骨质疏松的病理基础范文

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篇1

【关键词】肾虚 血瘀 绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症(PMOP)又称I型骨质疏松症，是以骨密度降低、骨量丢失、骨微结构退化、破坏为主要病理基础的全身性骨代谢疾病，其主要原因可能是由于卵巢功能衰退、雌激素水平降低导致骨形成与骨吸收所组成的骨重构过程的失衡[1]。主要表现为身材变矮或驼背、腰背疼痛、易发生骨折等，严重影响中老年妇女的生存质量。如何进行防治已成为热点。中医文献中无“骨质疏松症”这一名称，但历代中医文献对骨病的记载中，“骨痿”、“骨枯”、“骨痹”、“骨蚀”、“骨极”的描述与现代医学之骨质疏松症的病因病机及临床症状极其相似，其中描述较准确的当属“骨痿”。中医学认为，本病的发生主要与肾虚、脾虚有关，其中肾虚是本病的主要病因。通过近年来临床及实验研究表明，PMOP患者大多存在血瘀现象，血瘀在骨质疏松症发病中的作用日益受到人们重视。

1 中医对骨质疏松病机的认识

中医认为肾主骨生髓。如《素问·六节藏象论》所云：“肾主骨，生髓”。“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也；其华在发，其充在骨”。肾藏精，精生髓，髓养骨；肾精足则筋骨强劲有力；肾气虚，肾精亏则骨髓失养而痿软脆弱无力。肾所藏的精可以化生骨髓，髓藏于骨腔之内，滋养骨骼。《医林改错》有云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，《医林改错》中指出“痛不移处”或“诸痹证疼痛”定有瘀血。《素问·痿论》中“骨枯髓减，发为骨痿。”的论述可以看作是骨质疏松症的发病机理，而脉不通是重要的原因。所以骨的生长发育均依赖于肾脏精气的滋养与推动。若肾精不足，则髓无以得生。髓在骨内，髓不足则骨无所养而致骨质脆弱无力[2]。脉不通，骨无精气滋养亦可致骨质脆弱无力。妇女的生、长、壮、老均与肾中精气的盛衰密切相关。“七七任脉虚，太冲脉衰，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。随着年龄的增长，加之经、孕、产、乳的消耗，肾中精气由充盛转而渐衰退。特别是绝经后肾气更加衰弱，肾精亏虚，骨髓化源不足，不能营养骨骼，致骨髓空虚而发生骨质疏松症。老年妇女低骨量的发生与成年时峰值骨量的高低及绝经期骨丢失的速度有关。生殖活动及性激素水平可以影响绝经前峰值骨量的获得和维持，绝经早晚可影响妇女绝经期骨丢失速率。绝经期早的妇女骨密度比正常同龄妇女骨密度低。说明肾精在妇女骨量增长、峰值骨量的获取维持以及骨量丢失的过程中起重要作用，而肾气盛，肾精足是实现其功能的前提。

2 血瘀与骨质疏松的关系

2.1 中医学认识

妇女以血为本，以血为用。肾藏精，精生血，血化精，精血同源。“天癸”竭，肾精不足，血少气弱，血行迟缓；肾阳虚弱，命门火衰，寒凝血滞；肾阴亏损，虚热煎灼，血稠难流均可致血瘀。肾虚日久必有血瘀。而血瘀使化精乏源，又可加重肾虚。本病肾虚为因，血瘀为果，二者相兼为病，成为血瘀的基本病理改变。由血瘀致骨失所养导致骨质疏松。

临床与实验研究资料表明，绝经后骨质疏松症患者大多存在血瘀征象大多数病人除痛有定处外，还有舌下脉络曲张，舌质紫暗有瘀斑等其它血瘀证的表现。临床观察肾虚患者甲皱微循环时，发现微血管形态有明显改变，血管张力明显减弱。血色偏暗，血流缓慢，流态异常，袢顶瘀血增多。绝经后妇女，元气虚衰，无力鼓动血脉，血液运行迟缓，脉络瘀滞不通。同时，脉道中气血虚少，必然导致血瘀；血液瘀滞，经脉不畅，水谷精微得不到布散，不仅脏腑因濡养不足而衰弱，骨髓也因此不得充润，骨骼失养，发为“骨痿”。眭承志[3]等对60例绝经后骨质疏松症患者进行“血瘀”临床表现综合评分，并进行甲襞微循环、血液流变学等检测，与30例健康妇女进行对照研究，发现绝经后骨质疏松症患者的“血瘀”临床表现综合评分、甲襞微循环评分、血液流变学的11项指标均较健康妇女高，有显著性差异。证明绝经后骨质疏松症存在着血瘀的客观性病理变化。从而可以认为血瘀是绝经后骨质疏松症的主要病机。刘维嘉等[4]运用补肾活血汤治疗33例绝经后骨质疏松症患者，总有效率达85%。李爽等[5]研究发现补肾活血中药能明显提高骨质疏松大鼠的骨密度。张宁等[6]发现补肾活血中药含药血清及原药能够直接作用于体外培养的成骨细胞，促进成骨细胞增殖，增强其分泌活性。

2.2 现代医学的认识

血瘀症与血小板功能相关因子，与血流动力学和血液流变学有关，在基因表达上，bcl-2、HSP70、C-fos基因表达与血瘀症密切相关[7]。近年研究发现，血瘀症患者血小板聚集性亢进，血小板活化因子释放，有血栓形成倾向，证明了血瘀症与血小板功能的相关性。骨的微循环中存在无数免疫性细胞因子，如内皮素、NO等，细胞因子间具有潜在的协同效应。眭承志等[8]研究发现绝经后骨质疏松症患者血液NO、ET水平与健康妇女比较，差异有显著性，绝经后骨质疏松症患者存在着血管内皮功能障碍，有明显的“血瘀”微观分子生物学病理改变。

绝经后妇女雌激素水平下降患者血液流变学出现高、浓、粘聚等状态，血浆内皮素水平明显上升[9]。内皮素是具有强烈收缩血管作用的血管活性因子，是血瘀证形成的重要病理基础，且已被视为血瘀证严重程度的指标[10]。

虽然其生理、病理反应的具体机制目前并未完全明了，但已有大量研究表明，内皮素对人体内许多重要激素及细胞因子都具有一定的调节功能，如前列腺素、雌激素、睾酮、白介素-6、肿瘤坏死因子等。这些激素和细胞因子在骨质疏松症的发生发展过程中对骨代谢的调控发挥着重要的作用。研究发现内皮素不仅与心、脑血管疾病有着密切的联系，同时它也很可能参与了骨质疏松症的发生发展过程，与骨质疏松症病理机制之间可能存在着某种内在的相关联系。

NO具有极强的舒张血管作用，广泛存于机体的多种组织和细胞中，NO减少可能会导致循环障碍。绝经后骨质疏松症患者血液NO水平与正常妇女比较有显著性差异。唐明朝等[11]通过动物实验发现NO在骨代谢过程中有着重要的作用。高浓度NO经抑制破骨细胞形成和抑制成熟的破骨细胞的吸收功能而抑制骨吸收；而低浓度NO则增加细胞素诱导的骨吸收，并且对正常的破骨细胞的功能来说可能是必不可少的。张新民等[12]研究发现成骨细胞与破骨细胞均可表达eNOS，而且正常情况下往往存在于细胞增长较活跃，细胞较密集的区域，主要存在于成骨细胞与破骨细胞内，但部分基质也可见eNOS的表达，这可能是eNOS在细胞产生后弥散而来。去卵巢大鼠骨组织中eNOS明显减少，其中主要是破骨细胞内eNOS的显著减少，而成骨细胞也有减少。而经雌激素治疗，破骨细胞与成骨细胞内eNOS mRNA的表达显著增强。这说明骨质疏松的发生与雌激素对骨质疏松的治疗作用部分是通过调节骨组织中NO含量来实现的[13]。

活性氧是指从氧衍生出来的自由基及其产物，其化学性强，具有较强的氧化能力，包括超氧阴离子自由基、羟自由基及过氧化氢等。前二者为自由基，又称氧自由基。很多疾病的发生发展与活性氧自由基反应有关。近年来研究发现活性 氧对成骨细胞具有细胞毒性作用。林远方[14]等研究发现骨质疏松患者体内的活性氧水平较正常人升高，而成骨细胞活性降低。活性氧与成骨细胞密切相关，骨质疏松患者体内活性氧的增多会导致成骨细胞活性降低。并推断活性氧可能通过影响成骨细胞活性、参与和促进了骨质疏松症的病理过程。活性氧对成骨细胞的影响可能是由于活性氧影响DNA转录复制功能，使细胞分裂繁殖障碍，成骨细胞的产生减少，而严重的DNA损伤则最终导致成骨细胞的凋亡。此外，活性氧也可能作为一种骨组织局部调节因子，直接或间接影响着成骨细胞产生、发展的各个阶段。林守清等[15]认为雌激素具有明显的抗氧化作用，雌激素的缺乏会导致体内活性氧的生成增多，有学者观察绝经后妇女激素替代疗法前后体内活性氧的变化，发现雌激素能直接抑制活性氧的产生，雌激素治疗PMOP可能是部分通过抑制活性氧而影响骨代谢的。活性氧目前已被认为是细胞内外调控破骨细胞活性分子并且是可能的破骨细胞激活介质之一。

此外，雷先阳等[16]研究发现成年女性促卵泡刺激素水平与骨丢失密切相关。研究发现，中国女性血清促卵泡刺激素水平较高者骨质疏松患病率和患病风险显著增加。而绝经后妇女血清促卵泡刺激素水平较高，为绝经前的7.3倍。改善血液粘稠度药物辛伐他汀可强烈刺激骨形态，发生蛋白基因表达和蛋白质分泌，并可提高成骨细胞碱性磷酸酶的活性。因此，认为辛伐他汀有刺激成骨细胞分化而影响骨代谢的作用[17]。血瘀证相关分子生物学改变不仅直接影响骨代谢导致骨质疏松症，而且影响及微循环致血液流变的异常，使营养成分不能正常参与骨代谢导致骨质疏松。血瘀可造成骨小梁内微循环的障碍，不利于细胞进行有效的物质交换，导致血液中的钙及营养物质不能正常的通过哈佛氏系统进入骨骼，最终致骨骼失养，脆性增加，发生骨质疏松。形成血瘀—营养障碍—瘀血的恶性循环，从而形成骨质疏松以及疾病的进一步恶化[18]。

3 小结

综上所述，我们可以认为血瘀与绝经后骨质疏松的发病有一定的联系，临床采用活血通络的方法治疗该病也取得了一定的效果。但是目前缺乏血瘀与绝经后骨质疏松症直接关系的试验和临床研究，活血化瘀中药提高骨密度的机理亦不明确。所以研究血瘀与绝经后骨质疏松的直接关系对活血通络疗法治疗绝经后骨质疏松症具有非常重要的意义。

参 考 文 献

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篇2

【关键词】 骨疏康胶囊； 去卵巢； 骨质疏松大鼠； 骨密度； 钙磷代谢

中图分类号 R285.5 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2016）25-0159-03

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Gushukang Capsule on osteoporosis in ovariectomized rat about the bone density and metabolism of calcium and phosphorus.Method：120 SD female rats were selected and randomly divided into 4 groups，normal group，model group，Xianlinggubao group，Gushukang group，30 rats in each group.The normal group were not given molding operation，the remaining 3 groups were given molding method of the ovaries removal，10 d after operation，administered by drug treatment，the model group were fed with normal saline，Xianlinggubao group were administrated with Xianlinggubao water solvent，Gushukang group were administrated with Gushukang water solvent.After 90 d，the detection of bone mineral density of the 4 groups of rats（BMD），bone mineral content（BMC），serum calcium（Ca），serum phosphorus content（P） and other indicators.Result：Compared with the normal group，the model group rats bone mineral density and bone mineral content were significantly decreased，the differences were statistically significant（P

【Key words】 Gushukang capsule； Excised ovary； Osteoporotic rat； Bone mineral density； Calcium and phosphorus metabolism

First-author’s address：Chinese Medicine Hospital of Tai’an，Tai’an 271000，China

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.25.086

近年来，随着人口老龄化程度的加深，绝经后骨质疏松的患者逐年增多，绝经后骨质疏松的发病机理复杂[1]，一般认为体内雌激素水平随着卵巢功能的衰退而下降，机体的骨代谢平衡被打破，体内的无机盐与有机质显著下降，全身的骨量下降，骨头的脆性增加，从而导致了骨质疏松的发生[2]。祖国医学认为，老年患者的肾气不足，天癸衰退，肾主骨生髓，肾气虚导致筋骨萎弱，从而出现了骨质疏松的各种表现[3]。基于此，如何从祖国医学的角度，对骨质疏松进行治疗是骨科医务工作者研究的热点[4]。仙灵骨葆胶囊在骨质疏松的治疗中应用已久，临床效果相对确切，骨疏康胶囊是应用祖国医学的传统理论结合现在制药工艺研发而成[5]，临床应用于骨质疏松的治疗中，但是在基础实验方面却没有相关研究[6]，笔者基于以上思路，将骨疏康胶囊应用于去卵巢骨质疏松大鼠中，希望从大鼠骨密度及钙磷代谢方面提供理论支持，现总结如下。

