医药产业综述范文
时间：2023-09-01 17:17:03
导语：如何才能写好一篇医药产业综述，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。
篇1
关键词：银行业 全要素生产率 Malmquist指数 共同边界生产函数
一、引言
索洛（1957）在《技术进步与总量生产函数》一文中，首次将技术进步因素纳入经济增长模型，将人均产出增长扣除资本集约程度增长后未被解释的部分称为技术进步率，后人称为“索洛余值”或全要素生产率的增长率。但由于索洛本人采用的全要素生产率的增长率测算方法有着明显的缺陷，后经丹尼森、乔根森等一批经济学家的努力，成功地发展了“索洛余值”的测算体系。全要素生产率增长的测算作为经济学领域中一个重要的研究工具，曾经广泛运用于一国整体经济、工业、农业等领域的测算，后有学者创造性地将此测算方法运用到金融业领域的测算中。国外学者对全要素生产率的研究，从参数法（随机前沿生产函数法）到非参数法（DEA的Malmquist指数）逐渐过渡，并在非参数法的基础上进行了三次较大的创新发展。而我国学者对银行业全要素生产率的研究主要还停留在简单模仿国外研究手段的阶段，在国外研究工具上进行自主创新的文献并不多见。本文将从国际和国内两个角度具体阐述银行业全要素生产率增长率的测量手段的变迁发展过程，最后对该领域的研究加以评述，以使国内学者对该课题的发展有一个较为全面的认识。
二、国际：从参数法到非参数法的发展
（ 一 ）运用参数法进行的研究 参数法主要包括索洛余值法、增长核算法、随机前沿生产函数法（SFA）。前两种方法假设所有生产者都能实现最优的生产效率，从而将产出增长扣除要素投入贡献以外的部分全部归为技术进步的结果，这两种方法较为传统。而随机前沿生产函数法是由Aigner、Lovell、Schmidt和Meeusen、van den Broeck（1977）分别独立提出的，该方法的主要优势是打破传统方法中关于技术有效论的假设，允许技术无效率的存在，并将全要素生产率的变化分解为生产可能性边界的移动和技术效率的变化，这种方法比传统法更接近于生产和经济增长的实际情况。Bauer等人（1993）利用随机前沿生产函数法对1977-1988年间美国银行业全要素生产率的增长情况进行度量，发现其增长率在0.1%—3.35%间变化。Kumbhakar（1990）运用面板数据模型在技术无效的前提下将影响全要素生产率的增长因素分解为技术效率、规模经济、投入要素的配置效率以及技术进步等四个方面。另外还有Schmidt（1980、1986）、Kumbhakar（1988、1990）、Battese和Coelli（1988、1992、1995）、Kalirajan（1993）等学者利用随机前沿生产函数法针对技术效率对全要素生产率和产出的影响做了大量的实证研究。
（ 二 ）运用非参数法进行的研究 （1）传统型非参数法。参数法需要假定一个具体的生产函数的数学表达式，但由于假定的数学表达式不一定符合实际情况，难免出现“生搬硬套”的情况，而非参数法无需假定投入产出之间的函数关系，仅依靠分析实际观测到的数据对生产单元进行相对有效性的评价，这是非参数法的一大优点，另外参数法往往只能处理单输出的情况，对于多投入多产出的情况处理起来则非常复杂，而非参数法却是分析多投入多产出相对有效性的有力工具。其三，对于无效单元，参数法仅能说明无效程度的大小，而非参数法除了指出每项产出的改进目标外，若采用投入导向型还可以指出每项输入的减少程度，以使生产单元到达相对有效性。从上述三个方面来看，非参数法比参数法更具有优越性。非参数法主要包括指数法、数据包络法和Malmquist指数法。Malmquist指数最初由Malmquist（1953）提出，Caves et al （1982）首先将该指数应用于生产率增长的测算，后来与Charmes et al（1978）建立的数据包络法相结合，于是基于DEA的Malmquist指数法应运而生，在全要素生产率的测算领域中受到了越来越多的重视。Berger et al（1992）利用Malmquist指数测量了挪威银行业在放松管制期间的生产率增长情况，研究发现放开管制前的生产率是下降的，而放开管制后却是增长的。