则性过强，操作性不够［5］，很可能导致临床研究者在设计试验方案时忽略一些保障受试者安全和权益的重要细节。例如，GCP并没有对知情同意书的内容加以具体规定，可以说这是立法上的一个遗憾，因为知情同意书是最基本的保护受试者权益的法律证明文件。不对其进行法律干涉，便会给损害受试者权益的行为留下很大的空间。这都是以后立法时应加强和完善的内容。同时，应以法律形式规定申办者、研究者以及伦理委员会的法律责任是保障受试者安全与权益，进一步促进申办者、研究者以及伦理委员会保护受试者。虽然还存在着这些法律、法规上的不足，但现阶段参与临床试验各方仍应严格遵守现有的法律、法规，在临床试验中充分体现人道主义精神，保障受试者的安全与权益。

2 伦理委员会的职责

伦理委员会是由具有副高职称以上的医药专业人员、非医药相关专业的工作者、法律专家以及来自其他单位的委员，至少5人，并不同性别的委员组成。其职责为审查临床试验方案及其附件是否符合道德，并为之提供公众保证，确保受试者的健康安全和权益受到保护。伦理委员会主要依据人体生物医学研究的伦理和科学标准，按照公正对待、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查。伦理委员会成员应在审查中尽职尽责，不受临床试验组织和研究者的干扰和影响。在审查过程中，审查结果常受一些人为因素的影响，例如，在目前的伦理审查中，缺乏认识高度和宽广的视野。一些医院的伦理审查，关注的只是被审查的项目或者纠缠于一些日常的医疗纠纷，换言之，伦理审查仅仅是从医院这一角度考虑，是按医院主管的旨意开展工作。没有从医疗试验和研究的目的来考虑，不明确是为了单位本身的声誉、经济利益或医疗技术的发展，还是为了病人、受试者和广大人民群众的身体健康。从理论上讲，这两者并不一定是对立的，如果协调得好是可以兼顾的。但立足点、出发点不同，其境界就会立分高下，其后果也会大不一样。从维护病人、受试者的权益出发，伦理委员会就应抱有高度责任的精神，坚持原则，审慎分析，严格程序，讲究成效。发现有不符合伦理原则的地方，要对当事人进行质询，并责成改进。如果仅从医院一方考虑，伦理审查就可能敷衍塞责或碍于情面而姑息迁就。又如，伦理委员会工作必须十分强调独立性。伦理委员会只有处于独立的地位，不受研究者、申办者等方面的影响才能保证其公正的可能，进而在组织结构合理、程序严密的条件下去做有效的判断、分析、评价、指导和监督，达到维护受试者权益和尊严的目的。在此意义上可以说，伦理委员是的独立性，正是达到伦理审查目的必不可少的有效手段。在这一至关重要的环节上，不少医院在组建伦理委员会时并未予以注意或引起重视，这种无视或忽视的后果就是：一方面，伦理委员会的组成不符合或不甚符合组建的原则与要求。大多数人员是医院中相关学科的专业人员，主任往往是院长或某专业的负责人担任，常会遇到被审查的项目就是伦理委员会的一些成员领衔或主要骨干的课题。这种情况下，难以保证伦理委员会独立的、没有偏倚的开展工作。另一方面，伦理委员会很容易成为附属于医院的角色，它的工作只是围着医院领导的指挥棒转或起着某种装饰的作用。在缺乏独立性的情形下，伦理委员会很容易受到医院及决策者的权利和意志的影响，从而无法保证公正、及时、有效地开展伦理审查工作。试想，在利益关系复杂，利益冲突日盛的今天，这样的伦理委员会能否真正确保人们的生命健康权利和尊严呢？另外，在伦理审查中还可能出现审查过程粗糙、为关系户“开绿灯”或先进行临床试验后补审查程序等现象，从而使受试者的安全与权益得不到保障。在出现问题后，又相互推诿责任，造成混乱局面。伦理委员会应充分发挥在临床试验中的伦理把关、指导作用，杜绝上述现象的发生，切实保障受试者的安全与权益。在我国，伦理委员会除了进行项目审查外，还要加强对研究者或临床试验者的伦理指导，它不是指一般伦理道德教育，而是指如何使这些人明白自己的试验研究符合伦理原则与审查程序。

3 临床试验的知情同意

知情同意书是伦理委员会应重点审查的内容之一。在整个临床试验中，“知情同意”是受试者应享有的最基本的权力，也是试验成功与否的重要环节。它是指研究者向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。但是，研究者在执行知情同意书中常常存在一些问题，应引起高度重视，例如：（1）对试验风险描述避重就轻，阳性对照药的风险被遗漏或过于简单，或不明确告知可能进入安慰剂组；（2）受试者未被告知除试验药或对照药外的其他有效的治疗方法；（3）试验过程不具体，未告知检查的频度或总量，访视的次数或间断；（4）遗漏受试者无需任何理由可随时退出试验及“不会受到歧视和报复”的条文，或描述含混不清；（5）试验补偿原则有意回避，或含糊其辞；（6）各单位对GCP的理解尚不一致，执行知情同意的尺度有差距；（7）签署知情同意书尚不规范；（8）受试者未认真阅读，或未仔细阅读即签署知情同意书；（9）受试者不提问或少提问等。针对上述问题，伦理委员会在审查时应充分重视并加大审查力度。同时，要求研究者在设计试验方案和制定知情同意书时，必须按照GCP和指南的伦理原则进行，并提供给受试者能充分获取临床试验有关信息的资料。具体包括以下内容：（1）试验目的及新药背景（试验药与现行药物的比较）；（2）试验内容及过程：观察目的、检查操作、标本留取量及测定用药量、方式、时间及观察内容等；（3）试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其他治疗方式的利弊（安慰剂应注明有无风险），以及尚未知道的风险；（4）试验分组：应告知随机原则，对照药或安慰剂对疾病的影响（注明受试者可能被随机分配至安慰剂组或治疗组中）；（5）自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视或报复；（6）补偿机制：因参加临床试验而受到损害，受试者可获取及时适当的治疗，和（或）相应的补偿（或保险赔付）；（7）保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围；其全名不出现在所有的记录中；（8）信息补充：发生新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等，必须及时告知；（9）知情同意书的语言和文字的要求：必须是受试者的母语，语言深入浅出，通俗易懂，尽量少用专业术语。不仅如此，研究者还应将上述内容详尽地告知受试者或（和）其家属；在解释研究内容时要实事求是，不能违背和扭曲其内容；对于文化层次较低的受试者和（或）家属，研究者必须耐心、细致地进行讲解，给他们足够的时间和空间进行思考，最终获得他们的理解，做出是否参与试验的决定。知情同意书必须是在受试者对研究内容充分了解后，自主同意并亲笔签字认可的，这样的知情同意书方才具有法律的效应。坚决杜绝任何研究者或受试者家属因为某一目的或利益，诱导和强迫受试者签署知情同意书的行为。