1 对象与方法

1.1 观察对象

选择大白鼠120只，纳入标准是健康雌性SD 6个月的SPF级大白鼠，体重200～220 g，由泰山医学院动物实验中心提供，实验动物的合格证书编号：鲁20130313002。

1.2 药物与仪器

1.2.1 采用药物 本研究采用的药物是康辰骨疏康胶囊（生产厂家：辽宁康辰药业有限公司，国药准字：Z20060270，规格：0.32 g/粒），由泰安市中医医院提供，按照成人与实验动物的体重剂量换算方式，成人的剂量为2.40 g/（kg・d），大鼠的用药剂量为4.32 g/（kg・d），打开胶囊，采用蒸馏水配成药液，对大鼠灌胃，正常组采用生理盐水灌胃，骨质疏松模型组采用生理盐水灌胃，仙灵骨葆组采用仙灵骨葆胶囊配合蒸馏水灌胃。

1.2.2 实验仪器与型号 骨密度仪采用的是通用电气医疗系统，美国生产，型号：Prodigy，注册号：20043301375，产品标准号：YZB/USA 0509。曝光参数：标准模式，电压（kV）：76.0，电流（mA）：0.150，时间（min∶sec）：4∶08。

1.3 实验方法

1.3.1 造模过程 120只大白鼠中，30只作为对照组，不进行造模手术。选取90只进行造模，麻醉方法为腹腔注射10%水合氯醛，剂量为0.35 ml/100 g，麻醉成功后取大鼠俯卧位，定位为肋骨弓下，脊柱旁开1 cm，备皮后逐层切开，仔细分离局部组织，首先找到输卵管，然后顺着输卵管找到卵巢，结扎输卵管，切掉卵巢，腹腔脏器复位，逐层缝合刀口，同样的手术过程切掉对侧的卵巢，术后为了预防感染，给予青霉素80万单位肌肉注射0.1 ml[7]。

1.3.2 分组方法 术后3 d，所有大鼠均正常存活，90只大鼠采用随机数字表法分为三组，每组30只，骨质疏松模型组30只采用生理盐水灌胃，仙灵骨葆组30只采用仙灵骨葆胶囊配合蒸馏水灌胃，骨疏康治疗组采用骨疏康胶囊灌胃，液体量一样，连续灌胃90 d。处死动物前要禁食12 h，麻醉方式同前，手术取出双侧股骨，对取出的股骨进行编号，甲醛固定，进行下一步测定[8]。

1.3.3 测定方法 骨密度BMD与骨矿含量BMC的测定在给药90 d后，以10%水合氯醛麻醉后用骨密度也对大鼠的全身各部位进行测定，麻醉后取腹主动脉的取血，静置2 h之后，3000 r/min离心后，取血清，大鼠血清钙含量（Ca）、磷含量（P）采用的是全自动生化检测仪器进行测定[9]。

1.4 统计学处理

本研究的统计版本是SPSS 20.0软件，数据的描述采用（均数±标准差）进行，采用单因素的方差分析，检验标准为α=0.05。

2 结果

2.1 四组大鼠骨密度及骨矿含量比较

与正常组比较，模型组的大鼠骨密度及骨矿含量均显著下降，差异均有统计学意义（t=5.382、3.372、2.981、4.476，P

2.2 四组大鼠血钙及血磷含量比较

与正常组比较，模型组的大鼠血钙及血磷含量均显著上升，差异均有统计学意义（t=3.293、4.482，P

3 讨论

本研究采用基础实验的方式，证明了祖国医学传统中药结合现在工艺研制的骨疏康胶囊对绝经后骨质疏松症的治疗效果[10]，为了充分模拟绝经后骨质疏松的病理状态，造模的方式选择为切掉卵巢的大白鼠，切掉卵巢后，大白鼠的雌激素水平直线下降，导致了骨质疏松的病理过程[11]，本研究中除了正常组之外，其余三组均进行了造模手术，模型组的大鼠骨密度及骨矿含量均显著下降，说明造模是成功的。

本研究中的观察指标中，骨密度是重要指标之一，骨密度是判断骨质疏松的重要依据[12]，有研究显示，骨密度每减少一个标准差，其骨折的概率提高2.6倍[13]。本研究显示，与模型组比较，仙灵骨葆组与骨疏康组的鼠骨密度及骨矿含量均显著升高，说明不论是服用仙灵骨葆胶囊还是服用骨疏康胶囊，大鼠的骨质疏松情况均显著改善。

血钙与血磷均是骨骼的重要成分，从侧面反映了骨代谢的情况[14]，本实验结果显示，与正常组比较，模型组的大鼠血钙及血磷含量均显著上升，说明血钙与血磷测定能够从侧面反映骨质疏松的具体情况，血钙及血磷含量越高，骨质疏松越加严重[15]。与模型组比较，仙灵骨葆组与骨疏康组的血钙及血磷含量均显著下降，说明了仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊治疗的有效性；与仙灵骨葆组比较，骨疏康组的血钙及血磷含量均显著下降，由此可见，骨疏康胶囊对骨质疏松的治疗效果要优于仙灵骨葆胶囊。

骨疏康胶囊的主要成份是大豆异黄酮、碳酸钙、维生素D、生地、茯苓、山药，具有补肾益气、活血壮骨的作用。有研究表明，骨疏康胶囊能够有效提高去卵巢大白鼠体内的雌激素水平，另外改善雌激素受体水平，发挥了类雌激素的效果，从而改善了骨代谢，降低了血钙与血磷水平，增强了骨密度[16]。

赵建平等[17]观察了骨质疏松胶囊对实验性骨质疏松大鼠骨密度的影响。方法采用了摘除大鼠双侧卵巢，术后4周，制造骨质疏松症模型，以骨质疏松胶囊1.0 g/kg、2.0 g/kg、4.0 g/kg 3个剂量灌胃去卵巢骨质疏松大鼠，连续12周，观察本品对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度、血液生化指标的影响。结果发现骨质疏松胶囊明显改善去卵巢骨质疏松大鼠一般状况，骨质疏松胶囊显著增加骨质疏松大鼠骨密度，抑制骨吸收、促进骨形成的作用，与本研究结论一致。

总之，中药复方制剂骨疏康胶囊与仙灵骨葆胶囊均能够改善去卵巢大鼠的骨质密度和骨矿含量，降低骨代谢相关的血钙与血磷水平，抑制骨吸收，促进骨生成，对于临床中两种药物的临床应用提供了理论参考，相比而言，骨疏康胶囊临床效果更佳，为骨疏康胶囊在绝经后骨质疏松患者的药物选择提供了更佳可靠的理论依据。

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篇3

【关键词】骨质疏松 生物力学 推拿 针灸

原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。骨质疏松应属于中医学“骨痹”、“骨痿”范畴。其特点是骨量明显减少，尤其是含松质骨成分较多的脊柱、股骨颈和长骨端。形态学改变为骨小梁变细，骨皮质变薄，髓腔增宽。中医学认为主要病因是肾虚，其次是脾虚和痰瘀。西医学多认为是激素代谢和钙吸收不良所致。

肾虚导致骨质疏松引起腰椎生物力学结构改变。骨量减少是OP的特征，骨的力学强度下降是OP的本质。腰椎椎体高度下降，且以楔形变为主，说明椎体前缘压缩程度较后缘为重。由于人体重力或受到屈曲应力，使脊柱椎体前侧遭至压应力，其前部受载荷随之增加，向前弯矩增加可导致骨质疏松的椎体前窄后宽的楔形改变。代谢性骨病(骨质疏松和骨软化)是退变性腰椎侧弯、挺直的主要原因，因此腰椎前突的恢复比侧弯的矫正更重要。另外椎间盘的退化，使腰椎曲度、骶骨倾斜角和前凸指数明显减小，为了脊柱自身的稳定，造成骨质增生的发生，椎体内的骨小梁变得稀疏。

重建骨骼的生物力学平衡，单纯靠补充钙制剂、激素，或者应用中医中药、针灸等疗法补骨生髓，目前通过临床观察疗效均不理想，与期望疗效相差较多，所以目前针对中老年常见病、多发病的原发性骨质疏松症没有一个具有中医特色的规范性疗法。

中医治疗体现在整体观念、标本兼治、动静结合。对于综合治疗骨质疏松，从肾论治、针药结合、中西结合是目前广泛采用的治疗原则。通过临床及实验研究，电针、灸法对维持骨的力学性能都是有一定的作用。骨质疏松临床长期治疗的目的是减缓骨质量的减少，这是一个缓慢而艰难的过程，患者由于主观的原因往往难于坚持。

而短期治疗目的，应以缓解由于骨量减少造成的腰痛为最直接的目的，往往受到患者的欢迎。腰椎间盘软骨、椎间关节、韧带及肌肉等与腰痛发病密切相关。在腰椎构成组织中，椎间盘软骨和椎间关节随着年龄增长而变性，成为腰痛最常见的病因。同时，由于疼痛限制了机体的活动，从而引起椎间关节挛缩、腰椎构成组织萎缩及变性，形成了疼痛的恶性循环。骨质疏松症进展后易发生骨折，出现脊柱变弯、驼背后必然伴有腰背部痛，按压棘突后可诱发疼痛。这是由于增加棘间韧带张力和骨折部位附着的韧带发生炎症所致。再有因脊柱变弯、驼背后当背部伸展时，肌肉常呈过伸状态，可同时发生疲劳性腰痛及缺血性腰痛。这种腰痛的特征是向后弯腰或取胸膝位时，可减少背部肌肉张力和肌肉内压，使肌肉血流量增加，腰痛减轻或消失。对老年功能性腰痛患者施行腰背肌训练之后(加强腰背肌特别是背肌的训练)腰痛确有改善。因此对于缓解由于骨质疏松造成的腰痛，除了必要的药物疗法以外，还应实施增强腰背肌的运动疗法。

基于上述因素的影响，针对由于原发性骨质疏松造成椎体内部微骨折及骨质量减少，笔者认为应发挥传统中医学的特色及优势，以针灸补肾为本，结合推拿按摩调整腰椎力学结构，加强腰背肌的力量，缓解腰痛为标，内外兼治，动静结合，远针近推来达到对骨质疏松的整体治疗。针灸补肾多采用背腧穴和原穴，经临床观察取得了由于单纯口服钙制剂的效果。应用隔姜灸或隔附子饼灸，能够温经补肾，益气固精，疏经止痛。

由于骨的代谢周期较长，一般而言，整个骨重建过程持续约3～4个月，且只有70%的骨基质矿化，完全矿化还须4个月左右时间，故整个针灸疗程至少需要半年以上的时间。采用针刺远端委中穴和太溪穴，并用温针灸上述穴位，同时在患者腰部推拿的方法，动静结合，补肾壮腰。运用远针近推疗法动静结合，补肾壮腰止痛，使骨质疏松肾虚型腰痛患者疼痛缓解，运动功能改善。我们通过观察腰椎CR影像学、血液生化学各项指标和疼痛视觉评分VAS的变化规律，评价原发性骨质疏松的近期及远期疗效。短期以腰椎生物力学的影像学改变为参照，以临床患者对疼痛的评价为基础，判断疗效;远期以血液生化学指标为评价标准，远期与近期疗效相统一，从根本上抑制骨质量的减少及由此所产生的一系列病理变化。

中医临床由于分科的限制及其对于针灸与推拿学科认识的局限，一方面将类似于本病治疗分属于两个科别进行治疗;同时不能将针刺与推拿有机结合应用于同一病人。本方法将针刺与推拿同时应用于骨质疏松肾虚型腰痛疾病，为中医治疗痛症提供了新思路。

现今对于骨质疏松或针刺，或推拿之治疗与研究，基本上是分而为之，方法学上始终未能找到一种能同时发挥两种治法优势的结合点。综合疗法是现代临床治疗的发展趋势，中医针灸推拿疗法简便、安全、有效、经济，易于中老年患者接受。

参 考 文 献

篇4

[关键词] 羊藿苷；骨质疏松；LPH酶；吸收代谢；肠灌流

[Abstract] To compare the intestinal absorption and metabolism of icariin in different osteoporosis rat models. Ovariectomy and intragastric administration of cyclophosphamide were used to establish two kinds of rat osteoporosis models. Then the rat intestinal perfusion was conducted， and HPLC was used to measure and calculate the permeability coefficients of icariin in different intestines and production amount of metabolites. Western blot was used to detect LPH enzyme expression in two models. Experimental results showed that both ovariectomy and intragastric administration of cyclophosphamide 4.5 mg・kg-1 could reduce rat bone density and successfully construct the rat osteoporosis models. The apparent permeability coefficient Papp of 20 μmol icariin in duodenum， jejunum， ileum， colon was 5.695， 5.224， 1.492， 0.520 respectively in sham operation group；3.876， 3.608， 0.863， and 0.291 in ovariectomized group；4.945， 3.601， 1.990， 1.042 in normal saline group；3.301， 2.108， 1.209， 1.233 in cyclophosphamide-induced osteoporosis model group. In addition， the protein expression levels of LPH enzyme in two model groups were lower than those in normal group. The absorption and metabolism of icariin in two kinds of osteoporosis models was lower than that in sham operation group and normal saline group；the reduction of expression level of LPH enzymes in rat intestine of different osteoporosis models was one of the reasons for leading to the reduced intestinal absorption and metabolism of icariin.