E.Grifell、Tatj’e.E.et al（1999）运用DEA的Malmquist指数探索了西班牙银行业全要素生产率的变化情况，把潜在的生产率变化分解为机构效率变化、技术变化和规模经济变化。Wheelock，D.C，Wilson，P.W（1999）运用Malmquist指数研究了20世纪80年代至90年代初期美国银行业的全要素生产率，发现在此期间美国大型商业银行的生产率是负增长的。Howcroft、Ataullah（2005）运用DEA方法测算了印度和巴基斯坦商业银行1992年至1998年间全要素生产率的变化情况，发现在政府的政策实施期间两个国家的全要素生产率的增长率都是最高的。（2）创新发展后的非参数法。首先有学者发现运用Malmquist指数或基于DEA的Malmquist指数进行研究时，将不良贷款和正常贷款混合在一起，直接用总贷款额作为产出项来研究时会高估银行业全要素生产率的增长率，减弱了研究结果的可信度。于是大量学者更新研究观念，开始将不良贷款从总贷款额中独立出来研究。如Drake and Hall（2003）是继Berger and Humphrey（1997）关注不良贷款问题之后，将不良贷款作为一项投入指标引进DEA模型，但是此法遭到了质疑，Hirofumi Fukuyama et al（2002）认为不良贷款作为贷款的副产品，只有在贷款行为发生后才有可能产生，所以更严谨地说，不良贷款应该作为一项“非理想”产出项，而不是作为投入项来考虑，之后的学者几乎统一了不良贷款作为产出项的意见。接着有学者发现，运用Malmquist指数或基于DEA的Malmquist指数进行研究时都是基于传统技术距离函数，这种函数只考虑投入或者产出某一方面的变化情况，两者不能同时兼顾，甚至出现分别运用投入导向型和产出导向型对同一样本进行研究时，结果却截然相反的情况。另外现在的产出项有“理想”产出和“非理想”产出之分，“理想”产出需要扩大，“非理想”产出希望缩小。若继续运用传统技术距离函数来处理这种较为复杂的产出项时，大致有三种思路：其一，增加“理想”产出的同时增加“非理想”产出；其二，减少“理想”产出，同时也就减少了“非理想”产出；其三，干脆不生产，就不会有“非理想”产出，但也不会有“理想”产出。很显然传统的技术距离函数不能满足既增加“理想”产出又减少“非理想”产出的要求。于是大量学者进行积极探索，Chung and Grosskopf et al （1997）在研究瑞典纸浆厂的生产率时，考虑到这种“理想”产出需要扩大，而对空气造成损害的废气和悬浮固体等“非理想”产出需要缩小的情形，首次使用了方向性技术距离函数，可以既扩大“理想”产出，又缩小“非理想”产出，从而在技术上解决了这个难题。此方法后经印度学者Surender Kumar（2006）加以完善，他运用方向性技术距离函数研究了41个发达经济体和发展中经济体在1971年至1992年间具有环境敏感性的全要素生产率的变化情况，将二氧化碳（CO2）作为“非理想”产出，运用DEA模型构建了可拆分为技术效率变化和技术变化的Malmquist-Luenberger指数。之后有学者认为，银行业作为特殊的生产性企业，不良贷款属于“非理想”产出，而且处理这种“非理想”产出的技术也日趋成熟。典型的有Park和Weber（2006）考虑到不良贷款这种“非理想”产出，运用方向性技术距离函数估计了1992年至2002年间韩国银行业全要素生产率的增长情况，认为韩国银行业在研究期间技术进步超过了技术效率的下降，从而使全要素生产率保持增长态势，这也佐证了韩国银行业改革取得的成功。Hirofumi Fukuyama and William L.Weber（2008） 同时运用了两种方法（一种是方向性技术距离函数法，一种是较为传统的线性规划法）测算了2002年至2004年间日本银行业的无效率值和不良贷款这种“非理想”产出的影子价格，得出这两种方法测算的银行无效率值是相似的，不良贷款的影子价格略有偏离。这也可以在一定程度上检验了方向性技术距离函数测算的科学性。除了不良贷款的问题外，学者发现另一缺陷，那就是假设所有评价单位的技术水平都是相同的。