4 受试者的权益

伦理问题的焦点在于受试者权益的保护。在临床试验中，研究者、申办者往往对受试者拥有哪些权益模糊不清，更谈不上如何保障受试者的权益。因此有必要进一步明确受试者的权益。其内容主要包括（1）受试者的自愿参与权：包括受试者自由决定参与试验的权利和随时退出试验的权利。在临床试验中，受试者可能为获得免费的医疗救治、检查或试验经济补偿而冒着一定的风险参与试验，往往要承担身体和精神上的痛苦，因而从人道主义出发，任何组织和个人都不得迫使受试者违背其真实意愿参与试验，允许其中途（任何阶段）退出试验，并且对受试者退出试验的决定不给与任何歧视和报复。（2）受试者的知悉权：即知情同意的权利，是受试者享有了解关于临床试验中与自身利益有密切关系的信息资料的权利。该项权利是保护受试者安全的基本保证，也是受试者自我保护的主要手段。研究者与申办者掌控着所有试验信息，法律应当保证受试者有通过正当渠道获得相应信息的权利，而研究者和申办者有及时向受试者解答相关提问的义务，直至受试者完全明了。（3）受试者的隐私权：受试者要求保密其与临床试验有关个人隐私的权利。受试者参与临床试验及在试验中的个人资料均属受试者的隐私，只有与试验有关的一些工作人员可以查阅。除在受试者同意的情况下，任何人都无权向外界披露。如要发表研究结果，研究者可引用受试者的试验代号，而非真实姓名。（4）受试者的安全权：受试者享有的保障其人身和财产安全，不因参与临床试验而遭受不必要损害的权利。安全权包括人身安全权和财产安全权，具体是指。新法受试者有权拒绝不合理的危险，即有权要求研究者或申办者保证其提供的试验药品、标准品、对照品、安慰剂、医疗设施、实验设备、人员配备以及其他试验条件存在着不合理的缺陷，而这些缺陷可能威胁到受试者的人身和财产安全；（5）受试者的及时救治权：受试者参与临床试验期间出现严重不良反应事件时，要求得到及时治疗的权利。在临床试验中，受试者使用试验药品、标准品、对照品和安慰剂后，有可能出现严重的不良反应，如果研究者不及时治疗就会严重损害到受试者的生命健康，法律法规应保证受试者在试验中出现严重不良反应后享有得到全力及时救治的权利。（6）受试者的补偿权：除非法律有其他规定，参加临床试验或由于参加临床试验而出现不良反应的受试者享有得到申办者和研究者给予适当补偿的权利。对于受试者参与试验承受的身体和精神上的痛苦，给予一定的补偿，是为了帮助受试者克服这些痛苦，也是为了保证试验能够顺利地进行［5］。

随着我国加入WTO、药品注册管理的正规化以及医药行业与国际的接轨，对新药临床试验的要求日益提高。在临床试验规范化、科学化、法制化建设的同时，使临床试验更加符合人道主义精神，这是我国临床试验工作的最终目标，也体现了临床试验中对受试者??人的权益的尊重。这不仅符合GCP将尊重受试者的权益并保证其安全作为开展相关人体实验为首要前提的要求，也符合药品临床试验必须遵循的公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害和道德原则。结合我国临床试验实际情况来看，这无疑是一个长期而艰巨的过程。在此过程中，需要临床试验工作者尽职尽责，充分吸取国际先进经验和成果，认真对待并解决临床试验中所出现的各种伦理问题，切实保障临床试验受试者的安全与权益。

【参考文献】

1 国家食品药品监督管理局.药品临床试验管理规范，2003.

2 World Medical Association Declaration of Helsinki.Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects,2000.

3 卜擎燕，熊宁宁，吴静.人体生物医学研究国际道德指南（2002）.中国临床药理学与治疗学，2003，8：107.

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信息不对称理论是近20年微观经济学研究的前沿。1970年美国经济学家akedof提出了信息不对称论，认为在日常经济活动当中，某些参与人拥有其他参与人所不拥有的信息，一方处于信息优势，一方处于信息劣势，由此造成的在不对称信息下进行交易关系和契约安排的经济理论。

在专业编辑出版行为中的信息主体主要包括编辑、审稿专家、作者、读者等，由于科技期刊出版编辑行为中社会分工不同，造成每个信息主体都拥有一定的信息量和自己独特的信息结构。同样，在科技期刊中，专业期刊、综合性期刊、不同语种期刊和不同出版载体以及不同出版周期导致期刊的信息刊载也不一致，所以科技期刊的编辑出版中，存在着诸多方面信息分布的不对称是情理中的事。

一、科技期刊编辑工作中的信息不对称

（一）专业信息不对称

随着科学技术的发展，专业分工越来越细；同时，学科模式的转变，使新的、交叉和边缘学科不断出现。无论是专业工作者还是科技期刊的编辑，从事的职业和工作都相对固定，使专业工作者的专业知识有一定的局限性，编辑的决策受到限制。因此，导致在出版业内不同的期刊所获得的信息也不一致，同类期刊的状况也不一致，业内的信息不对称在各个编辑部也非常明显。此外，大量新的信息也对科技期刊编辑的学识提出了新本文由收集整理的挑战。