[Key words] icariin；osteoporosis；LPH enzyme；absorption and metabolism；intestinal perfusion

doi：10.4268/cjcmm20161327

羊藿是传统的补肾中药，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的作用[1]，羊藿苷是羊藿中主要的活性黄酮成分，化学结构见图1。现代研究表明羊藿苷具有抗骨质疏松、改善心脑血管功能[2]、调节内分泌系统[3]、增强免疫系统[4]和抗肿瘤[5]等多种重要的药理作用。

课题组前期研究表明羊藿苷口服后在肠道会被肠道酶和肠道菌水解为次级苷或苷元，并以次级苷或苷元的形式被吸收而发挥疗效[6-8]，但由于人体肠道存在的水解酶会因人种、年龄、疾病而有所差异[9-10]，因此揭示病理状态下羊藿苷的吸收代谢情况有利于充分利用羊藿苷发挥更好的治疗效果。本实验通过建立大鼠去势模型及大鼠给予环磷酰胺2种不同致病机制的骨质疏松模型，采用大鼠在体肠灌流方法比较羊藿苷吸收代谢情况，并进一步考察肠道水解酶乳糖酶根皮苷水解酶（lactasc phlorizin hydrolase，LPH）的表达情况，为临床合理用药提供实验依据。

1 材料

Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；数显气浴恒温振荡器（金坛市双捷实验仪器厂）；METTLER AL204 1/10万天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；离心机（长沙湘智离心机仪器有限公司）；双能X线骨密度测量仪（江苏省人民医院）；PHD 2000恒流泵（Harvard Apparatus Inc，美国）；MiniPROTEAN 3电泳装置（美国Bio-Rad公司）。

羊藿苷、宝藿苷Ⅰ对照品（上海源叶生物科技有限公司，纯度>98%）；羊藿次苷I对照品（批号ZL130615，南京泽朗医药有限公司，纯度94%）；乙腈为色谱纯，水为高纯水，其余试剂均为分析纯。LPH抗体（abcam公司，ab140159，1∶1 000），β-actin（凯基生物公司，KGAA001，1∶1 000），GAPDH（Bioworld公司，AP0063，1∶5 000），二抗（Bioworld，BS13278，1∶2万）。

3月龄SD级健康雌性大鼠，体重（240～270） g，购于苏州大学实验动物中心，动物许可证号SCXK（苏）2014-0001；所有大鼠均由江苏省中医药研究院动物中心按SPF级动物规定分笼饲养，饲养环境温度（22±2） ℃，相对湿度50%±10%，室内照明以自然采光为主，通风良好，环境较安静。

2 方法与结果

2.1 药物溶液的配制

2.1.1 对照品溶液的制备 精密称取羊藿苷对照品6.76 mg、羊藿次苷对照品5.31 mg、宝藿苷I对照品3.68 mg，分别用二甲亚砜-乙醇（1∶4）溶解并定容置1 mL量瓶中，得到10 mmol・L-1羊藿苷、羊藿次苷、宝藿苷I对照品储备溶液。

2.1.2 内标溶液的配制 精密称取酮14.4 mg，加乙腈溶解定容至5 mL，即配制成10 mmol・L-1的储备液。精密吸取酮储备液0.1 mL，加入9.4 mL乙腈与0.6 mL冰乙酸，混合均匀，即为100 μmol・L-1内标液，备用。

2.1.3 供试品溶液的制备 精密吸取400 μL样品溶液与100 μL内标溶液混合，涡旋，13 000 r・min-1离心15 min，取上清液即得。

2.2 肠灌流液中羊藿苷及其代谢产物的HPLC测定

Dubhe C18色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）；Agilent 1260高效液相色谱仪（四元梯度泵、自动进样器、柱温箱、DAD检测器）；流动相乙腈-水，梯度洗脱，流速1 mL・min-1；柱温30 ℃；检测波长270 nm，内标检测波长245 nm；进样量10 μL。HPLC图见图2。

2.2.1 线性关系考察 精密吸取一定量的羊藿苷、羊藿次苷、宝藿苷I对照品储备液，分别用二甲亚砜-乙醇（1∶4）溶液等倍稀释成浓度为6.25，12.50，25.00，50.00，100.00 μmol・L-1的一系列对照品溶液。取上述各溶液400 μL，加100 μL内标溶液与之混合涡旋，13 000 r・min-1离心15 min。精密吸取上清液10 μL，注入高效液相色谱仪进行测定。以药物与内标的峰面积之比为横坐标，药物浓度为纵坐标，进行线性回归分析，结果见表1，表明各药物在6.25～100.00 μmol・L-1呈现良好的线性关系。

2.2.2 精密度试验 精密吸取上述已知含量的混合对照溶液 10 μL，按上述色谱条件重复进样6次，分别测定羊藿苷、羊藿次苷I和宝藿苷I的峰面积，计算RSD。结果羊藿苷，羊藿次苷I，宝藿苷I峰面积的RSD分别为0.72%，1.1%，1.1%，表明在此色谱条件下，仪器精密度良好。

2.2.3 稳定性试验 取上述供试品溶液，分别于0，1，2，4，8，12，24 h进样测定，每次10 μL，计算峰面积的RSD，结果羊藿苷，羊藿次苷I，宝藿苷I的RSD分别为1.3%，1.9%，1.4%，表明样品溶液在24 h内稳定。

2.2.4 重复性试验 精密称定同一批样品，按供试品溶液制备方法分别制备5份供试品溶液，进行重复性试验，测定6种成分的含量，计算各成分含量的RSD，结果羊藿苷，羊藿次苷I，宝藿苷I的RSD分别为0.70%，2.0%，2.0%。表明样品的重复性较好。

2.2.5 加样回收率试验 精密量取已知含量的同一批羊藿苷灌流液各6份，加入一定量的对照品，按样品处理方法制备并进样10 μL，计算各对照品的平均加样回收率和RSD。结果羊藿苷、羊藿次苷I、宝藿苷I的平均回收率分别为98.58%，97.39%，97.62%，RSD分别为1.8%，2.0%，1.8%。

2.3 不同骨质疏松大鼠模型的建立

2.3.1 去势致大鼠骨质疏松模型的建立 大鼠麻醉后，在无菌条件下，下行两侧背腹双侧卵巢切除。先在一侧背腹部离腰椎1 cm和肋下一指1 cm交界处作纵行切口，切开皮肤，分离腹肌，将卵巢摘除，在手术的切口处撒一定量的青霉素以免伤口感染，缝合皮肤。同样的方法对另一侧卵巢进行切除。假手术组（Sham）处理方法与OVX组相同，但不切除两侧卵巢，仅将卵巢周围的脂肪切除。

手术后卵巢切除组与假手术组比较，大鼠去卵巢组体重增长较快（P

2.3.2 环磷酰胺致大鼠骨质疏松模型建立 取3月龄雌性SD大鼠，按体重对等原则随机分为2组：正常对照组，环磷酰胺造模组，每组6只。正常对照组每天灌胃给予生理盐水；环磷酰胺造模组每天灌胃给予环磷酰胺4.5 mg・kg-1。2组动物均自由饮水和进食标准饲料。连续造模15 d，取右侧股骨供测定用。

给予4.5 mg・kg -1剂量的环磷酰胺15 d后，大鼠体重及股骨密度的变化结果见表3。结果显示，给予环磷酰胺组的大鼠与生理盐水组大鼠比较，体重显著下降（P

2.4 大鼠肠灌流实验

2.4.1 小肠灌流液的配制 精密吸取羊藿苷储备液（10 mmol・L-1）500 μL置250 mL量瓶中，用37 ℃的HBSS溶液稀释定容，配制成浓度为20 μmol・L-1的羊藿苷小肠灌流液。

2.4.2 动物实验 肌内注射500 g・L-1乌拉坦溶液对大鼠麻醉（2.33 mL・kg-1 ），待麻醉后打开腹腔，在十二指肠、空肠、回肠和结肠两端插管，用线缝合好，每段肠段长约10 cm。然后，将小肠部分小心放回腹腔，尽可能避免卷曲和扭结。切口用等渗生理盐水浸润的纱布覆盖。用灌流泵将含有药物的溶液同时灌入4段肠段，泵的流速为0.2 mL・min-1，待30 min达到吸收平衡后，每隔30 min收集4份出口管中样品，供HPLC检测。

2.4.3 样品处理 取肠灌流收集样品400 μL，加入100 μL内标溶液与之混合，离心，取上清液，即得。

2.4.4 数据处理 利用HPLC测定灌流液中药物的减少量，通过计算灌流液中药物的减少速率来测定灌流液中药物的摄取，用减少速率来计算肠壁的渗透系数Papp。

Papp=（1-C m /C 0 ）/4G z

C 0 和C m 代表进口浓度和出口浓度，G z 与流速、肠的长度和扩散系数有关，把实验数据代入公式计算。用设计的Excel表计算。经Graphpad 6.0统计软件进行统计。

2.4.5 大鼠肠灌流实验结果 取羊藿苷（20 μmol・L-1）在假手术组及去势造模大鼠各肠段的肠灌流液样品，考察其在假手术组及去势致骨质疏松组大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠4个肠段中的肠吸收情况，计算各肠段的渗透系数Papp和10 cm肠段的消除率，结果见图3。结果显示，无论是假手术组还是去势造模组，羊藿苷在十二指肠、空肠、回肠、结肠的表观渗透系数和在10 cm肠段的吸收均依次减少；与假手术组相比，羊藿苷在去势模型组中十二指肠、空肠、回肠、结肠的表观渗透系数和消除率要明显减小（P

取羊藿苷（20 μmol・L-1）在生理盐水组及环磷酰胺致骨质疏松大鼠各肠段的肠灌流液样品，考察其在生理盐水组和环磷酰胺致骨质疏松模型大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠4个肠段中的肠吸收情况，计算各肠段的表观渗透系数Papp和消除率，结果见图4。结果显示，与生理盐水组相比，羊藿苷在环磷酰胺组中十二指肠、空肠、回肠的表观渗透系数和消除率明显减小（P

本实验观察到羊藿苷经肠灌流生成了2种代谢产物，经鉴定代谢产物分别为宝藿苷I和羊藿次苷I。2种模型动物中，2种代谢产物在4个肠段均能检测到，且生成量在各个肠段都比其相应的对照组显著降低，尤其是在空肠和回肠段降低的尤为显著。此外，在去势致骨质疏松模型中，宝霍苷I的生成量多于羊藿次苷I，而在环磷酰胺致骨质疏松模型组中则相反，结果见图5。

2.5 不同骨质疏松大鼠模型肠粘膜LPH酶的表达

取2组大鼠的空肠段，称取100 mg的组织，加入500 μL含PMSF的RIPA裂解液置于匀浆器中于冰下进行匀浆，收集裂解液至1.5 mL的doff管中，

于4 ℃条件下振荡15～20 min，4 ℃，12 000 r・min-1下离心12 min，取上清液置于新的干净的预冷的1.5 mL离心管中，备用。配制8%分离胶与5%浓缩胶，0.04 A恒流电泳2 h及100 V恒压湿法转膜1.5 h。5%脱脂奶粉/TBST中室温封闭1 h并洗涤5 s后加入5%BSA/TBST稀释的抗体LPH，β-actin，GAPDH，4 ℃过夜。5%TBST洗膜5次×5 min后，加入5%脱脂奶粉/TBST稀释的二抗，室温孵育1.5 h。继续5%TBST洗膜5次×5 min后，加入等体积预混的ECL化学发光试剂，于暗室曝光合适时间得到目的条带，扫描胶片图像并分析结果。

蛋白质免疫印迹分析实验发现，与假手术组相比，采用去势手术造成的骨质疏松模型大鼠回肠中的LPH酶蛋白的表达量显著降低；与正常对照组相比，环磷酰胺的给予同样能够导致大鼠回肠肠段中LPH酶蛋白的表达显著降低，结果见图6。而这一结果提示羊藿黄酮类成分在模型组大鼠中的代谢低与病理条件下肠道酶的表达相关。

3 讨论

引起骨质疏松的发病机制有多种，不同类型骨质疏松的成因、病理生理变化各有特点，因此造模方法亦多有不同。其中手术去势法即通过手术切除雌性大鼠卵巢，从而建立绝经后骨质疏松动物模型，其模拟女性雌激素水平下降导致的绝经后骨质疏松症，是实验中最为经典和常用的模型。除手术之外，药物也可复制骨质疏松模型，其中环磷酰胺是一种烷化剂，临床广泛用于抗肿瘤和变态反应性疾病，而环磷酰胺也可使患者出现骨髓抑制、骨质疏松等情况，是一种非内分泌调控机制的模型。本研究采用去势及环磷酰胺致大鼠骨质疏松模型，考察并比较了羊藿中主成分羊藿苷在这2种病理模型中肠吸收代谢的情况。在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠四肠段同时灌注结果表明，羊藿苷不仅在十二指肠、空肠、回肠、结肠的肠壁渗透系数依次降低，同时模型组与其相对应的对照组相比，羊藿苷的渗透系数和消除率均显著降低，并呈现出相一致的趋势。