但是在相同技术水平的假设下并不能正确地反映现实中不同技术水平条件下各银行的生产率状况。现实中往往存在着多群体多效率的状况，为了解决现实中技术水平参差不齐的问题，Hayami（1969）在研究跨国间农业生产率差异时，首次提出共同生产函数（Metaproduction Function）的概念，接着有大量的学者不断发展和完善了共同边界生产函数。如Sharma and Leung（2000）运用共同边界生产函数模型来测量半集约式和集约式鲤鱼养殖业在南非国家间技术效率的差异，结果显示尼泊尔半集约式的平均技术效率是0.68，印度是0.79；孟加拉国集约式的平均技术效率是0.48，巴基斯坦是0.62等，该文献还比较了各样本国基于自身生产前沿技术测算的效率值和基于共同边界生产函数测量的效率值之间的差异。Battese、Rao and O’Donnell（2004）采用共同边界生产函数研究了印尼1990年至1995年间在五个不同地区的大中型服装公司的技术效率值，以及基于组群边界与共同边界间的技术落差比（TGR）。O’Donnell、Rao and Battese（2006）运用共同边界法研究联合国中97个样本国在1986年至1990年间的农业生产率的增长情况，同时运用了参数法和非参数法来测算共同边界下的农业生产率增长情况。Rambaldi、Rao and Dolan（2007）运用共同边界生产函数法测算69个国家在1982年至2000年间的生产率情况，提供了共同边界下Malmquist指数的分解式，并测算出基于组群边界的生产率和基于共同边界的生产率情况。Dong-hyum Oh.Jeong-dong Lee（2007）运用面板数据模型研究了58个国家1970年至2000年间基于共同边界的Malmquist生产率指数，该方法同时测算了技术效率的变化和技术变化，结果显示亚洲国家正试图走向前沿技术水平，欧洲国家已经率先走在世界前沿技术水平。
从上述阐述中可以看出共同边界起初用于一国生产力发展水平、工业、农业等领域的测算，随着共同边界生产函数理论的不断完善，有学者将该理论引入银行业的效率与生产率的测量中，但主要局限于研究效率方面，尤其是技术落差比率方面。例如：邱郁芳（2006）基于共同成本边界模型考察了中国香港、中国台湾、泰国、马来西亚、韩国和日本六国的银行业绩效，发现日本银行业的生产技术最高，如果各国和地区间的技术水平都处于共同边界面上，生产成本可减少28%。Huang et al（2007）基于共同边界方法评价了16个欧洲国家商业银行在1994-2003年间的成本效率和技术落差比，结果发现欧洲市场的金融部门总体效率回落到之前的水平，并且与技术落差呈现负相关关系，而且技术落差的缩减程度远远落后于技术效率的恶化程度，这也就意味着只有少量银行在推动共同成本边界的外延。Bos et al（2007）利用单一边界和共同边界分别考察了1993年至2000年间欧洲主要银行市场上5000余家大型商业银行的效率，通过比较发现：传统的边界方法会低估样本国的成本和利润效率。Naceur et al（2009）使用共同边界生产函数法考察了1993年至2006年间埃及、约旦、摩洛哥和突尼斯四国银行在金融改革过程中绩效的改善情况，结果显示：摩洛哥和突尼斯的银行效率表现较好，埃及和约旦的银行技术落差比较低，而且约旦银行表现出逐渐追赶潜在边界的趋势。Kontolaimou et al（2010）以所有权不同为标准对欧洲合作银行进行了组群划分，并利用共同边界生产函数法对其经营效率进行评价，对技术落差进一步分解后发现，导致技术落差出现的主要原因在于产出而不是投入。
三、国内：从简单模仿到自主创新