（二）与作者之间的信息不对称

1.专业知识不对称。编辑与作者之间的信息不对称是普遍存在的，突出表现在二者专业知识不对称。科技期刊的作者对相关专业、相关领域研究均有相当深的认识和临床实践，相对而言，编辑则处于信息劣势。编辑在编校过程中如果对作者文章所涉及的内容认识多停留于文字和自身的理解，那么将无法辨别作者所提供信息中的真伪，无法完全把握稿件信息，在评判或加工稿件时容易出现偏差。从文稿来说，作者对研究的认知表现在某些具体点上，而编辑表现在宏观面上，注重条理性、层次性和严密性。但对于一种科技期刊来说，有其独特的办刊风格，选题、择录稿件的重点，修改稿件的标准，对稿件的要求等，有些却是不为作者所知的。编辑与作者间存在的信息不对称，可造成编辑和作者之间的相互不理解甚至误解，会导致资源的浪费，对科研和出版都产生不利的影响。

2.作者署名。作者署名不仅是一种荣誉，而且表示对文章所作贡献的多少，对文章内容负责。科技论文的发表，涉及第一作者署名争议的并不罕见，常见的有研究的主要执行者和主要负责者、指导者，非主要执行者与主要执行者之间的争议等。某些作者为了提高发表的可能性，甚至将并未参加研究的专家属上名字。李文慧等进行的医学论文作者署名问题的调查结果显示，2000年《中华神经科杂志》《中华医学杂志》英文版和《中华儿科杂志》上刊登论著的作者，按照icmjb和ama最新标准，只有1/3左右的作者符合作者署名标准。为了保证科学的真实性，应要求作者公开在研究中所起的作用，加强作者署名知识的教育。

3.一稿两投。某些作者为了提高稿件录用几率，加快发表速度，无视著作权法，没有遵守双方的约定，一稿两投、多投造成一稿两登或几登，引起版权纠纷，使刊物造成经济损失，这是信息不对称所涉及的道德问题的表现。科技期刊一稿两投现象也很普遍，王菊香等调查结果显示，58.7%的投稿者有一稿多投行为。编辑无法预料这种行为，这种行为不但占用刊物宝贵的版面，而且使刊物的声誉受到损害。

4.伦理学问题。科技期刊作为传播最新研究成果的重要载体与相关学科研究中伦理问题密切相关。这方面信息不对称也存在于编辑和作者间：（1）科研人员对科研伦理委员会了解较少，有些单位无此机构，科研人员不了解审批程序；（2）通过审批后，实验方案进行了重要修改却不再次报批；（3）缺乏标准和规范的知情同意书。如每一个医学研究都必须遵从、符合伦理原则，但医学研究中的伦理问题多种多样，在论文中的表现也各不相同，不同专业有不同特点，有些专业的编辑对此也并不熟悉。

5.非一次文献。根据文献内容、性质和加工情况可将文献区分为一次文献、二次文献、三次文献。一次文献指以作者本人的研究成果为依据而创作的原始文献，如期刊论文、研究报告、专利说明书、会议论文等。二次文献是对一次文献进行加工整理后产生的一类文献，如书目、题录、简介、文摘等检索工具。三次文献是在一、二次文献的基础上，经过综合分析而编写出来的文献，人们常把这类文献称为“情报研究”的成果，如综述、专题述评、学科年度总结、进展报告、数据手册等。

期刊编辑要求作者尽可能引用一次文献，因为经过加工的二、三次文献往往带有加工者的主观倾向，可靠性大大降低。而受查找资料权限的影响，某些文章可能无法直接获取，作者往往采取引用二次、三次文献的方式进行，信息不全面，可能导致观点错误误导作者，而编辑同样处于信息不对称的另一方，监察非常困难。

6.统计学处理信息。科技论文的质量和水平取决于该研究的创新性、科学性和实用性，而其科学性与统计学在研究设计和成果表达上的正确应用密切相关。编辑处理稿件过程中，发现统计学问题往往普遍存在，包括研究设计缺陷，方法选择不当、图表错误、表述不清楚、严谨性差。作者常不清楚需要表达的内容，而编辑

又往往无法确认作者的数据的真实性及统计学处理结果的真实性和正确与否。

（三）与读者之间的信息不对称

科学技术的迅猛发展带来信息膨胀，使科技期刊的种类和传播媒介的手段迅速增多，读者拥有更多的选择机会的同时，分散了搜集期刊信息的努力，读者的需求相对于编辑所能了解到的需求存在着明显不对称。而读者信息在市场经济条件下具有重要的作用，读者的阅读兴趣、阅读倾向是期刊编辑努力的方向。

信息化社会带来服务新浪潮，新媒体的出现对纸质出版物的出版发行带来了很大的冲击，编辑不仅要了解读者的阅读兴趣还要紧跟读者的阅读习惯。以往进图书馆查阅书籍期刊已逐渐被检索数据库所替代，期刊必须随着社会发展、读者需求的变化而作相应的变更，以便时时明确其读者定位、风格定位和市场定位。

（四）与审稿人之间的信息不对称

1.编辑与审稿人之间的信息不对称。编辑了解审稿人的信息有助于为稿件寻找合适的审稿专家，提高稿件的编审效率，严格把握稿件质量。审稿人信息包括其审稿专业方向、专业背景、性格特征、审稿习惯，还有隐藏的动态信息，包括其学术活动情况、身体状况、工作繁忙程度和工作变迁等状况。

2.审稿专家与期刊编辑部间的信息不对称。审稿专家对期刊的熟悉程度会影响其对稿件的处理意见。期刊的类别、性质、学术水平、栏目设置、风格、定位等信息决定了其对稿件的要求，如果审稿专家对这些信息不够了解，那么可能会对编辑部稿件取舍造成困惑。

3.审稿专家与作者问的信息不对称。作者本身的信息对于审稿专家在评审稿件时有辅助作用，通过对作者科研背景的了解可以帮助判断文章信息真伪，但同时也可能因为一些“名人效应”而干扰了专家对稿件的正确判断。学术观点的不同也可能导致一些审稿意见有失偏颇。审稿专家与作者信息不对称扭曲了信息的本质，直接影响着信息的开发和利用。

二、信息不对称的调控

1.完善科技期刊编辑的知识结构

信息是一个没有边界的新的地理学空间，它的特征是技术和变化，科技期刊的办刊目的是在科学实践中发现新事实、提供新方法和构建新理论。要及时了解和掌握相关学科研究的动态和发展趋势，重视各学科的前沿问题、重大现象理论问题及新兴学科、交叉学科、边缘学科中的问题，透过纷繁复杂的各种外部现象洞悉各种基础研究和临床研究的真正价值和实质。只有完整合理的知识结构才能保持编辑对学科信息的敏感性、反应力和吸收能力，在编校稿件时严格把关作者信息、署名、科研伦理和统计问题等，减少编辑与作者、读者、审稿专家及业内编辑部之间的信息不对称，保证期刊的学术价值，办出刊物的特色。