本实验同时发现，羊藿苷经肠道产生2种代谢产物，分别为宝霍苷I和羊藿次苷I，已有文献表明，宝霍苷I和羊藿次苷I等代谢产物的吸收代谢比其原型苷羊藿苷更好[11]，并且同样具有抗骨质疏松的疗效。本研究结果显示，在2种骨质疏松模型大鼠中，宝霍苷I和羊藿次苷I的产物浓度均比相应的正常对照组低，表明2种病理状态下羊藿苷的代谢也受到了影响。通过以上结果，推测在不同发病机制导致的骨质疏松病理状态下，大鼠肠道相关水解酶表达均有所下降，酶活力下降且不稳定导致药物吸收减少，代谢减慢，因此需要对肠道水解酶的表达进行考察。羊藿苷等黄酮类成分经肠道在水解酶的作用下水解产生相应的代谢产物，在人和大鼠的小肠（从十二指肠到回肠）段，有2种酶能够水解羊藿黄酮类化合物：LPH和胞浆β-葡萄糖苷酶（CBG）[12]。作者在前期研究发现，羊藿苷的原型膜通透性差，CBG水解模式不是其主要代谢的方式[13]。而LPH酶则是一种肠上皮细胞微绒毛膜上表达的糖蛋白，其在哺乳动物中主要存在于小肠粘膜刷状缘，呈灶块状分布，并且在4段肠段中活性呈现逐渐降低的趋势，以空肠内活性最高[14]，这与实验结果发现羊藿苷在4段肠段中的吸收代谢依次降低相一致；同时本实验考察了2种病理模型下LPH酶在空肠段的表达情况。去势致骨质疏松模型和环磷酰胺致骨质疏松模型大鼠空肠肠段中LPH酶的表达比相应的正常对照组显著降低，可能是引起羊藿苷在2种病理模型下吸收代谢降低的重要原因。

鉴于羊藿苷治疗骨质疏松疗效已知，且其口服吸收代谢差，生物利用度低的共性问题，以往的研究均在正常生理状态下探讨其吸收代谢情况，本文通过采用2种不同致病机制的骨质疏松模型，研究并比较了羊藿苷在2种不同病理模型下的吸收代谢情况，并在此基础上考察肠段LPH酶的表达情况，初步揭示了羊藿苷在病理条件下吸收代谢的原因和机制，提示通过单纯提高羊藿苷的溶解度等方式来提高其生物利用度，可能不是最佳的方法；或可通过外加水解酶的方式、提高水解酶等途径来改善羊藿苷的药动缺点，为指导临床合理使用羊藿苷治疗骨质疏松提供思路和依据。

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篇5

关键词：糖尿病性骨质疏松；消渴；骨萎；中医治疗

中图分类号：R681文献标识码：A

文章编号：1007-2349（2012）01-0072-03

糖尿病性骨质疏松（DOP）是指糖尿病并发骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，易发骨折的一种全身性代谢性骨病，是糖尿病在骨骼系统出现的严重慢性并发症，并成为长期严重疼痛和功能障碍的主要原因，也是致残率最高的疾病。临床上不论I型或II型糖尿病患者都经常性发生骨矿含量减少、骨密度降低，其中有近1/3的患者可诊断为骨质疏松（OP）。中医药治疗糖尿病骨质疏松具有减轻临床症状，提高生活质量；减少西药用量，调节脏腑功能；改善理化指标，缓解病情等优势，另外副作用小，便于长期服用。本文就近年来中医药对糖尿病骨质疏松的临床及实验研究综述如下。

1 DOP的中医临床分型

糖尿病属中医“消渴”范畴，主要由阴虚燥热所致，久之可导致肝肾亏虚。肝主筋、肾主骨，肝肾不足，筋脉失养，则可出现腰膝酸软、不能久立，甚则腰腿骨疼痛、步履艰难等类似于骨质疏松的表现。中医无骨质疏松之病名，但早在《内经》中就有类似本病的症状记载。目前多数医家认为骨质疏松定位、定性较准确地属“骨萎”。故糖尿病骨质疏松属中医“消渴”“骨萎”范畴。中华中医药学会糖尿病分会在糖尿病合并骨质疏松中医诊疗标准[1]中将其分为3型，分别为肝肾亏损证，阴阳两虚证，气滞血瘀证。但是不同文献中，作者的辨证分型略有差别。李真等[2]从虚和瘀两方面论述该病病机，将其分为痰湿困脾、脾虚致瘀、肾虚及肾虚兼瘀4型。李湘海[3]则认为此病责之肾精亏虚、脾胃虚弱、肝郁和血瘀4个方面。冯维斌等[4]根据临床症状进行辨证分型，分为气阴两虚、肝肾阴虚、肾虚血瘀3型。

2 中医药对DOP的临床治疗

目前学者对DOP的研究主要有单味中药，中医经典方和近代学者的自拟方，一般多从补肾和活血两方面入手。

2.1 单味中药对DOP的临床治疗 研究证明一些单味中药对骨质疏松具有良好效果，也有学者把其用于临床治疗。张华[5]选取60例DOP患者，随机分为2组，其中38例为基础治疗组，22例为黄芪组，基础组控制血糖同时，选用口服钙剂及密盖息治疗骨质疏松，黄芪组控制血糖同时，服用口服钙剂及密盖息另外加用黄芪注射剂。分别于治疗3个月和6个月后复查，黄芪组达到控制目标的数量均优于基础组。说明中药黄芪对DOP的治疗有很好的配合作用。杨肖红等[6]将184例DOP患者随机分成2组，对照组以胰岛素为主控制血糖，同时口服碳酸钙维生素D片，中药组在此基础上加服中药羊藿颗粒，疗程6个月，结果发现中药组缓解疼痛时间较对照组显著缩短，骨保护素，骨密度显著提高，其作用可能与羊藿抑制骨吸收有关。

2.2 中医经典方对DOP的临床治疗 近年来学者采用中医经典方改进用于DOP的治疗也取得了良好的效果。卢明等[7]将172例病例随机分为2组，对照组采用市售较认可的中成药甘露消渴胶囊、盖天力片口服，治疗组口服生脉饮加川芎胶囊，对照组治疗后总有效率为76.7%，治疗组治疗后总有效率为90.7%，说明生脉饮加川芎胶囊治疗DOP症疗效显著。张颖等[8]将139例DOP患者随机分为治疗组74例，对照组65例，治疗组服用中药糖骨康汤剂（由古方虎潜丸改进而成），对照组服用盖天力片，治疗后2组骨密度，血清骨钙素含量显著上升，空腹血糖，糖化血红蛋白含量显著下降，而治疗组在升高骨密度方面明显优于对照组，说明糖骨康对DOP有良好疗效。

2.3 新研发方药对DOP的临床治疗 近年来学者采用自拟方进行DOP的治疗，多则之益肾为主和益气活血为主两类的方药。

2.3.1 益肾方药对DOP的临床治疗 商学征等[9]将59例患者随机分为2组，在降糖治疗基础上，服用碳酸钙，阿法骨化醇，另中药组给予方药补肾通络（由黄芪、鹿角胶、生地黄、补骨脂、羊藿、女贞子、三七、丹参、地龙组成）每日1剂，西药组予鲑鱼降钙素鼻喷剂，结果2组患者超声骨密度均较治疗前有明显改善，中药组治疗后计时起立走、强化Romberg试验时间，较治疗前有明显提高，而西药组无明显变化。刘素荣等[10]将74例患者随机分为2组，实验组给予强肾胶囊（由生黄芪、熟地黄、山茱萸、鹿角胶、枸杞子、女贞子、菟丝子、牡蛎等药物组成），对照组给予美吡哒及阿法迪三，对比发现强肾胶囊可明显改善患者的临床症状，尤其是对倦怠乏力和腰膝酸痛，疗效明显优于对照组，在降低血糖方面与对照组无明显差异，另外其还可以改变患者血液流变学指标。郭荣宝等[11]选取临床病例36例，给予益肾壮骨合剂（由杜仲、补骨脂、枸杞子、山茱萸、黄芪、山药、怀牛膝、黄连等组成）20 mL，1日3次，疗程为2个月，结果益肾壮骨合剂对改善患者临床症状有较好的疗效，增加骨密度，改善血清骨钙素，骨碱性磷酸酶及尿钙/肌酐比值，对空腹血糖及餐后2 h血糖、糖化血红蛋白无影响。

2.3.2 益气活血方药对DOP的临床治疗 有学者观察温阳益气活血法治疗II型糖尿病性骨质疏松症的临床疗效，将60例患者随机分为2组，治疗组在常规西药治疗基础上加用中药骨疏灵颗粒（由当归、黄芪、羊藿、川牛膝、牡蛎、桑寄生、补骨脂组成）口服，对照组予以常规西药治疗，2组疗程均为6个月，治疗后治疗组血钙、血磷、碱性磷酸酶、尿Ca/Cr及骨密度改善均优于对照组，临床疗效亦优于对照组[12]。郑湘宏等[13]选择140例DOP患者，随机分为2组，治疗组口服活血降糖胶囊（由血竭、三七、太子参、石斛、枸杞、丹参等组成）对照组口服固邦片及美吡哒片治疗，得出活血降糖胶囊能有效改善DOP患者临床症状，增加骨密度，减少骨流失的结论。黄连河[14]选择60例II型DOP患者，随机分为治疗组和对照组，2组均予降糖药，对照组加服钙尔奇-D，治疗组加服降糖补肾方（由赤芍、丹参、黄芪、桑白皮、天花粉、枸杞子、玄参、生地黄、菟丝子、骨碎补组成），共服12周，治疗后2组比较，腰椎骨密度无显著性差异，但治疗组血清C-反应蛋白显著性降低。说明降糖补肾方能有效治疗II型DOP症，且与降低血清C-反应蛋白有一定相关性。

3 中医药对DOP的动物实验研究

为了研究中医药对DOP的机理，许多学者进行DOP的动物造模，以研究中药的具体作用靶点及原理。

3.1 单味中药对DOP的动物实验研究 陈小萍等[15]选取健康SD大鼠，随机分为正常对照组、糖尿病模型组和治疗组，除正常对照组外其余2组采用腹腔注射链脲佐菌素诱发糖尿病，治疗组采用川芎嗪治疗。经观察，糖尿病模型组大鼠醛糖还原酶、甲状旁腺激素的含量显著升高，骨羟脯氨酸含量显著降低，胶原纤维减少，而川芎嗪可逆转上述改变，表明川芎嗪对糖尿病大鼠骨质疏松有一定治疗作用。张胜昌等[16]将60只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组、红景天苷低剂量组，红景天苷高剂量组，进行相应干预，发现红景天苷可以通过促进胰岛素分泌提高胰岛素敏感性，加强血浆瘦素对骨代谢的外周正性作用；长期大量应用还可能通过作用于血脑屏障而抑制瘦素对骨代谢的中枢负性影响，从而对DOP起治疗作用。

3.2 中药复方对DOP的动物实验研究 苏友新等[17]将造模成功的DOP大鼠随机分为模型组、阳性对照组及强骨宝（由生黄芪、骨碎补、山茱萸、石斛、鹿角胶、丹参、煅牡蛎等组成）组，结果发现强骨宝可抑制细胞因子IL-6、TNF-α的异常表达，刺激细胞因子IGF-1的产生，维持骨胶原代谢的平衡，可以防治DOP，其效果优于消渴丸与阿法迪三联合用药。关智宇等[18]选用Wistar大鼠50只，10只作空白对照组，余下大鼠腹腔注射链脲佐菌素造糖尿病模型，造模后选取符合诊断的30只大鼠随机分成治疗组，西药对照组与病理组，分别给予糖疏康（由生黄芪、熟地黄、鹿角胶、龟板、山茱萸、丹参、骨碎补、石斛、杜仲、羊藿、知母、五味子、白芍、山药、牡蛎等组成）、碳酸钙阿法迪三和生理盐水灌胃给药。得出糖疏康能够调节糖尿病性骨质疏松大鼠小肠维生素D受体mRNA、钙结合蛋白mRNA与骨转移生长因子-β1mRNA表达水平，影响维生素D受体、钙结合蛋白、骨转移生长因子-β1的合成与分泌，进而促进肠钙吸收与成骨细胞活性。姜德友等[19]选用Wistar大鼠73只，15只作为空白对照组，其余造DOP模型，将造模成功的再随机分为模型组、治疗组。治疗组以肾消康浓缩丸（由熟地、丹皮、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、陈皮、黄芪、水蛭等组成）灌胃，空白组、模型组以生理盐水灌胃。研究发现肾消康浓缩丸可有效地增加骺板厚度，促进骨小梁再生，改善骨小梁细薄脆弱的病理状态。杜联等[20]观察补肾壮骨胶囊（由熟地、龟板、山茱萸、知母、白芍、龙骨、牡蛎等组成）对DOP大鼠骨盐代谢及骨密度的影响，发现补肾壮骨胶囊可抑制骨矿物质的丢失，上调骨密度，其机制可能与降低血糖、改善胰岛素有关。

4 小结

中药防治DOP不仅能改善糖尿病原发病的症状，更主要是其可通过多种途径，对机体骨代谢中多环节、多因素、多层次的调节，从而增加骨密度、改善骨的显微结构，增加骨的力学强度，提高骨质量，降低骨折发生率[21]。且副作用小，治疗上着重于整体调节，调动内因，相比较于西医治疗显示出巨大优势，但是在目前的研究中还存在着一些问题有待解决。