（ 一 ）简单模型阶段 国内学者对银行业全要素生产率增长的研究相对较晚，而且主要集中于Malmquist指数或基于DEA的Malmquist指数这种非参数法的角度。张健华（2003）利用Malmquist指数法对中国51家银行1997年至2001年间的生产率进行分析，实证结果发现：我国银行业从1997年起全要素生产率一直处于上升阶段。朱超（2006）以13家中国商业银行为样本计算出Malmqusit生产率指数并将其分解为技术效率变化和技术变化，发现2000年至2004年间中国银行业的全要素生产率一直处于上升趋势。袁晓玲、张宝山（2009）基于Malmquist生产率指数对中国15家银行1999年至2006年间的全要素生产率进行研究，发现样本期间中国商业银行的全要素生产率整体呈下降趋势，其中股份制商业银行的全要素生产率高于国有商业银行的生产率。蔡跃洲、郭梅军（2009）同样以Malmquist指数对中国11家主要上市商业银行的全要素生产率进行分析，结果显示：2004年后中国商业银行的全要素生产率总体上略有下降，其中技术变化指数下降较为明显，技术效率变化指数和规模效率变化指数略有提高，进一步研究发现宏观调控和货币信贷政策等影响了技术进步的变化。张健华、王鹏（2010）根据产出导向的传统距离函数，对国有商业银行、股份制商业银行和城市商业银行的全要素生产率进行研究，结果发现技术效率的提高是考察前期全要素生产率进步的主要原因，而技术进步在考察后期贡献突出。
（二）自主创新阶段 随着国外研究手段的不断发展与完善，融合方向性技术距离函数和共同边界生产函数的研究理念，逐步形成了一套较为科学合理的研究方法。我国学者在引入这种较为先进的研究手段的同时，并根据我国银行业的实际情况，选取符合我国国情的指标进行研究，只是文献并不丰富。柯孔林、冯宗宪（2008）采用定向技术距离函数处理不良贷款这种“非理想”产出，研究了2000年至2005年间中国银行业全要素生产率的增长情况，得出平均增长率为4.8%，而且主要来源于技术进步的作用。王兵、朱宁（2011）同时采用了方向性技术距离函数和共同边界生产函数法，研究了我国银行业2004年至2009年间的全要素生产率的增长情况，发现我国银行业的全要素生产率总体而言是进步的，纯技术进步是推动全要素进步的主要动力，纯技术效率和规模效率变化进步都不明显等结论。
四、结论与评述
从上面的叙述中可以看出，国外学者对全要素生产率的研究，从参数法到非参数法逐渐过渡，同时非参数法又经历了三次较大的创新发展，首先是研究观念的创新，将不良贷款统一作为“非理想”产出项；接着在技术手段上加以创新，运用方向性技术距离函数，同时处理“理想”产出需要扩大，“非理想”产出需要缩小的情形，最后放宽了之前研究中技术水平是相同的假设，运用共同边界生产函数解决了多群体多效率的问题，从而使得全要素生产率的研究结果更具有科学性和现实意义。国内学者对全要素生产率的研究从之前的简单模仿，而且主要是运用西方非参数法中的Malmquist指数或基于DEA的Malmquist指数，但随着国外研究手段的不断发展，近年来我国学术界也出现了融合方向性技术距离函数和共同边界生产函数理念，并结合我国银行业的具体特征选择指标对全要素生产率进行研究的文献。但我国学者对此课题的研究工具进行自主创新的还不是很多，国内文献也不是十分充足。笔者希望在今后的研究中我国学者能多考虑影响我国银行业全要素生产率增长的因素是什么，是否与外资银行进入导致的技术外溢有关；与国外发达国家的银行业的全要素生产率相比较，找出差距，为今后更好的发展提供政策建议。
参考文献：
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篇2
关键词:药品专利保护;医药产业发展;贡献度
中图分类号:F407.7 文献标识码:A 文章编号:1003-3890(2010)07-0065-05
随着经济全球化和知识经济发展进程的加快,以药品专利制度为表现形式和重要手段的知识和智力资源的创造、占有、运用和保护已经成为国家和医药企业取得竞争优势的重要因素,亦成为国家经济发展和社会进步越来越重要的推动力量。近年来,国内外学者通过实证研究,肯定了药品专利保护对医药产业发展的积极影响,其内在逻辑是专利制度能够赋予专利权人对其专利药品的垄断权,使得产权主体地位得以明晰,专利权人不仅能收回药品研发的巨额投资,还能得到丰厚的回报,从而维护了药物后续研发创新的积极性,促进了医药产业的健康发展。
笔者运用计量分析方法,测算中国的药品专利保护对医药产业发展贡献度,从而量化评价药品专利保护的积极作用,为我国药品专利保护提供决策参考建议。
一、文献综述