2.加强与读者、作者、审稿专家的沟通

办刊信息可以通过不同方式向外界传递。在期刊上刊登各种信息积极宣传刊物，对读者来说，包括办刊特色信息如文章导读、下期要目简介以及文献检索信息、会议信息等，对作者来说，包括征稿启事、稿约、对某些方法学描述的规范化说明、某种格式的规范化说明等。另外还应开辟专门栏目，及时刊登作者与读者的反馈意见以及编者的答复和反应等。国外很多著名期刊都有读者来信、对话等栏目，国内许多期刊也开辟了类似：“读者·作者·编者”栏目。信息反馈可获得广泛的学科发展与科研动态，了解读者、作者对信息的把握情况，促进编辑工作中的自我认识、自我提高，同时又可协调和加强编辑与读者之间的联系。

在作者投稿时，提示作者出具规范的单位介绍信，对科研的真实性、保密性和作者排名次序负责，不能出具者，第一作者负全部责任。为基金资助项目的，须提供批准件的复印件。研究生稿件需经导师推荐。涉及伦理问题的，须得到相应级别伦理委员会审核监督证明。同时编辑部和科研管理部门可联手举办伦理、统计等知识的学习班，提高科研人员知识的整体水平。在编辑部举办的学术会议上，可以对参会人员进行短期的专业论文写作讲座，免费赠送刊物，加大期刊宣传力度，同时也增加了作者、读者对刊物的了解。

与审稿专家信息不对称对于稿件的规范、公正评审有一定的危害。编辑在编委会的基础上建立一个稳定、高效的审稿专家队伍，要注重与审稿专

家的沟通。在聘请时通过网络、电话对审稿专家宣传自己的刊物，尽可能消除专家对期刊信息不了解的现象。送审稿件时可对某些稿件作附带说明以及近期稿源情况说明。通过网络平台对杂志进行宣传，便于审稿专家检索。

篇5

1中医药临床试验的同质性

1.1同质性较差是中医循证评价的核心问题循证医学系统评价的关键在于临床试验的同质性。中医药临床试验的同质性较差是普遍存在的一个问题。现阶段的循证系统评价中，一类组方相似的中药复方常常被认为相似的干预措施。严格意义上来说，中药复方可随证加减，即使方名是同一个，但某一味药不同便不是同一个方子，按循证医学的理念不能进行严格的系统评价。事实上，不同中药复方的疗效差异可能很大，即使药物组成一样的方剂，如果剂量有差异，疗效亦不尽相同。如何在循证医学的系统评价中体现中药复方组方特点值得进一步研究。中医药临床试验中的辨证分型异质性问题更为普遍。如纳入标准同为气虚血瘀证，不同的研究者对症状、舌、脉等中医辨证要素的选择有所差异，甚至差异很大，将这些研究纳入系统评价而得出结论的普适性有待商榷，这也是定量的系统评价在中医研究中争论不休的原因之一。此外，中药的疗效受诸多因素制约和影响，如中药产地、种植方式、提取工艺、炮制方法等多方面因素。进行循证医学的系统分析之前，纳入临床试验中这些因素的一致性至关重要。故临床试验顶层设计方案应对有关中药产地、种植方式、提取工艺、炮制方法等方面作出规范，使得临床疗效的评价以及系统评价的结论具有更好的可信度。

1.2从经方入手进行中医临床试验现阶段中医临床试验中所选用的绝大部分为辨证论治的时方，对时方的系统评价势必存在异质性大的问题。经方在中医临床中有着不可撼动的地位，张仲景《伤寒杂病论》是在继承古代医家医籍精华的前提下，经过其本人大量临证实践，将辨证论治与方证理论融为一体，完成当时中医临床最佳证据的生成、实践与评价，可以说《伤寒杂病论》成书过程具有循证理念，是古代循证研究的真实案例。为提高中医循证医学系统评价的科学性与可信性，最大程度减少同一系统评价临床试验间的异质性，中医临床试验的选方用药，可否从药味较少的“经方”入手，对一组“症候群”进行循证研究？比如《伤寒杂病论》中关于胸痹心痛的经典方瓜蒌薤白白酒汤主“喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数”。中医临床试验是否可以从这个“症候群”入手进行患者的纳入和干预研究，将瓜蒌薤白白酒汤作为改善症候群的基本方药，多个高度相似的临床试验在同一个系统评价中有着良好的同质性，则结论的证据级别必然有所提高。

2中医药临床试验的方法学问题

随机对照试验越来越被流行病学家和统计学家所认可，被学术界广泛接受，其设计本身的特点决定其有很多优势:内在真实性较高、能够证明因果关系以及提供未来研究方向。随机临床试验特别是双盲、安慰剂对照，是评价临床疗效的“金标准”，是中医药被全球广泛接受的重要方法学之一。

2.1随机方法以及方案隐藏国内大部分中医药临床试验未对随机序列的产生、分配方案的隐藏进行描述，如只有“采用随机分组”字样，随机方法不明确，大有“随波逐流”之嫌，一些随机方式可能为“随意”分组。或者随机分配方案没有隐藏或隐藏不完善，使得研究人员为了达到某种目的破坏随机性，导致夸大治疗效果，从而导致在循证随机风险评价时多数研究所存在的风险是不确定的，增加了结果偏倚风险。临床试验中，研究人员需要全程控制偏倚，随机化是重要控制措施。简单随机或区组随机等随机方式应该十分具体，以便衡量临床疗效的可靠性；随机方案的隐藏措施应该具体明确；设立随机方案的专属信封，随机系统单独管理并设立权限等。运用这些综合措施最大程度避免偏倚，以期得到最接近真实的结论。