4.1 中医药在临床治疗研究中的问题 中医学根本上来说，辨证施治是最有效的治疗手段。辨证施治的核心是对证型的正确把握，而目前就DOP尚未确立统一临床分型，且临床上治疗多采用单个复方进行治疗，药物上多偏重补肾和益气活血，没有更好的发挥中医的辨证施治，采用个性化治疗，当然这也和临床试验不方便分组与量化有关。另外对单味中药的研究较少，而在实验设计上应更加注重遵循随机、对照、盲法等原则进行科研设计。

4.2 中医药在动物实验研究中的问题 目前实验中在动物造模上缺乏统一的造模标准，另外实验可比性、可重复性较差，实验研究观察指标缺乏统一性；在用药上大都采用复方制剂及单味药的有效提取成分，对单味中药研究相对少。且动物模型缺乏症候分型，对中医的辨证施治的研究相对不利。

综上所述，中医药治疗DOP症疗效确切，但在相关研究中还存在一定问题，因此，在下一阶段的工作中，应注重通过实验和临床研究，进一步挖掘整理中医药对DOP症的认识，加强对本病病因病机的梳理和认识，开展辨证分型的标准化与规范化研究。将中医药在DOP防治的优势完全发挥出来，以便使该疾病得到很好的预防和控制。

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篇6

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以低骨量和骨组织微细结构破坏为特征，导致骨脆性增大而易于发生骨折的全身性骨骼疾病。目前我国已正式步入老龄化社会，老年人口又是骨质疏松发病的高发人群，骨质疏松的诊断治疗需求随之大幅度增加。由于骨质疏松症可以预防，并可以推迟其发生、发展，故其早期诊断和预测就显得尤为重要。诊断骨质疏松症的方法多种多样，可通过病人的体征、骨生化指标及骨密度测量等方法来评估骨强度的改变。近年来人们认识到骨密度只能从骨矿含量的角度，部分反映骨强度。骨强度还取决于骨的质量和骨的更新代谢。而骨质量的好坏主要取决于骨组织结构，骨组织结构主要包括皮质骨厚度及其内孔隙的密度，松质骨的形状、厚度、连接性及各向异性程度即骨微结构。其中以骨微结构最为重要，它似乎是骨脆性的决定因素，独立于骨密度而起作用〔1〕。因此在诊断骨质疏松时，不仅要衡量骨密度有无降低，也要观察骨组织结构，同时兼顾对骨更新代谢的评估，才能全面评价骨折的危险性〔2〕。

1骨矿含量（BMC）或骨密度（BMD）测定方法

1.1X线片测量

常用摄片部位是脊椎侧位和手正位片。肉眼X线片评估骨质疏松症时，多选用脊椎侧位X线片。在评估骨矿含量时，也对骨结构进行了初步的判定。虽在骨质疏松症时可见椎体的透过度增加、椎体内水平横向的骨小梁消失、垂直纵向的骨小梁代偿增粗及椎体的骨皮质变薄等征象，但这些征象常受X线投照条件的不同和观察者判定的主观因素影响，以致评估的差异较大。另外，出现上述阳性骨质疏松的X线征象时，其骨矿含量的丢失已达30％以上，因此不适于早期骨质疏松症的评估，且不宜用于随访骨质疏松治疗过程中骨矿含量的变化。

手部X线片测量主要是用圆规或计算机辅助测量掌骨的皮质厚度，所测骨丢失情况均与年龄增长呈负相关。最简易方法是测第2掌骨双侧皮质厚度。Meema等认为掌骨的X线片测量在诊断绝经后妇女的脊椎骨折能力方面优于腰椎双光子吸收测量。

1.2X线片光吸收法（RA）

RA通过扫描放一铝梯的手X线平片，电脑软件计算BMD。此法可反映老龄性骨质丢失情况。RA只能测量前臂、手掌指骨，且主要是反映骨皮质和骨小梁的共同变化。目前一种类似RA的技术不需要铝梯，测量结果是尺桡骨远端和2~4掌骨的平均密度。由于这种测量方法是以正常人骨皮质厚度等数据作为参照信息，所以正常人骨皮质厚度等数据库的建立和确认对该方法的测量结果至关重要。苏楠等〔3〕总结国内外对RA研究成果认为：RA对第3指骨BMD的测定与DXA检查结果一样准确，对骨折风险的预测也类似，其相关性高达87％，而费用为DXA费用的1／5。

1.3单光子（SPA）和单能X线吸收（SXA）测量法

SPA通过放射性同位素125I放出的光子对前臂骨主要是桡骨远端1／3进行扫描，该方法是皮质和骨小梁BMD的总和，故不能反映代谢较快的小梁骨的变化，因此对骨代谢改变早期的监测尚有局限性；也不能测量软组织不恒定的骨骼部位，如躯干及髋部SXA主要以X线为放射源取代SPA的同位素光子放射源，使测量结果的精确性明显改善。SPA和SXA为消除软组织影响，检查时都要求被测量部位放在水中。随着DPA和DXA的出现，SPA和SXA已经很少应用。

1.4双能光子（DPA）和双能X线吸收（DXA）测量法

DPA基本原理与SPA相同，通过高、低2种不同能量的放射性核素同时扫描被测部位以校正软组织因素的影响。所测结果是皮质骨和小梁骨的BMD总和。但DPA结果受放射性同位素衰变等因素的影响，且扫描时间长，故目前已被DXA所取代。DXA是通过2种X线源来模拟产生双光子能量，该方法速度快，精度、准确度比DPA、QCT高，接受剂量低于DPA、QCT。理论上全身DXA可作全身任何部位的扫描，但目前应用最广的是前后位腰椎（PADXA）、髋部精确度可优于1％。也可扫描其他部位如手、尺桡骨等。不论测量哪个部位，如何确定感兴趣区（regionofinterest，ROI）和病人的是至关重要的，这是除机器本身以外的精密度误差的两个重要因素。

1.5定量CT（QCT）

上面几种方法测量的结果几乎均为松质骨和皮质骨的总和，且不是真正的体积密度。CT技术能提供被扫描层面内密度分布的客观的定量信息，并具有良好的密度分辨率，因此可广泛地应用于骨密度的测量。QCT的测量方法可分为两种：即专用体模测量法和无专用体模测量法。专用体模测量法使用常规CT加上体模；无专用体模的方法需采用特定的扫描和扫描参数。现在QCT的软件可自动选择感兴趣区测量，还可以测量皮质骨和综合BMD。也有学者用常规腹部CT扫描和增强扫描方法同时作QCT的测量，而无需作专门的QCT扫描测量〔4〕。目前QCT是唯一可以分别测量松质骨和皮质骨密度值的方法。松质骨的表面积和体积比值高，故其代谢转化率比皮质骨高8倍。因而选择性地测量松质骨的BMD可较早地反应体内骨矿含量变化。在早期的骨质疏松的发现及监测治疗疗效时，有其独特的贡献。

BMD反映的是骨矿含量的整体数值，因而不能体现出骨的几何学、骨结构上的差异以及骨密度测量结果的不均一性对于骨强度的影响。虽然骨密度减低意味着骨强度的减弱，骨折风险性的增高。但骨组织数量方面变化的研究在骨质疏松症的诊疗中只是一个方面，尚须探讨骨质量的相关特征，包括骨组织微结构、骨基质的矿化、骨组织的力学特性以及微骨折的发生和修复能力等方面。一些研究显示，由DXA检查得出的BMD数值推测骨强度变化的准确度只有60％~70％。BMD不能单独作为评价骨强度的替代物，因而对骨折的预测能力是有限度的，所以要结合骨矿含量与骨结构两方面进行分析观察。

2骨密度（BMD）与骨结构（bonestructure）的测定

2.1容积定量CT（VQCT）

VQCT是在三维空间分布上衡量骨强度的方法，对扫描后的兴趣区进行表面体积相关方程的数据分析，并自动定位重建图像，可了解该区域的骨强度及骨几何学排列状况。近年来，随着CT技术的改进提高了QCT测量的精确度并降低了放射剂量，在螺旋CT基础上的三维影像处理技术，如多平面重组（multiplanarreconstruction，MPR）等更是获得了长足的发展，VQCT技术已推广应用于具复杂结构的椎体和股骨近端部位的骨强度评判。它能进行区域性小梁骨和皮质骨的测量，特别是它对骨微结构和骨形态学的评估能力，了解股骨近端各部位的骨强度具有重要作用，并可提供骨几何学排列状况方面的信息〔5~7〕。

2.2外周骨QCT（PQCT）

PQCT是特殊设计的衡量末梢骨状况的仪器，具有高分辨率图像的三维重建功能。常测部位为近桡骨远端处（相当于桡骨全长的4％），新型的PQCT仪改变了以往的单层面扫描，可对较大容积的骨作多层面数据采集。研究表明，PQCT测量周围骨的桡骨皮质成分有较高敏感性，它不受周围软组织重叠影响的容积密度值，且可分开对皮质骨及小梁骨进行精确的体密度定位。且适用于末梢骨和对小动物的骨骼进行测量，对于观察小动物骨骼对药物治疗的反应较DXA更敏感，有利于了解各种类型的药物干预后不同类型骨骼成分的反应〔8〕。有研究认为PQCT能同时提供骨量和骨强度的有用信息。Rico等研究表明，桡骨皮质骨的BMD与总BMD（即皮质骨和松质骨）的相关性明显高于小梁骨和总BMD的相关性。也有研究表明，PQCT所示的年龄性骨量丢失以桡骨皮质的丢失最为显著，这可能提示该部位的骨皮质BMD比小梁骨BMD更具有代表意义。在PQCT提供的断面影像上还可计算桡骨横截面积以及皮质骨惯性力矩等几何学参数值。桡骨皮质面积是区分非创伤性脊椎骨折者与正常绝经后妇女骨结构特征的敏感指标。桡骨骨密度值和其他几何学参数值相结合可预测股骨颈骨折及腰椎骨折发生的危险度，这些优势使这一技术可能成为SPA／SXA或骨组织形态计量学的替代测量法。但也有人认为PQCT测量的周围骨，对该部骨的变化能否准确反映骨质疏松这一周身性代谢疾病仍待探讨。

3骨结构（bonestructure）的测定

3.1显微CT技术（mCT）

mCT可直接计算骨体积和总体积之比（BV／TV）和其他一些参数如骨小梁厚度、间隔和数目。能辅以按CT密度调色的特殊显微CT染色技术，显微CT的图像将会和常规病理切片的显色趋于一致〔9〕。这对于观测松质骨三维的空间构建，早期发现骨小梁及骨结构的病变，对骨质疏松症做出早期、明确的病理诊断有了突破性的促进作用。有研究〔10〕显示，mCT上测得的骨微结构参数结果与骨组织计量学上的数值具有较高的相关性，甚至在制动诱导的骨质疏松模型中，由三维mCT测出的骨丢失程度和骨微结构指标（如骨容积、骨小梁数目）上的变化早于骨组织计量学上的相应指标。因而，mCT检测小梁骨结构变化在评价骨质疏松时具有很大潜力。因为显微CT能在病理诊断中发挥作用，也有学者用此来观察人工材料替代损伤的骨组织时的骨生物力学效应〔11〕。

3.2定量MR（QMR）

QMR是研究骨小梁与骨髓交界面的磁场梯度以评价骨小梁空间排列的新方法。其梯度回波图像上测得的骨髓T2值可反映小梁骨网状结构的密度及其空间几何形态的特点。活体研究显示，在富含小梁骨区域，T2值与PQCT所测的BMD值高度相关；T2值也是反映小梁骨结构随年龄变化的最敏感参数，在骨质疏松患者，T2驰豫时间明显增加。Selby用小梁骨模型发现T2变化与小梁骨自身的弹性模数结构等因素有关〔12〕。目前用T2值来诊断骨质疏松或者确定T2值的有效域值，尚无标准。

3.3显微磁共振（μMR）

主要用于小梁骨微细结构的观察，Wehrli等的活体研究表明，高分辨率MR能区分桡骨DXA测量值较高的骨质疏松患者，并可预测骨质疏松性脊椎变形的发生。MR从视觉的角度清晰地描绘了正常和异常组病人在小梁骨结构上的差异，有学者采用了20种形态学结构参数，如表观骨容量／总容量（apparentbonevolume／totalvolume，App.BV／TV），表观小梁间隔（apparenttrabecularseparation，App.Tb.Sp）、欧拉数E（连通性的小梁骨的数目n于封闭的骨髓腔数目m的差值）、骨髓间隙的星形容积等。也有学者采用纹理参数如粗糙度、对比度、复杂度等参数。在形态结构方面进行进一步的探讨，发现这些参数对骨质疏松骨折有显著的预测作用。但是，各种参数指标的可重复性尚需反复研究论证。MRI在评价骨微结构的优势在于无放射性，但因操作时间长、成本高等因素的制约，目前尚不能对大批量的人群进行研究〔13~18〕。