长期以来,国外学界对于药品专利与医药产业发展关系保持着密切的关注,进行了细致而深入的研究。
在理论研究方面,Taylor[1]从药品专利特殊性的视角出发,认为药品是一种治疗和预防疾病的特殊商品,新药的研制具有投资高、周期长和风险大的特点,因而,没有任何一个技术领域比医药产业更依赖于专利的保护。Epstein和Kuhlik[2]认为,药品专利制度加速了生物医药公司和科研部门的专利许可、建立衍生企业、使用公共数据库和试验工具等行为,从而维护并强化了药品研发的热情,加快了药品研发速度,为随后的技术改良提供可靠的技术支持,使得更多的专利技术进入公有领域。Reuters[3]以医药产业发展战略为切入点,认为在原创性研发的缺乏和仿制药大量出现的背景之下对药品的专利保护显得愈加重要。
在实证分析方面,国外学界对药品专利保护的重要性从多个层面展开深入剖析,Mansfield等[4]对48种产品的专利保护研究后认为,90%的药品只有在专利保护的情况下才会被研发。在此基础上,Cohen等[5]通过对1994年美国医药制造业、化学、半导体、通讯设备领域1 478个研发实验室专利申请情况与技术秘密情况的调研,认为大型企业更依赖于专利保护,其主要原因在于可以通过技术许可获得经济利益,将专利作为提高企业市场竞争力的筹码,而非单纯地防止他人假冒和仿造。Bain[6]通过对医药制造业在内的42个不同产业,以集中度CR8是否超过70%为分类依据,发现需要专利保护程度较高的产业可以使价格高于竞争水平的10%以上,高和中等偏低的分别高于竞争水平的7%和4%。Arundel[7]研究了EPO的2 849个企业样本数据,发现对每一个医药企业规模等级而言,专利比商业秘密更重要。Bloom等[8]认为,药品专利对于公司的生产力和股价都有正面影响,该正面效应能立即反映在股价上。对于医药公司而言,公司拥有专利的数目越多,越有利于公司新产品的发展。Mcmillan等[9]实证分析了药品专利作用于R&D投入,从而使得新分子实体激增,对公司业绩起到了“正向”作用。Rickne和Jacobsson[10]的研究表明,自从1975年瑞典制定药品专利制度后,知识密集型公司的绩效得到显著提升,促进了医药R&D的投入,实现了医药工业快速发展的目标。
上述研究成果阐述了药品专利保护与医药产业发展之间是否具有积极影响以及何处何时具有积极影响。但局限于以发达国家为背景,从发展中国家尤其是以中国为视角来评估药品专利保护效应的分析微乎其微。相比之下,国内的相关研究主要偏重定性的分析,实证研究很少。仅有的少量实证研究也主要散见于从某一角度或侧面进行研究。基于此,笔者将以中国为具体案例展开实证分析。
二、药品专利保护对医药产业发展的贡献度
(一)建立模型
多年来,人们一直致力于研究知识特别是技术进步对产业经济增长所做的贡献,1957年,Solow发表的《技术进步与总生产函数》一文首次给出测度技术进步在经济增长中贡献份额的规范方法,提出了以增长速度模型和“余值法”测算技术进步的方法。
笔者以“Solow余值法”为基础探讨在一定制度约束下药品专利制度对医药产业发展的影响。将药品专利制度导致技术进步内生化,引入药品专利制度变量,对柯布―道格拉斯生产函数进行改进,建立包含药品专利制度的经济增长函数:
Y=At(N)KαL?茁Iγ(1)
对(1)式两边取自然对数,由此,获得线性计量模型:
LnY=LnAt+αLnK+βLnL+γLnI(2)
在(2)式中,LnY为产出增长速度,LnK为资本投入量增长速度,LnL为劳动力投入量增长速度,LnI为药品专利制度导致的技术进步的增长速度,LnAt表示全要素生产率,α、β、γ分别表示资本、劳动以及药品专利制度的产出弹性。因而,只要估算出参数α、β、γ再分别乘上它们的增长速度,就可以求出它们对产出增长的贡献度。
笔者利用1995-2007年我国时间序列数据,对药品专利保护强度与医药产业发展关系进行实证分析,以验证两者之间的关系。
借鉴前述计量模型(2),建立如下线性计量模型:
LnVAi=α+β1×LnSTi+β2×LnFACIi+β3×LnNEi+ε(3)