2.2盲法盲法是体现RCT临床试验科学性的又一有力依据，也是循证医学的有力支撑。盲法要求申办方、临床监查员、医生和患者以及数据统计人员等临床试验的各方面人员对临床试验随机分组方案均不知晓。当前临床试验多以临床医生为研究主体，这些医生绝大多数工作在临床一线。繁重的医疗工作以外又从事临床试验研究，很容易造成一名临床试验研究者身兼数职，如既是方案设计者、主要研究者，又担当数据统计人员等。这种做法势必会造成盲法难以实施，造成研究者有意无意地选择性偏倚，如将病情较轻的病人纳入试验组，造成试验组的疗效优于对照组的夸大效应。另外，中医的很多干预措施很难做到盲法对照，比如一些关于针灸的临床试验的假针灸组较为牵强。盲法的质量控制对于临床试验的质量至关重要，盲法的低使用率，必然导致选择性偏倚乃至安慰剂效应的产生。

2.3对照循证医学的另外一个核心理念是对照。中药临床试验和西药中的化学药物临床试验相比有其特殊性，即大多数的研究者或申办方力求得到中药的非劣效性或与阳性药物的等效性的结论。对照试验如果在非劣效性或等效性试验中采用随机且盲法的阳性对照药物，研究者可能将疗效处于临界状态的特殊病例归于有效病例，造成结果偏倚，使得非劣效性或等效的可能性大大增大。安慰剂是临床试验成功与否的关键因素[9]。临床试验的安慰剂对照具有良好的说服力，然而设立安慰剂的临床随机对照试验的局限性主要在于伦理学方面：一些疾病具有临床有效药物治疗，安慰剂对照有可能导致疾病难以治疗或危及生命，选用安慰剂对照显然存在伦理问题。另外，安慰剂的制作工艺有待提高，许多患者得知有可能服用安慰剂后，采用“望、闻、嚼”等手段，试图分清阳性药物和安慰剂。患者考虑到安慰剂可能使病情恶化而中途退出临床试验，导致依从性较差，这对安慰剂的生产提出了更高的要求，因此一些双盲试验应使试验药物及对照药在剂型、外观以及色、香、味等感官指标方面尽量一致。

2.4随机对照试验存在的其他问题由于中医药自身特点，中医药研究中有很多非随机对照试验以及临床个案。循证医学中随机对照试验的研究方法已经比较成熟，然而，循证的临床试验证据并不只有RCT。国内中医药临床试验存在一些低质量随机对照研究，甚至假RCT，这些临床试验可信度低，论证强度弱，此时交叉试验设计、Nof1(单病例随机对照试验设计)等临床试验方案是一个替代选择，是实力较弱和资金较少的单位节约样本和资金可以考虑的一些设计方法。逐步探索和挖掘对非随机对照试验结果进行定量综合，将为中医药的循证评价提供新的方法和思路。

3中医药临床试验的统计学问题

3.1样本量问题中医药临床试验的样本数大部分在100例患者以下，这与国际多中心合作的临床试验的样本数有较大差距。循证医学尤其是系统评价的意义在于合并样本量以提高研究结论的可靠性。循证评价结论基于大样本人群的研究更有说服力，而目前中医药研究除了国家科研经费所支持的重点和重大项目（如国家自然科学基金、973计划、行业专项计划、科技支撑计划等），其他科学研究的样本含量均偏少或过少。

3.2结论统计分析纵向数据模型、Cox比例风险模型以及Logistic模型、多层线性模型都是可以用于临床疗效评价的统计方法。而统计学分析的基础---数据集合往往是结论科学与否的关键因素。严格意义上RCT试验有全数据（FAS数据）、意向性治疗数据（ITT分析数据）和“符合方案集”(perprotocol，简称PP)数据集合。为了提高临床试验结论的可靠性，应充分利用临床试验的所有数据信息，许多国内外学者主张在所有临床试验在统计分析时应采用ITT意向性分析和PP分析两种方法，最大程度避免偏倚。许多中医药临床试验未介绍样本失访或干扰以及退出病例，仅仅将“有效病例”或“可评价病例”纳入统计结果，几乎均未提及全数据集。虽然有效病例的受试者对方案更有依从性，但是脱落或失访的受试对象往往可能是试验效果不理想或存在不良事件的证据之一。忽略了脱落或失访病例的信息，不进行ITT分析会导致偏倚甚至严重偏倚，破坏原始随机性以及由随机分配而形成的基线一致性，甚至可能高估试验效应，低估不良事件，从而影响研究结论的准确性。对临床试验的目标变量进行统计分析时，统计者应同时对ITT数据和PP数据进行分析。当ITT和PP数据两种分析结论高度一致时，该临床试验受失访、退出影响的偏倚较小，其结论较为可靠；当ITT和PP两种集合结论不相符时，可认为该临床试验可能存在偏倚。

4临床试验的其他问题

现阶段中医药循证医学研究均局限于短期临床疗效的系统评价，鲜有疗效的长期评价，这是因为循证系统评价的基础---中医药临床试验忽略了长期疗效的顶层设计，同时安全性评价也成为中医药临床试验的短板。

4.1临床试验的周期和长期随访中医药在慢性病的干预治疗中占有一席之地，然而大部分临床试验的观察时间较短，远期疗效不得而知。长期随访在中医药临床试验中鲜有设计，患者的长期预后结论值得商榷，这也是对中医临床疗效的质疑原因之一。

4.2安全性评价自古以来，中医药以动植物等天然药物为主，疗效肯定且副作用较小。随着医学研究水平的发展，近些年中药的毒副作用引起医药学家的广泛重视。中医内治法或外治法并非无不良反应，相反有些中药的肝毒性、肾毒性日益受到重视，一些中药长期应用可能有严重不良反应。因此对中药的安全性评价应作为常规观察指标。

4.3中医循证医学的姓“中”与姓“西”中医药临床试验的结局指标多数局限于症状、理化指标等，而对中医辨证论治、证的要素、证的演变等中医药相关特点的关键问题却鲜有评价。现阶段应该根据中医药临床自身的特点，以中医药基本理论为框架，借鉴循证医学的理念和方法来发展具有中医特色的循证医学。

循证医学的最终意义在于：医学文献的海洋之中有庞大的医学信息，对同一问题许多研究结论却并不一致，甚至相反，以致于研究者不知采信哪种结论。因此，需将针对同一类问题的研究综合在一起，进行客观分析得出结论，并随新的临床试验结果的出现而随时更新，最终为临床治疗实践提供真实可靠的依据。目前中医循证医学正在面临多重机遇和挑战，无论是理论还是实践，中医现代化与循证医学仍然处于起步阶段。中西医思维方式与诊疗体系不同，中医认为同病可以异治，异病同样可以同治，不同疾病可以出现同一证型，同一疾病也可以出现不同证型，这种与现代医学迥异的思维方式给中医循证带来了诸多的不确定性。中医药临床试验在试验的同质性、随机对照方法学、整体质量控制、统计学等方面存在诸多问题，解决问题的关键是中医药临床试验和循证研究应该扎根于中医药理论框架。