3.4定量超声（QUS）

QUS利用声波反射和穿透衰减评价骨的力学特性，主要参数为超声传播声速（SOS）和振幅衰减（BUA）值，前者主要受骨密度及骨弹性的影响，后者主要由骨密度及骨微结构决定。其测量结果不仅与BMD有不同程度的相关，更主要的是提供了可反映骨应力方面的信息。研究显示，用QUS鉴别骨质疏松性骨折与非骨折人群能力是肯定的。骨质疏松中骨皮质也受累，且疏松的骨骼最终是否骨折由皮质骨决定，而QUS能对皮质骨的多孔和空隙程度进行准确判断。QUS价廉、便携、无辐射、仪器价格较低而且可获得除BMD外影响骨折危险因素的其他信息，颇具研究潜力，但目前QUS重要误差较大，精确性略低，且采用QUS诊断骨质疏松性骨折标准有可能与DXA不同，这一点还有待于更充分的数据证明，还不能取代已有的BMD测量方法。

4骨代谢（bonemetabolism）的评估

PETCT是将PET提供的组织细胞代谢显像及在大分子、蛋白质、核酸基础上进行的分子影像和CT提供的反映组织解剖结构、血流灌注的显像有机地结合在一起的最先进的影像设备。由于新型正电子放射性药物（分子探针）不断被推向临床应用，目前PETCT已经从传统的代谢显像进入到分子显像的全新时代，对疾病的研究已经从简单的解剖、血流灌注和代谢研究发展到特征性变化的研究阶段。李钦宗等〔19〕利用PETCT设备和18FNaF骨骼中的摄取程度与骨骼的骨血流和成骨细胞的活性成比例的特性，对骨质疏松动物模型骨质中钙、磷等物质代谢的变化对骨质疏松症进行诊断，以此为骨质疏松症的诊断提供新的思路。

5有限元分析方法的应用

有限元分析（finiteelementanalysis，FEA）是借鉴工程学上评价物体结构强度的公式，包括其形态结构、物体性质及所受负荷等方面的因素而衍生的模拟测量骨生物力学参数的应用数学方法。FEA可以在力学上综合几何学和骨矿含量特性上的所有数据，可能会提高对椎体强度的预测能力。在对椎体的研究中，可将这种技术用以评价椎体成形术、椎间盘退变以及椎体骨强度对骨折危险度的影响。这种可称为体素法的FEA模型（即可将QCT中的体素直接转换为有限元）目前在相关领域中的应用是最引人注目的。因而可通过FEA方法了解骨质疏松病人脊椎骨可能对骨强度产生重要影响的皮质壳及某些区域海绵骨骨密度和骨形态结构的变化情况。有学者应用MSCT设备及容积性QCT技术上建立的骨质疏松老年妇女椎体的三维PE模型，分析了在生理性载荷（2倍于正常站立位时腰椎的承载）条件下骨质疏松性腰椎椎体的应力分布情况，骨质疏松性椎体骨折老年妇女FEA分析中椎体内具骨折危险性小梁骨体积占骨小梁总体积的比率高于无椎体骨折老年妇女。有限元分析法可成为评价骨质疏松的骨“数量”和“质量”变化的有效手段，将随着生物力学和工程学的发展而可能在对骨质疏松患者骨强度变化的临床检测中发挥重要作用〔20〕。

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篇7

【摘要】 目的：探讨自制煎方骨康灵联合非放射性同位素药物锝99亚甲基二膦酸钠（technetium ［99Tc］ methylene diphosphonate injection， 99TcMDP）治疗骨质疏松症的优越性。方法：肌肉注射盐酸地塞米松针剂（dexamethasone， DX）制作兔骨质疏松模型，将实验兔分为8组：A、B组为正常对照组；C、D组为骨质疏松对照组；E组为99TcMDP治疗组；F组为氨基二膦酸盐治疗组；G组为单用骨康灵治疗组；H组为99TcMDP联合骨康灵治疗组。A、C组实验兔于实验第8周处死，以证实骨质疏松模型成立。E、F、G、H组实验兔于治疗16周后与B、D组一起处死，行病理细胞学分析、骨形态计量分析、骨密度检测、生物力学试验、X线摄片、CT摄片、核素骨骼扫描以及血清骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase， BALP）和骨钙素（骨谷氨酸蛋白）（bone gla protein， BGP）的测定。结果：实验兔连续肌肉注射DX 8周后，A组实验兔骨小梁排列规则，呈正常骨组织形态。C组实验兔骨小梁排列稀疏，存在较明显的骨小梁断裂现象，呈骨组织破坏形态，同时A、C两组在骨密度、骨生物力学、骨形态计量等方面的差异，均有统计学意义。实验室检查结果显示，兔骨质疏松动物模型成立。实验第9周对E组、F组、G组、H组实验兔进行治疗。细胞病理切片显示，D组实验兔骨小梁明显稀疏，有断裂和缺损区或凹陷。B组骨小梁排列均匀、规则，H、E组的细胞学表现为在骨质疏松的基础上骨质和骨小梁明显得到了修复，骨小梁增粗，F组实验兔的细胞学表现则优于G组，G组又略优于D组，H、E组更明显优于D组。结论：骨康灵与具有高亲骨特异性调节骨代谢作用的同位素药物99TcMDP联合治疗兔实验性骨质疏松的效果明显优于单独治疗。

【关键词】 骨质疏松; 99m锝美罗酸盐; 治疗; 兔

Objective: To evaluate the advantage of Gukangling Decoction (GKLD)， a compound traditional Chinese herbal medicine， combined with technetium ［99Tc］ methylene diphosphonate injection (99TcMDP) in treating osteoporosis in rabbits.

Methods: A rabbit model of osteoporosis was established by intramuscular injection of dexamethasone (DX). Fiftysix rabbits were pided into 8 groups: Group A， B， C， D， E， F， G and H. Rabbits in groups A and B were intramuscularly injected normal saline as normal control， groups C and D were untreated groups， rabbits in group E were treated by 99TcMDP， rabbits in group F were treated by aminodiphosphate， rabbits in group G were treated by GKLD， and rabbits in group H were treated by 99TcMDP and GKLD. Rabbits in groups A and C were executed to demonstrate the establishment of the rabbit model of osteoporosis at the 8th week of experiment. Rabbits in the other six groups were executed after 16week experiment (8week treatment)， and then bone structure and cell shape were observed by electron microscope， Xray， CT and emission computed tomography (ECT). Bone density， biomechanical parameters， the levels of bone specific alkaline phosphatase (BALP) and bone Gla protein (BGP) were measured too.

Results: After 8week of intramuscular injection of DX， the bone trabecula in group A were regular and showed normal configuration， while the bone trabecula in group C were sparse， ruptured and showed damaged form. The bone density and biomechanical parameters in group A were higher than those in group C， indicating that the rabbit model of osteoporosis was established successfully. At the 9th week of experiment， the results of cell pathology in group D showed that the bone trabeculas were sparse， ruptured， defected or had hollow section， but the bone trabeculas in group B were regular and dense. The bone trabeculas in groups H and E were restored， and were thicker than those in group D. The bone quality in groups H and E was better than group D significantly， the bone quality in group F was better than group G， and the bone quality in group G was better than group D slightly.

Conclusion: GKLD combined with 99TcMDP had superiority in treating osteoporosis of rabbits as compared with the respective single therapy.

Keywords: osteoporosis; technetium Tc 99m medronate; therapy; rabbits

骨质疏松症是中、老年人较普遍存在的疾病［1，2］，在老龄化的城市里尤为突出。我科采用锝99亚甲基二膦酸钠（technetium ［99Tc］ methylene diphosphonate injection， 99TcMDP）联合我院自配中药处方骨康灵治疗骨质疏松动物模型，并与各药物（氨基二膦酸盐、99TcMDP和骨康灵）单独治疗进行了疗效比较。

1 材料与方法

1.1 实验动物 制作骨质疏松动物模型的实验兔由上海生旺实验动物养殖有限公司提供；动物实验场所为上海交通大学第六人民医院动物实验室。

1.2 药物及试剂 同位素药物99TcMDP由成都云克药业责任有限公司提供，其中，A瓶为99Tc液，5 ml/瓶，1.1 μg/ml，B瓶为MDP，5 mg/瓶；盐酸地塞米松针剂（dexamethasone， DX）1 ml/支，5 mg/ml，由上海信谊药厂生产；氨基二膦酸盐（阿仑膦酸钠）由默沙东（意大利）公司美国默克公司分部提供，10 mg/片；上海市黄埔区中心医院中医内科经长期研究自制煎方骨康灵，由黄芪、熟地黄、骨碎补、仙灵脾、鹿角片、炙龟板、红花、参三七、全蝎等药组成。

1.3 实验室检测 骨密度、骨形态计量分析和生物力学试验由复旦大学医学院骨代谢实验室协助检测；骨细胞学分析、X线、CT摄片、核素骨骼扫描、兔血清骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase， BALP）以及骨钙素（骨谷氨酸蛋白）（bone Gla protein， BGP）采用国产生化仪、放射免疫γ检测仪和国产试剂检测，在上海市黄浦区中心医院进行。

1.4 动物分组及处理 健康新西兰实验兔56只，平均体质量（3.00±0.16）kg。将实验兔分为8组：A、B组为正常对照组；C、D组为骨质疏松对照组；E组为99TcMDP治疗组；F组为氨基二膦酸盐治疗组；G组为骨康灵治疗组；H组为骨康灵联合同位素99TcMDP治疗组，每组各7只。所有药物治疗组均在骨质疏松模型基础上进行治疗。A、C组实验兔在实验第8周处死，以证实骨质疏松模型成立。E、F、G、H组于治疗16周后与B、D组一起处死。

1.5 动物模型制作方法 健康新西兰实验兔购入后，先适应性饲养2周，然后C、D、E、F组肌肉注射DX 2 mg/kg，每周2次，为保证实验的相对一致，A、B组肌肉注射2 ml生理盐水。8周后，D、E、F、G、H组继续维持DX肌肉注射，但剂量改为每周2 mg/kg。

1.6 治疗方法及剂量 具体的治疗方法及剂量按照目前成人治疗标准确定。99TcMDP治疗方法：将A瓶中99Tc液5 ml注入B瓶内，摇匀1 min后，用生理盐水稀释，以0.2 mg/kg（5 ml）对E组实验兔进行耳静脉推注治疗，每周1次。氨基二膦酸盐用水稀释成每3 ml含0.2 mg，采用软管喂服法，清晨给实验兔服用，0.2 mg/kg，1次/d。骨康灵，以成人常规用量（每次150 ml，2次/d）按公斤体质量比例给实验兔用药，采用软管喂服法，每次10 ml，2次/d。以上治疗时间均为16周。

1.7 检测项目 取第3腰椎（L3）和右侧股骨头进行病理细胞学分析以及骨形态计量分析。第4腰椎（L4）和左侧股骨头行骨密度和生物力学试验。行X线摄片、CT摄片、核素骨骼扫描［取感兴趣区（region of interest， ROI）膝关节与股骨中段的比较］，检测治疗后血清BGP、BALP指标（血清BALP检测经56 ℃水浴处理20 min后进行检测）。实验兔DX注射8周时，测定A、C组实验兔腰椎和股骨头细胞学状况、骨形态计量、骨密度、生物力学参数，行X线摄片、CT摄片和核素骨骼扫描，检测血清BGP和BALP含量，分析A、C组以上指标的差异是否有统计学意义，以证实骨质疏松模型的建立与否。16周后，B、D、E、F、G和H组均测定上述与A、C组相同的实验室检测项目，分析B、D、E、F、G、H组之间的各项指标的差异是否具有统计学意义。

1.8 检测步骤 实验兔经适应性饲养后，C、D、E、F组均肌肉注射DX 2 mg/kg，每周2次，共治疗8周，A、C组进行X线、CT摄片和核素骨骼扫描后处死，取腰椎和股骨头进行病理切片细胞学分析、骨形态计量分析（骨小梁体积）、骨密度检测和生物力学试验，并取BALP、BGP测定用血清。16周后，B、D、E、F、G、H组进行上述与A、C组同样的检测过程后，处死实验兔。

1.9 统计学方法 实验数据用x±s表示，采用t检验。

2 结果

参考有关制作兔骨质疏松动物模型的资料［3］，C、D、E、F、G、H组实验兔肌肉注射DX 2 mg/kg，每周2次，连续8周，然后对A、C组进行X线、CT摄片、核素同位素发射计算机辅助断层显像（emission computed tomography， ECT）骨骼显像，处死后取血清测定BALP、BGP含量，同时取L3、右侧股骨头行病理切片分析，取L4、左侧股骨头和实验兔的后肢膝关节行骨密度检测和生物力学试验，另对病理切片进行形态计量分析测定。检测结果显示A、C组以上各项指标的差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 A、C组实验室检测结果（略）

Table 1 Experimental parameters of groups A and C

**P＜0.01， vs group A.

病理细胞学显示A组实验兔骨小梁排列规则，呈正常骨组织形态。C组实验兔骨小梁排列稀疏，存在较明显的骨小梁断裂现象，骨母细胞不易在视野中发现，稀疏和断裂的骨小梁间存在脂肪组织填充，呈骨组织破坏形态。X线和CT摄片示B组的骨小梁较A组略显稀疏，但不明显。核素ECT骨骼显像显示C组实验兔与A组相比较，C组各大关节的放射性摄取有所增强，而且骨骼显像较模糊，以椎体更明显。处死前C组实验兔活动的灵敏度明显低于A组。C组与A组的实验室指标比较：左股骨头、L4骨密度分别降低23.85%和28.39%；左股骨头、L4骨生物力学分别降低52.19%和104.08%；骨形态计量降低80.98%；核素骨骼显像和BALP、BGP分别升高9.21%和250%、41.64%；以上实验室检测结果显示，采用激素DX注射实验兔，兔骨质疏松动物模型成立。