其中i为样本时间序列数据,LnVA为医药产业工业增加值的自然对数,LnST为药品专利保护强度的自然对数,LnFACI为医药产业固定资产和建设总规模投资额的自然对数,LnNE为医药产业科技活动人员数量的自然对数,ε为随机误差项。
(二)相关数据
对于药品专利保护强度,Ginarte和Park[11]提出的衡量方法被大量的研究所采用。他们的方法比较适合于司法制度比较健全的西方国家,但对于司法体系正在完善的转型期国家,由于立法和司法尚不完全同步,采用立法指标所度量出的保护强度与实际保护度可能并不一致。拙作[12]在Ginarte-Park方法的基础上,提出了药品专利保护强度指标应是对药品专利“立法强度”与“执法强度”两方面的综合考察,具体计算公式如下:
ST(t)=Le(t)×Ex(t)
ST(t)表示样本在t时刻的药品专利保护强度。Le(t)表示样本在t时刻的药品专利保护立法强度,其由6个二级指标组成(分别为保护期限、保护范围、国际条约成员、权利限制、司法适用原则和执行机制),每个二级指标满分为1分,总分6分,立法强度值介于0~6分,0表示完全没有药品专利法律法规,6表示有相当完善的药品专利法律法规。Ex(t)表示样本在t时刻的药品专利保护执法强度,是影响药品专利保护执行效果的变量,表示药品专利保护立法强度被实际执行的比例,其由5个二级指标组成(分别为专利基本成本、社会服务、经济发展水平、国际监督制衡和公众意识),每个二级指标满分为1分,总分5分,执法强度的值等于以上5个二级指标的算术平均值。执法强度值介于0~1,0表示法律规定的药品专利保护制度完全没有执行,1表示法律规定被完全执行。药品专利保护强度ST越高,表明对药品专利权人的保护越强;反之,则越弱。
1995-2007年我国医药行业工业增加值、药品专利保护强度、医药产业固定资产和建设总规模投资额、医药产业科技活动人员数量的相关数据参见表1。
(三)显著性检验
以各自变量的当期数据进行回归,结果列于表2第Ⅰ组,结果显示,LnST、LnFACI和LnNE均与LnVA呈正相关关系,但LnST的回归系数未能通过显著性检验,其t统计值仅为0.233,需要进一步改进。考虑到药品专利制度对医药行业工业增加值影响的滞后性,将药品专利保护强度数据滞后六年进行回归,结果见表2第Ⅱ组。结果显示,LnST、LnFACI和LnNE的回归系数分别在10%、1%、5%水平上显著(t统计值分别为2.117、4.880和2.317),回归系数分别为0.115、0.033和0.572。F统计值为173.475,P值为0.000,说明总体回归模型是显著的;调整后的R2为0.977,模型模拟度很高。
回归模型为:
LnVA=-1.132+0.115LnSTt-6+0.033LnFACI+0.572LnNE(4)
(四)模型相关检验
关于异方差性检验。利用Eviews软件进行White检验。其中,F值是辅助回归模型的F统计量值。选取显著性水平?琢=0.05,由于nR2=3.231
关于自相关性检验。选择D.W.检验进行自相关性检验。因为n=13,k=3,查D.W.检验上下界表,得dU=1.79,dL=0.74,计算得到统计量D.W.2.089,而dU
关于多重共线性检验。采用方差膨胀因子检验法,用SPSS软件包对模型进行检验,结果见表3。
从输出结果可以看出,VIFLnSTt-6=3.260,VIFLnFACI=8.722和VIFLnNE=5.733,三者均小于10,所以模型(4)不存在多重共线性。
(五)模型经济意义
1. 药品专利保护强度的滞后计算使得总体回归模型显著,这反映出我国医药发明产业化进程缓慢,药品专利交易市场的不健全以及保护强度尚待强化的窘境。
2. 回归结果表明,药品专利制度对医药产业经济增长的弹性系数是0.115,即药品专利保护强度的1%的增强将会导致医药产业经济增长0.115%。按照1995-2007年我国医药行业工业增加值的平均增长率计算,药品专利制度的贡献率为29.2%,资本的贡献率为13.0%,科技活动人员的贡献率为57.8%。这说明在医药产业经济增长中,药品专利制度发挥着不可或缺的重要作用。
三、政策建议
(一)优化药品专利保护环境,提升对医药产业发展的推动力