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[关键词]同种异体移植;耳再造;免疫抑制;排斥反应

[中图分类号]R622Q813.1[文献标识码]A[文章编号]1008-6455(2010)03-0353-05

Research of ear allotransplantation in rabbbits

LIU Ping,LIU Yi,ZHANGXu-sheng,ZHANG Bin,XIAO Bin,LI Qiu-jin

(Department of Burns and Plastic Surgery, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of PLA,Lanzhou 730050,GanSu,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the pathologic changes of rejection after ear allo-transplantation in rabbit,and find an effective therapic strategy of immune suppression to improvethe survival rate of allotransplanted ear andprerent rejection. MethodsLivid blue rabbits and Japan big ear white rabbits were used as experiment animals. A free right ear based on common auricularis magna artery with auricularis magna vein and auricularis edge vein was harvested from donor (livid blue rabbit), then allotransplanted to recipient (Japan big ear white rabbits) with microvarscular anastomosis technique. 40 couples of rabbits were divided into five groupsrandomly according to different scheme of immunosuppressive treatment. Group O (n=10) and group C (n=5) were auto-transplantion and allo-transplantation respectively, and were not given any immunosuppressive agent. Group T1, T2 and T3 (each with ten couples of rabbits, n=10) were givenFK506, FK506 combined with prednisone and FK506 combined with prednisone plus respectively. Then, the survival rates of transplanted ears, the incidence rate of rejection and its histopathologic grade, the levels of IL-2, IL-4 and IL-8 in plasma and CD4+, CD8+ in lymph cells of donor rabbits were examined.Results At day 30, 60 and 100 after allotransplantation, the incidence rate of rejection, thehistopathologic grade of skin biopsy specimen and the expression levels of IL-2, IL-4 and IL-8 were significantly lower in Group T3 than the other groups,all examined indexes above showed obvious difference from those in group C, group T1 andgroup T2 (P

Key words: allograft; auricle reconstruction; immunosuppression;immunologicreaction

严重烧伤、创伤、肿瘤术后以及先天性因素所致耳缺损、耳畸形的患者,除了在生理上承受因耳缺损、畸形所造成的功能障碍外,在心理上也承受着极大的痛苦。全耳再造术是整形外科体表器官再造中最困难、最具挑战性的工作,目前的修复手段仅能做到使耳郭的形状和正常耳大致相似,还不能使其各细微结构和软骨的弹性完全与正常耳匹配[1],而且肋软骨的切取破坏了胸廓的完整性,再造耳软骨支架的吸收变形则严重影响再造耳外形的远期效果。

随着新型、高效免疫抑制剂的问世,器官移植得到了飞速的发展,同种异体复合组织移植也取得了令人瞩目的进展,但是同种异体复合组织移植尚存在操作技术、排斥反应、伦理道德等诸多问题。本研究利用兔耳移植模型,旨在探讨同种异体兔耳移植后排斥反应的病理学变化与细胞免疫、体液免疫的变化,研究制定有助于提高移植耳成活率,预防排斥反应的免疫抑制方案,为临床上成功实施同种异体耳移植提供有益的实验基础。

1材料和方法

1.1 实验动物:选用体重均等的40只青紫蓝兔和40只日本大耳白兔为实验动物。体重(1.9±0.1)kg,3月龄,雌雄不限,均购于兰州生物制品研究所动物实验科,由专人负责单笼封闭式饲养。以青紫蓝兔为受体,日本大耳白兔为供体(图1)。

1.2 主要实验试剂:CD4、CD8鼠抗兔试剂盒,购于英国SEROTEC公司, IL-2、IL-4、IL-8鼠抗兔试剂盒,购于美国ADL公司,他克莫司(FK506)胶囊购于英国Aslcllns Ireland 公司,吗替麦考酚酯胶囊(MMF)购于上海罗氏制药有限公司,醋酸泼尼松购于浙江仙琚制药股份有限公司。

1.3 同种异体兔耳移植模型的建立:2%戊巴比妥钠(30mg/kg)耳缘静脉麻醉后,沿供体右耳根处环形剪开皮肤,分离皮下组织,将内侧耳缘静脉与外侧耳缘静脉分支结扎,分离出外侧耳缘静脉、耳大静脉、耳大动脉,将受体同法分离出右耳外侧耳缘静脉,耳大静脉,耳大动脉,血管夹依次阻断血流,剪断血管后用组织剪沿耳根离断受体右耳,结扎出血点,盐水纱布湿敷创面;供体耳大动脉,耳大静脉,外侧耳缘静脉血管夹阻断血流后,依次剪断血管,用组织剪沿耳根剪断右耳;将供体耳软骨与受体耳根软骨对位,先于外侧耳缘静脉旁软骨处缝合固定,再将内侧耳缘静脉旁软骨缝合固定,再在耳大动脉旁固定耳软骨后,间断对位缝合固定耳软骨。将供体颧耳肌与受体耳根颧耳肌对位拉拢缝合,保证术后移植耳竖立。显微镜下将对位的血管旁皮下组织间断缝合固定后,分别吻合外侧耳缘静脉,耳大静脉,耳大动脉,均行端端吻合。吻合毕,依次放开耳大动脉、耳大静脉、外侧耳缘静脉血管夹,即见动脉搏动良好,两根静脉充盈明显,行勒血试验,见动静脉血流通畅,移植耳血运良好,全层缝合皮肤关闭切口(图2)。

1.4 实验分组与免疫抑制剂的应用

1.4.1 实验分组:将40只青紫蓝兔与40只日本大耳白兔按体重大小与耳大小配对,然后按受体应用免疫抑制剂的不同分为5组。O组:手术对照组(N=5对),行自体兔耳离断回植术;C组:对照组(N=5对),异体移植后不给予免疫抑制剂;T1组:(N=10对)异体移植后给予FK506;T2组(N=10对):异体移植后给予FK506 +强的松两联免疫抑制剂;T3组(N=10对):异体移植后给予FK506+MMF+强的松三联免疫抑制剂。