第9周开始分别对E、F、G、H组进行99TcMDP、氨基二膦酸盐、骨康灵治疗和骨康灵联合99TcMDP治疗。连续治疗16周后行X线摄片、CT摄片、核素骨骼显像。X线摄片可见D组实验兔的骨组织呈骨质疏松样改变，股骨头的骨质隐见斑块状、不均匀现象，基本与C组相似；B组骨组织为正常排列状态，骨小梁排列整齐，也基本与A组相同。核素骨骼显像见D组的骨组织放射性分布为增强和模糊现象，以椎体最为明显，各大关节处放射性分布也增强。H组、E组骨骼显像情况与B组的放射性分布基本相似，而F组的放射性分布还略优于G组。CT摄片显示H组、E组骨组织显像情况也基本与B组相同，但H组、E组的股骨头显示为骨组织透亮性增强、增白现象，F组则表现为股骨头的透亮度有所增强，而D组股骨头则为骨小梁稀疏、骨皮质明显变薄和骨质疏松现象等表现，G组的骨形态学稍好于D组实验兔。在饲养过程中，B组有一只实验兔于第13周时死亡；D组2只分别在第11、14周死亡；G组1只于第14周死亡。死亡的实验兔均为在购入时就比较瘦小，终因腹泻而死亡。其他实验兔的一般情况较正常。各组实验兔的实验室检测结果见表2。

细胞学分析，B组与D组之间也存在较明显的差异，病理切片显示D组的骨小梁明显稀疏，有断裂和缺损区或凹陷，骨母细胞排列不清。B组骨小梁排列均匀、规则，与A组结构基本相似。H、E组的细胞学表现为骨质和骨小梁明显得到了修复，骨小梁增粗。见图1。F组的细胞学表现则优于G组，而G组略优于D组，H、E组明显优于D组。

表2 治疗16周实验室检测结果（略）

Table 2 Experimental parameters after 16week treatment

**P＜0.01， vs group D; P＜0.05， vs group F; P＜0.05， vs group G.

图1 各组骨组织细胞学特征（略）

Figure 1 Cytology characteristics of bone tissue in different groups

A: Group B; B: Group D; C: Group E; D: Group F; E: Group G; F: Group H.

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3 讨论

骨质疏松症是一种常见的疾病，会严重影响患者生活质量，尤其是需长期采用糖皮质激素维持治疗的患者，该病的发病率更高。虽然临床上治疗骨质疏松症的药物较多［4］，但其疗效不一。中西医结合疗法是一种非常有价值的临床治疗骨质疏松症的方法［57］，可使中医和西医的疗效互补。本实验采用糖皮质激素DX诱导制作兔骨质疏松动物模型［3］，运用99TcMDP、氨基二膦酸盐、骨康灵单独治疗和骨康灵联合99TcMDP连续治疗16周后，比较实验室检查各项指标，结果表明H、E组明显优于D组(P

双膦酸盐类可在短时间内快速且强有力地吸附在骨组织的羟基磷灰石表面，在骨质代谢中能够明显抑制破骨细胞的活性。99TcMDP是一种经过衰变的放射性同位素99Tc标记在MDP结构上的化合物。99TcMDP与骨骼显像剂99TcmMDP的化学结构相同，物理性质不同（后者99Tcm具有放射性示踪作用，而前者99Tc没有m，则没有示踪作用），因此存在骨质疏松者在骨骼扫描时就能显示99TcmMDP在骨组织中的分布和骨损伤的情况。99TcMDP进入人体1～2 h内约有75%与骨组织的蛋白质结合，沉积在羟基磷灰石表面，有很好的亲骨性［1］。有资料报道，99Tc在人体内具有调节机体免疫功能的作用，能清除人体内自由基，保护过氧化物歧化酶的活力，因此也有医院采用99TcMDP治疗免疫系统的疾病［8］，如甲状腺机能亢进性凸眼、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎以及银屑病性关节病等，取得了较好疗效。MDP是一种双膦酸盐化合物，与抑制破骨细胞的功能和抑制骨钙的流失有关，MDP的这项功能已被学术界所公认。99TcMDP与单纯的膦酸盐药物治疗骨质疏松动物模型的研究结果提示99TcMDP治疗骨质疏松症的疗效优于单纯的双膦酸盐化合物［3］，所以99TcMDP不仅具有双膦酸盐的作用，在骨组织的代谢中可能还存在某种复合型功效。

祖国医学认为筋骨与肝肾二脏关系密切。骨康灵由中药炙黄芪、骨碎补、鹿角片、红花等药为主要成分组成，从益气活血、补肝肾、壮筋骨入手，对骨组织的生长和代谢能起到促进作用，动物实验显示该方治疗骨质疏松有一定的疗效。现代中药药理研究发现补肾中药可以有效地防止卵巢切除大鼠的骨矿物质丢失和股骨抗弯强度的下降，但不能使已经丢失的矿物质含量和降低的抗弯强度恢复，其部分机制是通过补肾中药微弱的性激素样作用降低骨转化而抑制骨吸收，但性激素样作用可能不是主要作用［9］。此外，有研究表明女性肾虚患者血中雌二醇与睾酮比例下降，而给予补肾中药治疗后，患者雌二醇与睾酮比值升高，甚至恢复到正常水平。这可能是其改善患者肾虚症状的机制之一［10］。

本实验的结果显示H治疗组患者的骨代谢指标优于F治疗组和G治疗组(P

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篇8

【关键词】仙灵骨葆胶囊；社区老年原发性骨质疏松症；临床效果；作用和价值

骨质疏松症是以骨质减少、骨的微观结构退化、骨强度降低以及脆性增加为特征的一种全身性骨骼疾病，原发性骨质疏松症占骨质疏松症的90％，

随着国内人口日趋老龄化，老年原发性骨质疏松症(POP)，发病率呈逐年上升趋势，是社区老年人的常见病、多发病，半数以上患者有疼痛，并且容易引起骨折，尤其脊椎骨折是最常见、最严重的并发症，严重影响了老年人的生活质量，所以，积极治疗社区老年原发性骨质疏松症成为了社区医生的工作重点之一，为了观察仙灵骨葆胶囊治疗社区老年原发性骨质疏松症的临床效果，研究仙灵骨葆胶囊在治疗社区老年原发性骨质疏松症的作用和价值，本人自2009年8月以来研究社区门诊老年原发性骨质疏松症的治疗，取得了显著的效果，现报告如下：

1临床资料

1.1病例选择:选择社区门诊具有腰酸背疼、小腿抽筋以及关节疼痛症状的社区老年原发性骨质疏松症患者96例，随机分为治疗组和对照组，各48例，年龄均≥60岁，两组在年龄、性别、临床表现以及病情严重程度等方面均无显著性差异，具有可比性。

1.2诊断标准：参照世界卫生组织(WHO)推荐的诊断标准

正常：骨密度（BMD）值低于正常年轻成人骨密度在一个标准差之内（T值高于－1）。

骨量丢失：BMD值低于正常年轻成人的骨密度在1到2.5个标准差之间（T值在－1到－2.5之间）。

骨质疏松症：BMD值低于或等于正常年轻人2.5个标准差（T值低于等于－2.5）。

2观察指标

2.1疼痛：分静止痛、活动痛、叩击痛3项。

2.2骨密度：用骨密度仪测量治疗前后骨密度检测值。

3治疗方法

对照组口服钙尔奇D，每次600mg，每日2次，治疗组在对照组的基础上口服仙灵骨葆胶囊，每次1.5克，每日2次，两组疗程均为半年。半年后不再观察。

两组均同时采取健康教育干预。要求低盐、低脂膳食，多食乳制品、豆制品、虾类等，通过饮食增加元素钙摄入，每天适当日照，戒除吸烟饮酒、饮咖啡、饮浓茶、饮碳酸饮料等不良生活习惯；进行适当的体育锻炼，如：太极拳、散步、节奏较舒缓的交谊舞等等，运动强度不宜过大，运动时间不宜过长，但是要注重运动的质量与周身各个肌肉的协调性；保持良好、愉悦、乐观的心情，保持一颗平常心。

4疗效判定

显效：症状完全消失，或者（和）骨密度检查显示骨密度检测值上升≥0.06g/cm2。

有效：症状明显改善，或者（和）骨密度检查显示骨密度检测值上升＜0.06g/cm2。

无效：症状无改善，并且骨密度检查显示骨密度未有任何变化。

总有效率=[（显效+有效）/总例数]×100%

5结果

5.1不良反应：两组均未出现明显的不良反应。

5.2治疗前后骨密度的检测值（g/cm2）：治疗组治疗前后骨密度上升值与对照组比较，具有显著性差异P＜0.01。

治疗组：治疗前0.824±0.132；治疗后：0.960±0.121。 转贴于

观察组：治疗前0.820±0.114；治疗后：0.828±0.121。

5.3临床疗效比较:治疗组48例，显效33例（68.8%），有效13例（27.1%），无效2例（4.1%），总有效率95.9%；对照组48例，显效16例（33.3%），有效9例（18.8%），无效23例（47.9%），总有效率52.1%。治疗组效果显著优于对照组，两者比较，具有显著性差异P＜0.01。

6讨论

现代医学认为，骨质疏松症的基本病理机制是在骨代谢过程中骨吸收和骨形成的偶联出现了失衡，导致人体内的钙磷代谢不平衡，骨密度逐渐减少而引发的临床症状。

仙灵骨葆胶囊是纯中药制剂，它通过减缓或阻止破骨细胞的活动达到抑制骨吸收的目的，同时又促进骨形成，具有抑制骨吸收、降低骨转换、提高骨量的作用，其主要由羊藿、补骨脂、续断等药物组成。

《本草纲目》称羊藿有益精气、强筋骨、补腰膝的作用。羊藿有效成分黄酮类化合物，能和骨组织中雌激素β受体结合，通过抑制破骨细胞活性与骨吸收过程，维持骨吸收和骨形成的动态平衡，从而有效地预防骨质疏松症。体外成骨细胞（OB）培养实验发现[1]，羊藿血清组和羊藿总黄酮血清组均能显著促进OB增殖、提高OB蛋白质含量和碱性磷酸酶活性。续断的疗效是由于抑制骨吸收与骨形成，降低骨高转换率，补骨脂具有较弱雌激素样作用，其丙酮提取液能增加大鼠骨强度，提高血中无机磷酸盐水平，研究发现[2]，补骨脂对新生大鼠成骨细胞的增殖有显著促进作用，表明补骨脂抗骨质疏松的作用与其增加成骨细胞的数量和促进成骨细胞的增殖能力有关。

仙灵骨葆胶囊能通过促进成骨活性、抑制骨吸收有效干预造模动物的骨密度降低、生物力学性能下降和骨组织形态改变，防止骨质疏松的发生。有报道[3、4]，仙灵骨葆胶囊能有效提高骨密度，增加骨矿含量，抑制破骨细胞的吸收，加强骨再建，且无明显副作用。姚志喜等报道[5]， 仙灵骨葆胶囊有调节体内钙、磷水平、促进成骨的作用，患者服用仙灵骨葆后 1、2、3、4周总有效率分别达到78.85%、84.62%、90.38%、98.8%。据报道[6]，仙灵骨葆胶囊治疗原发性骨质疏松症三个月后，显效56例（622%）有效20例（22.2%），无效14例（15.6%），总有效率84.4%，骨密度升高>2%为显效，56例（62.2%），2-0%为有效，20例（22.2%），

据临床观察[7]，仙灵骨葆胶囊治疗老年性骨质疏松症，总有效率928%，该药能能迅速缓解由骨质疏松症引起的腰背酸痛，胫、膝酸软作痛，神疲乏力，性功能低下，夜尿频数，自汗，少气懒言，头晕耳鸣等症状。

本研究结果表明：仙灵骨葆胶囊治疗原发性骨质疏松症的疗效确切， 能有效改善和缓解原发性骨质疏松症造成的疼痛症状，且能消除小腿抽筋现象，同时能够有效提高原发性骨质疏松症患者的骨密度，并且安全可靠，无明显的不良反应，具有抑制骨吸收、降低骨转换、提高骨量的作用，对治疗社区老年原发性骨质疏松症具有重要的价值，可以推广应用。

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篇9

【关键词】 阿托伐他汀； 阿仑膦酸钠； 骨质疏松； 骨代谢指标

Efficacy of Atorvastatin Combined with Alendronate in the Treatment of Osteoporosis in Elderly Patients and Its Effect on OPG and Bone Metabolism Index/DENG Xun-xun，LIN Wei-wen.//Medical Innovation of China，2016，13（18）：022-026