鉴于药品专利在保护科学智力成果、促进医药技术传播、激励药品研发创新以及推动医药产业发展等方面发挥了其无以伦比的巨大作用,《巴黎条约》、《TRIPS协议》等一系列国际条约都纷纷明确了药品专利保护重要性原则。主要国家也纷纷建立健全药品专利保护的相关立法。美国在1984年通过《药品价格竞争和专利期恢复法》、1994年通过《乌拉圭回合协议法》、1995年修订了《专利法》,这些立法的完善使得美国医药产业在世界范围内处于领跑者地位。日本在2002年通过了《知识产权基本法》,通过法律形式将药品专利保护从部门主管的事务上升至国家性事务。印度在经过数年宽限期之后,在2005年开始履行TRIPS协议,意味着印度从药品专利的逆向行驶者换位成为自主知识产权推动者。在我国,自20世纪80年代以来,已逐步建立了比较完善的药品专利法律和管理体系,取得了举世瞩目的显著进步,2008年6月国务院《国家知识产权战略纲要》,对于提升我国药品专利创造、运用、保护和管理能力,推动医药产业可持续发展具有重大意义。
根据笔者的实证分析可知,药品专利制度对于医药产业发展具有非常重要的意义。药品专利制度设计应该在务实灵活和与时俱进原则的指导下,充分运用专利制度的保护功能和信息功能,推进国内医药企业及时、安全,有保障地研发新药,促进医药产业发展。具体而言,可从以下三个方面着手:第一,提高药品专利保护意识。目前,国外制药业在我国市场不断渗透,国内企业和科研机构却未积极应对,仍然持观望态度,形成强烈的反差。其中一个非常重要的原因是国内部分医药公司对药品专利保护的意识淡薄,对专利的误解以及对规则的不了解,致使医药公司不愿申请药品专利。在市场经济体制中,药品专利是推动医药产业发展的重要因素,国家不能忽视、行业不能忽视、企业更不能忽视。第二,增强药品专利的开发能力。药品专利制度只是提供给权利人权利和利益,只有具备药品专利的开发能力,才能促进医药产业发展。为此,应增强药品开发能力,充分发挥后发优势,有效利用全球技术资源(包括人才、技术和管理经验等),广泛开展药品研发的国际合作,采取多种方式实现自主创新,包括原始创新、集成创新和引进技术消化吸收再创新。第三,完善医药市场竞争政策。药品专利制度是市场经济的产物,开放、有序、健全的医药市场是药品专利制度充分发挥增进医药产业发展作用的基础。为此,应建立公平竞争的医药市场环境,加快技术市场和多层次的医药资本市场建设,制定落实财税、外汇、金融等优惠政策,增加药品专利的研发投入,支持医药企业为主体、产学研联合开展引进技术的消化、吸收和再创新的市场竞争政策。
(二)完善药品专利保护制度,缩短制度的滞后性
在笔者的实证分析中,将药品专利保护强度数据滞后通过显著性检验,这表明我国药品专利保护制度对医药产业发展存在非正常性滞后。新制度经济学认为,正式制度安排会呈现出一种滞后调整,即现期的制度供给不能满足人们当期的需要。制度滞后不仅是指制度出台相对于制度需求的滞后,而且包括制度出台后新制度无法发挥作用而出现的制度供给滞后。如果这种滞后超出了所能容忍的限度,不能克服对风险的厌恶或不能将外部潜在的收益及时内部化,那么这种滞后就不正常了。对于我国目前的药品专利制度而言,这种不正常表现在时滞过长。尽管影响制度供给时滞的因素很多,但最重要的是现存药品专利法律制度的问题。因为不管什么时候,现存法律限制着制度安排的演化范围。制度供给的时滞直接影响了一个国家或地区制度变迁的速度,使得一些有效的制度在一定时间内难以建立起来,这意味着一些潜在利润短时间内难以实现,从而影响了医药产业发展的步伐。因此,如何采取有效的措施加强药品专利法律保护,缩短制度变迁的时滞,具有重要的现实意义。