1.4.2 免疫抑制剂的应用:术前1天晚8点及术前30min各组试验动物依据分组不同应用不同的免疫抑制剂,各给药一次。药物及用量分别为:T1组,FK506 0.2 mg/kg;T2组,FK506 0.2 mg/kg,强的松2mg/kg; T3组,FK506 0.2 mg/kg,MMF20mg/kg,强的松2mg/kg。移植术后药物用量分别为:①强的松1mg/kg, 晚8时,1次/天。1月后降为0.5mg/kg,晚8时,1次/天;②FK506 0.2mg/kg,分两次给予,早8时晚8时;③MMF20mg/kg,分两次给予,早8时晚8时。

急性排斥反应发生时用药:①加大强的松用量,行“激素冲击治疗”,2mg/kg,2次/天,连用5天至急性排斥反应缓解后,恢复至正常药量;②加大FK506用量,0.2 mg/kg,2/天,待急性排斥反应控制平稳后恢复至正常药量(一般为10～14天);③青霉素抗炎治疗:青霉素20 000U/ kg,2/天,连续3天。

1.5 观察指标

1.5.1大体观察:术后观察并详细记录移植兔耳的变化(皮温、皮色、肿胀及毛细血管充盈情况等)、存活情况及兔全身反应情况。

1.5.2 病理检查与病理学分级观察:分别在术后30天与100天采集各组移植耳标本进行组织病理学检查:以移植兔耳内侧面画“十”字定为兔耳正中处,“十”字正中交叉点旁偏内侧1 cm处手术刀切取全层组织, 10%福尔马林固定,常规脱水、包埋、切片、HE染色,光镜下观察各组标本组织结构及细胞浸润的情况。确定排异反应的轻重并分级。排斥反应依据Muramatsu[2]的分类按轻重程度分为四级:0级,无排斥反应;1级,轻度排斥反应;2级,中度排斥反应;3级,重度排斥反应。对各组30、100天的病理学标本进行分级总结,而后进行统计学分析,确定各组的免疫抑制效果。

1.5.3 细胞免疫状态观察(CD4+、CD8+测定):分别在术前、术后7、14、30、100天采取静脉血,用流式细胞仪计数检测各组受体血清中T淋巴细胞亚群CD4+与CD8+的含量,及CD4+/CD8+值。

1.5.4 体液免疫状态观察(IL-2,IL-4,IL-8测定):分别在术前、术后7、14、30、100天采取静脉血,用ELISA法检测各组受体血清中IL-2 ,IL-4,IL-8水平的变化。

1.5.5 术后并发症观察:术后观察手术伤口有无感染,有无皮癣、肺炎、肠炎等并发症发生情况。

1.6 统计学分析:所有数据以x±s表示,并采用SPSS 11.0统计软件处理。病理分级结果采用秩和检验,进行统计学分析;CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与IL-2、IL-4、IL-8用重复测量方差分析进行统计学分析,P

2结果

2.1大体观察:排斥反应大体表现为:移植耳皮肤组织质地由耳根到全耳逐渐肿胀、变硬,肤色变红,局部皮温升高,随着肿胀逐渐加重,肤色逐渐加深,移植耳内外皮肤表面部分区域出现水疱、组织液渗出、表皮溃烂,及脱毛等症状,随后局部皮肤出现暗红、青紫色斑块,组织继续加剧肿胀、硬化,皮温上升,移植耳渐呈紫黑色,至整个移植耳变黑,温度明显下降,100%坏死。

O组:除1例发生静脉血栓外,其余均未发生任何并发症,9只原位回植耳均成活良好。

C组:术后均发生排斥反应,移植耳坏死。实验动物移植耳术后成活时间:9～11天,平均成活10.2天(1例超急性排斥反应,术后10min发生血管栓塞,致移植耳坏死)。

T1组:均发生排斥反应,移植耳坏死。实验动物移植耳术后成活时间:6～10天,平均成活7.6天(1例术后第2天发生血管栓塞)。

T2组、T3组动物在移植术后100天移植耳存活例数为4例与6例(图3、4)。急性排斥反应共发生7例T2组4例,T3组3例。发生时间分别为:第13、20、40、75天与16、28、67天。经抗急性排斥反应治疗后,成功逆转急性排斥反应3例(T2组1例,T3组2例)。

2.2 各组移植耳排斥反应情况的病理检查:从表2、3中T2组与T3组在30天、100天各组病理学分级可以看出两组病理学分级有差异,T3组的病理学分级明显低于T2组(图5～8)。说明三联用药对同种异体耳移植术后排斥反应的抑制作用明显优于两联用药。

2.3CD4+、CD8+、CD4+/CD8+检测

2.3.1 不同时间点间CD4+的检测结果:表4中T2组的CD4+术后均高于T3组,表示了不同时间段T3组对免疫排斥反应良好的控制。移植术后7～30天是急性排斥易发生的时间段,CD4+呈明显的升高表现,本实验中发现急性排斥反应临床表现还未出现时,CD4+检测值已发生明显的增高。结果提示CD4+为移植后监测急性排斥反应的一项敏感指标。术后不同时间点间CD4+的流式细胞仪检测结果:见图9～12,T2组实验动物与实验动物在术后30天、100天CD4+检测值有明显差异,T3组CD4+均低于T2组,表明三联用药组,对异体排斥反应控制较两联理想。

2.3.2 不同时间点间CD8+的检测结果:各组不同时间CD8+的检测值差异无统计学意义(表5),本实验结果提示CD8水平的检测不能反映移植排斥反应情况。

2.3.3 不同时间点组间CD4+/CD8+值的检测结果:表6中各组不同时间CD4+/CD8+比值对比明显,术后T3组均低于T2组,表明T3组免疫抑制效果较T2组理想。

2.4 IL-2、IL-4、IL-8水平检测

2.4.1 不同时间点IL-2的检测结果:表7检测值中可得到T2组与T3组比较,在不同时间点,T3组Il-2的水平均比较低,说明三联用药组,对异体排斥反应控制良好。