【Abstract】 Objective：To observe and evaluate the efficacy of Atorvastatin combined with Alendronate in the treatment of osteoporosis in elderly patients and its effect on OPG and bone metabolism index.Method：A total of 100 patients benign osteoporosis in our hospital from February 2012 to March 2015 were randomly selected and they were divided into the observation group（50 patients were treated with Atorvastatin on the basis of the control group） and the control group （50 patients were simply treated with Alendronate）.The course of treatment was half a parative analysis of the clinical efficacy，different parts of the bone mineral density and OPG and bone metabolic markers（BAP，N-MID，OC），VAS score of two groups.Result：The total effective rate of the observation group was 96.00%，which was significantly higher than that of control group（78.00%），and the difference was statistically significant（P

【Key words】 Atorvastatin； Alendronate； Osteoporosis； Bone metabolism index

First-author’s address：The People’s Hospital of Lianjiang City，Lianjiang 524400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.18.007

骨质疏松是由于全身骨质代谢发生障碍的疾病，亦是骨科中很难彻底治愈的疾病，且随着年龄的增长，其发病的风险亦明显增加[1]。大量资料研究证实：60岁以上的高龄老人骨质疏松的发病率高达56%，明显高于其他年龄段的人群[2-3]。随着社会人口的老龄化，骨质疏松给高龄老人的身体健康所带来的危害越来越受到临床医师的关注。目前临床上治疗骨质疏松多采用阿仑膦酸钠与阿托伐他汀联合，效果显著[4-5]。但临床上关于阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀对骨保护素和骨代谢指标的影响的研究鲜见报道。故此次研究通过采用阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗本院2012年2月-2015年3月收治的高龄骨质疏松患者100例，旨在从临床观察其对OPG和骨代谢指标的影响，为临床研究提供科学的研究依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取本院2012年2月-2015年

3月收治的高龄骨质疏松患者100例，所有患者均符合《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿・2014版）》[6]的骨质疏松症的诊断标准。按照治疗方式的不同分为观察组和对照组，各50例，观察组：男25例，女25例，年龄

60～80岁，平均（72.55±6.35）岁，病程为2～10年，平均（6.50±2.35）年。对照组：男24例，女26例，年龄61～80岁，平均（72.85±5.90）岁，病程为1～10年，

平均（6.88±2.50）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。排除入院前使用过阿托伐他汀和阿仑膦酸钠治疗者，已使用过影响骨代谢的药物如：性激素、降钙素、维生素D等，有肝肾功能不全、胃肠疾病患者，有糖尿病、甲状腺和甲状旁腺功能改变、生长激素缺乏症，肿瘤放化疗患者，精神异常无法配合治疗者。所有患者均签署了知情同意书，该研究已经伦理学委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组给予阿仑膦酸钠（批号：131109，产家：美国默沙东制药有限公司）口服治疗，每周一次，规格：20 mg/片，治疗半年为一个疗程。

观察组在对照组的基础上加服阿托伐他汀（批号：140109，产家：美国辉瑞制药有限公司）治疗，1次/d，规格：70 mg/片。治疗半年为一个疗程。

1.3 观察指标 骨密度：治疗前后采用DPX-MD型测量仪测定患者前臂、股骨颈、腰椎等部位的骨密度。OPG、BAP、N-MID：治疗前后采用Elecsys2010型全自动电化学发放免疫分析仪检测。骨钙素OC：治疗前后采用放射免疫分析法测定，试剂盒来源于天津协和医学生物工程有限公司。VAS评分：采用视觉模拟评分对治疗前后进行评分，0～10分，分数越高，疼痛越严重[7]。

1.4 疗效评定标准 显效：临床症状改善明显，不同部位的骨密度含量均恢复至正常水平；有效：临床症状和不同部位的骨密度均有不同程度的改善；无效：临床症状和不同部位的骨密度含量均没有改善甚至有加重的趋势[8]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者的总有效率为96.00%，明显高于对照组患者的78.00%，差异有统计学意义（ 字2=7.1618，P

2.2 两组患者治疗前后不同部位骨密度比较 治疗前两组患者不同部位骨密度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者不同部位骨密度均明显高于治疗前，且观察组治疗后不同部位的骨密度均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P

2.3 两组患者治疗前后OPG水平的比较 治疗前两组患者OPG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者OPG水平均明显高于治疗前，且观察组治疗后OPG水平明显高于对照组患者，差异有统计学意义（P

*与观察组治疗前比较，t=4.5218，P

2.4 两组患者治疗前后骨代谢指标水平比较 治疗前两组患者BAP、N-MID、OC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者BAP、N-MID、OC水平明显高于治疗前，且观察组治疗后BAP、N-MID明显高于对照组患者（P

2.5 两组患者VAS评分比较 治疗前两组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者VAS评分明显低于治疗前，且观察组患者治疗后的VAS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P

3 讨论

骨质疏松是临床骨科中很难彻底治愈的一种疾病，病理表现为骨吸收大于骨生成，即骨代谢失衡，且其发病表现为老龄化的趋势，故临床上以促进骨生成，抑制骨吸收作为治疗骨质疏松的重要机制[9-10]。国内学者研究表明，阿仑膦酸钠能有效抑制破骨细胞的活性并加速其凋亡，降低骨吸收速率，治疗骨质疏松症效果显著[11-12]。阿托伐他汀等他汀类药物能有效激活成骨细胞，增加骨生成的速率，治疗骨质疏松症效果显著，故临床上多采用两者联合治疗骨质疏松患者。但临床上关于阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀对骨保护素和骨代谢指标的影响的研究鲜见报道。故此次研究通过采用阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗本院2012年2月-2015年3月收治的高龄骨质疏松患者100例，旨在从临床观察其对OPG和骨代谢指标的影响，为临床研究提供科学的研究依据。

本研究结果显示：观察组患者的总有效率为96.00%，明显高于对照组患者的78.00%（P

综上所述，阿托伐他汀联合阿仑膦酸钠治疗骨质疏松的效果显著，能有效改善患者的临床症状，减轻疼痛，这可能与其提高OPG水平、BAP、N-MID、OC水平，调整骨代谢失衡的作用有关。

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篇10

[关键词] 鲑鱼降钙素；脊柱骨折；椎体成形手术

[中图分类号] R683.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）12-0071-03

进入21世纪以来，社会逐渐老龄化，老年人所占人口比例越来越大，对于老年人来说，健康显得尤为重要，但随着年龄增加，患骨质疏松的人也越来越多，尤其是绝经后老年女性，因骨质疏松导致脊柱骨折的人也越来越多[1]，不仅加重患者经济负担，而且严重影响患者生活质量，甚至危及患者生命[2]，广大骨科医师对此越来越重视。我科自2009年1月～2010年12月采用椎体后凸成形术治疗骨质疏松性脊柱骨折345例，其中192例术后给予鲑鱼降钙素和骨化三醇胶丸治疗，与其余153例仅予骨化三醇胶丸治疗对比分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.2 方法

对照组口服骨化三醇胶丸（商品名：罗盖全，上海罗氏制药有限公司，注册证号BH20020224 ），根据推荐剂量0.25 μg/次，1 日3 次。观察组在对照组基础上给予鲑鱼降钙素注射液（商品名：密盖息，瑞士诺华制药有限公司，进口药品注册证号H20090459 1 mL：50 IU），由于非常精确的最低有效剂量目前尚不清楚，据目前推荐的剂量如下：皮下注射，1 次50 IU，1 日1 次，2周后改为50 IU 隔日1 次。两组均为1个月为1个疗程，连续治疗3 个疗程。

1.3 疗效观察

患者经椎体成形和药物治疗后，腰背部疼痛明显缓解，多可自行下地活动，如再次出现腰背部疼痛，及时行脊柱MR检查来判断有无脊柱再骨折，如无明显腰背部疼痛复发，则每3个月行胸腰椎MR检查，同时注意比较椎体高度变化辨别有无脊柱再骨折发生以及治疗前后腰椎L2-4骨密度和血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度变化。

1.4 统计学处理

3 讨论

骨质疏松主要好发于中老年人群，尤其是绝经后妇女，在本组占绝大多数，随着生活医疗水平的提高、人口老龄化加剧、各种慢性疾病等导致老年人活动减少，进一步加重骨质疏松，从而增加未来发生病理性骨折的风险。骨质疏松导致骨量减少、骨的微观结构改变，引起骨矿物成分和骨基质的比例降低、骨质变薄、骨小梁变少，导致骨的脆性增加，因而极易引起骨折[3]。应力作用下微小骨折、继发骨赘增生及耐负荷降低所致的肌肉超常紧张，肌肉疲劳与肌痉挛导致疼痛。骨质疏松疼痛的治疗关键在于抑制骨吸收及提高骨密度[4]，增强骨骼抵抗应力能力。老年骨质疏松常见骨折部位为椎体、髋部、腕部，其他部位如肱骨近端、肋骨、踝部等。对于骨质疏松性脊柱骨折患者，目前国内外广泛采用经皮椎体后凸成形手术治疗，优点是创伤小、迅速缓解疼痛、改善功能并恢复脊柱序列[5，6]，有效率极高[7]。Fribourg等[8]研究发现经皮椎体后凸成形术后继发骨折率高于术前，而大多数骨折发生在邻近椎体，可能与骨水泥和组织的生物相容性较差、无成骨作用等有关。由此可见，对于骨质疏松性椎体压缩骨折，在行椎体后凸成形术后，预防再骨折成为亟需解决的问题。鲑鱼降钙素是目前最为常用的抗骨质疏松药之一，基础实验和临床研究均被证实有较好疗效[9-11]。所以一些医生主张给予鲑鱼降钙素治疗促进骨折愈合[12，13]，但都存在一定比例的再骨折发生。

我科采用经皮椎体后凸成形手术联合鲑鱼降钙素治疗骨质疏松性脊柱骨折患者，其优点在于椎体后凸成形手术有助于恢复脊柱序列和生物力学，减轻和消除肌肉痉挛，明显改善腰背部疼痛症状，让患者早日下床活动，减少了由骨折所致的诸如呼吸道、泌尿道感染、褥疮、深静脉血栓形成等并发症，同时阻断了长期卧床加剧骨质疏松至再骨折的恶性循环，降低了病残率及死亡率。另外降钙素由甲状腺分泌，是调节钙、磷代谢及骨转换最为重要的肽类激素之一，其在人体内的分泌和储备功能随年龄增加而逐渐下降。鲑鱼降钙素适用于骨质疏松症、变形性骨病和痛性神经营养不良症等。鲑鱼降钙素对骨的作用是抑制破骨细胞的活性和增生，从而抑制骨吸收，降低骨转换率；直接作用于成骨细胞促进骨形成，有效增加骨钙含量，提高骨密度，改善骨结构，促进骨折处的血管形成，提高骨折愈合后的机械强度，故能降低骨折风险；而且鲑鱼降钙素能有效控制骨质疏松疼痛[14]，其机制是：①降钙素与受体结合后，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）产生增多，激活蛋白激酶，从而抑制活性，缓解临床疼痛；②中枢镇痛作用，可能是降低脑细胞内钙离子水平，调节疼痛受体的敏感性，提高痛阈；另外提高β-内啡肽浓度，抑制神经肽类的释放，β-内啡肽和吗啡受体特异性结合，具有止痛作用；③通过抑制环氧化酶活性减少或抑制疼痛介质前列腺素和血栓素的形成，从而止痛。患者疼痛减轻，活动协调性增加，可以减少活动时摔倒的机会，进而减少脆性骨折的发生。鲑鱼降钙素与受体结合部位有很高的亲和力，比合成的哺乳类降钙素效果更好、作用时间更长，更有助于促进改善骨质疏松，从而更加有效地减少再骨折发生。值得注意的是，鲑鱼降钙素应贮藏在冰箱内（2～8°C），鲑鱼降钙素是一种多肽，有可能发生过敏反应，有报道称有过敏性休克发生，虽然推荐有过敏倾向的患者用药前需做皮试，但鉴于目前的医疗环境，应慎重，本组患者用药前全部做皮试。常见不良反应有恶心、呕吐、头晕和面部潮红，观察组有8例用药后面部潮红、头晕、轻度恶心、呕吐，对症处理后相关症状消失，不影响继续用药治疗。钙剂是提高骨峰值和防治骨质疏松的重要营养素， 骨化三醇是维生素D3的最重要活性代谢产物之一，通常在肾脏内由其前体25-羟基维生素D3（25-HCC）转化而成，骨化三醇可促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化，是治疗骨质疏松的基础用药，对于严重骨质疏松尤其是合并骨折的患者要根据情况联合用药[15]，骨化三醇在调节钙平衡方面的关键作用，包括对骨骼中成骨细胞活性的刺激作用，为治疗骨质疏松症提供充分的药理基础。观察组与对照组都给予骨化三醇胶丸，也是基于联合用药这一原因。另外，观察组较对照组临床症状减轻快速、彻底，可早期下床活动，有更好的生活质量，让患者的心情更加愉悦，可以参加诸如家庭聚会等简单活动，也是现代医学模式“生物-心理-社会”的一种体现，同时降低了长期卧床所需要的护理及治疗费用，减低患者家庭的经济负担和照顾时间，减低社会保障基金的开支。

总之，骨质疏松性脊柱骨折已是相当常见，治疗方式繁多，临床效果各有差异，本组采用鲑鱼降钙素治疗椎体成形术后患者，在预防脊柱再骨折发生方面取得了较好的临床效果，副作用小，值得推广。

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