2.4.2不同时间点IL-4的检测结果:表8中T3组在术后30、100天时IL-4水平低于T2组,说明三联用药,对异体排斥反应控制较两联理想。

2.4.3 不同时间点IL-8的检测结果:各组不同时间血清IL-8水平的检测结果差异无统计学意义(表9),可认为T2、T3两组间IL-8无差异、不同时间点IL-8的变化无差异。

2.5 术后并发症:本实验中所有实验动物手术切口均I期愈合,未观察到任何并发症发生。

3讨论

随着现代医学相关学科的快速发展,全耳再造技术日臻成熟,并取得了良好的近期效果,但因再造耳支架缺乏软骨膜,作为支架材料再造耳后其营养问题难以得到充分保障,所以存在软骨吸收变形等问题,由此影响再造外耳的远期效果。于是寻找一种更好的耳再造方法成为学者们研究的重点。同种异体耳移植为小耳畸形、耳缺损的修复再造提供了一种全新的手段。但是同种异体耳移植与其它器官移植不同,心、肝、肺、肾等器官移植者往往伴有严重的危及生命的疾病,应用器官移植可以挽救患者的生命;但对于耳缺损、畸形患者来说,手术治疗完全是为了达到美容目的,但无论是前者还是后者,移植术后均需长期应用免疫抑制剂以预防排斥反应,而长期应用免疫抑制剂,除要承受巨大经济负担外,在目前条件下可能会带来毒副作用,因此,就同种异体耳移植来讲,存在许多伦理学问题。本实验目的是:通过同种异体耳移植的实验研究,探讨适用于同种异体耳移植的可行性以及筛选适宜的免疫抑制治疗方案,为未来的实验与临床研究提供初步实验依据。

免疫抑制剂的应用是控制同种异体器官移植排斥反应,保证手术成功的重点。寻找低毒无害的免疫抑制方案也一直是目前研究的热点。为了有效的抑制急性排异反应,在异体移植后应用CsA(环孢素A)或FK506、Aza(硫唑嘌呤)或MMF、强的松等组成的三联免疫移植剂是一个传统方案,相比较CsA,AZA和强的松等组成的三联抑制方案,FK506、MMF和强的松等组成的三联抑制方案,在器官移植中显示了更加良好的效果。复合组织同种异体移植包括了多种组织成分,皮肤又是抗原性最强的免疫器官,是机体主要的免疫攻击对象。皮肤的免疫排斥比肌肉、骨骼、软骨、肌腱发生早且严重,在进行世界首例的手移植之前,Jones等[3]用猪同种异体肢体移植模型为实验动物,通过各种实验方案的对比,确定了FK506、MMF、和强的松的三联免疫抑制方案的可行性,随后世界各地进行的30余例手移植中基本上都采用以FK506、MMF、和强的松为基础免疫抑制方案,并获得了成功[4]。世界首例与我国首例同种异体颜面移植均应用了FK560、骁悉、强的松为免疫抑制剂的抗排斥方案[5-6]。吴卫真等[7] 对比免疫抑制剂在儿童肾移植中的应用效果后,强烈推荐应用MMF、FK506和强的松三联用药,因为和其它免疫移植方案比较,该方案疗效好,而毒副作用方面没有增加。为了研究同种异体耳移植的免疫抑制方案和手术策略,本实验对比研究了FK506+MMF+强的松, FK506+强的松和单一FK506的免疫抑制效果,结果显示,FK506组术后均发生排斥反应,移植耳在6～10天内死亡;而二联与三联用药组均存活了100天以上;术后30天和100天病理分级对比发现三联用药组免疫排斥反应低于二联用药组;代表机体免疫排斥程度的血清IL-2、IL-4水平、CD4+含量与CD4+/CD8+也显示了相同的结果,由此证明三联免疫抑制方案在同种异体耳移植中可以获得良好的免疫抑制效果。研究证实,免疫抑制剂的使用必须是联合用药,在各种药物协同发挥作用,减少药物剂量的同时,降低了各种药物的剂量,亦有效的降低了个别药物的毒性,可以达到增效减毒的效果。通过本实验对比研究发现,与二联用药组比较,三联用药组并没有在术后并发症等方面存在差别。也就是说,从药物的毒副方面考虑,三联用药并不强于两联、单一用药。

器官移植后发生排斥反应是导致受者死亡的最重要原因之一。器官移植后排斥反应发生时有许多细胞因子(Cytokine)参与这一复杂过程,其中白细胞介素(Interleuking)与移植排斥反应密切相关,如IL-2,IL-4,IL-8,IL-10,IL-15等。据文献报道,器官移植后IL-2,IL-4表现为升高[8]。本实验结果也显示同种异体耳移植术后IL-2,IL-4水平较术前明显增高,而IL-8在监测过程中无明显变化规律。

有学者认为CD4和CD8在移植排斥反应中起重要作用[9],临床上人们常把CD4+T细胞与CD8+T细胞改变看作免疫功能异常的指标。CD4+/CD8+的比值代表了整体的免疫平稳,所测指标可较好的检测排斥反应的发生。本实验结果提示:CD4+为移植后监测急性排斥反应的一项敏感指标,CD8+则不能体现移植排斥反应的情况;二联用药组与三联用药组各组不同时间CD4+/CD8+比值对比明显,三联用药组均低于二联用药组,表明CD4+/CD8+比值可以检测免疫抑制的效果。

Tobin GR[10]在同种异体复合组织移植的进展与现状中总结认为:“免疫配型、良好的免疫抑制方案、术前精心的患者及其家人生理与心理准备及术后强有力的免疫抑制剂支持与排斥反应监测,是保证同种异体复合组织移植成功的关键。在所有同种异体复合组织移植失败原因报告中均由以上因素的过失所引起。这些宝贵的早期经验使同种异体复合组织移植成为临床常规的治疗手段变得十分可能”。对于同种异体耳移植来讲,除了前述因素外也存在着诸如异体耳来源问题、医学伦理问题以及同种异体耳移植后必须承担长期服用免疫抑制剂的风险和经济负担问题,所有这些问题都是在同种异体耳移植应用于临床前临床医师必须认真思考并妥善解决的问题。

综上所述,同种异体耳移植单纯从技术层面上讲是可行的,FK506、MMF和强的松结合的三联免疫抑制治疗方案,可明显减轻同种异体兔耳移植后的排斥反应,是预防和治疗同种异体兔耳移植排斥反应的一个有效的治疗方案。

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