对此可采取如下措施完善药品专利保护制度体系:第一,改进新药审评办法。由于专利保护有规定期限,而药品必须经过严格评审,为了加快新药评审工作,有关部门应组织专家对申请药物予以评审,简化申请者与专家的答辩手续,并规定最长的评审时间,避免专利持有人丧失权利时间过长。第二,建立中药专利保护的标准。鉴于中药专利(特别是复方)在“新颖性、创造性、实用性”的评判方面存在自身特点,对此,TRIPS协定中也没有确定的国际标准。而我国既是中药专利申请大国,又是受理中药专利申请的主要国家。在这种情况下,可以利用TRIPS的有关弹性条款,控制中药的专利标准,将主动权掌握在自己手里,而不必去追随发达国家的药品专利审查标准。第三,制定药品专利申请的高标准信息披露制度。技术信息的披露可以反映技术革新的新颖程度。对此,TRIPS协议没有作任何详细的说明,建议一项药品发明除了需要披露它的名称和结构外,由于其有效成分的缘故,还需要披露该药品不同成分的比例以及使用方法;第四,明确药品的实用性标准。TRIPS协议中使用的是“可供工业使用”的概念,但是并没有对此概念进行具体的界定。我国对药品的实用性也没有过多的要求,为了避免那些可能会不当地破坏医药领域创新的发明,我国专利法应该尽可能地对实用性制定一个准确的标准。
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The Empirical Analysis on the Contribution Degree of Patent Protection for
Pharmaceutical Industry Development
Yao Jiejing,Peng Hui
(School of Intellectual Property Right, Tongji University, Shanghai 200092, China)
篇3
英文名称：Global Chinese Medicine
主管单位：中华人民共和国卫生部
主办单位：中华国际医学交流基金会
出版周期：双月刊
出版地址：北京市
语
种：中文
开
本：大16开
国际刊号：1674-1749
国内刊号：11-5652/R
邮发代号：80-726
发行范围：国内外统一发行
创刊时间：2008
期刊收录：
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期刊荣誉：
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期刊简介
《环球中医药》（双月刊）创刊于2008年，由中华人民共和国卫生部主管，中华国际医学交流基金会主办，面向国内外公开发行的中医学术期刊，2010年11月被收录为“中国科技论文统计源期刊”（中国科技核心期刊）。《环球中医药》已被《中国核心期刊（遴选）数据库》、《中文科技期刊数据库》、《中国学术期刊网络出版总库》、美国《化学文摘》、美国ProQuest数据库、美国《乌里希期刊指南》收录。
篇4
【Abstract】Pharmaceutical industry is of vital importance to national economy and the people's livelihood， the quality and speed of its development plays an important role on people's livelihood and quality of life. Research and development of new drugs is in the upstream of the pharmaceutical industry chain， and its development has a direct impact on the present and future survival， development and independent of China’s pharmaceutical industry. Taking D company as an example， the paper makes a investigation and research on the performance management status of the new drug developers， and analyzes the existing problems in performance management of the new drug developers ，and some corresponding suggestions are given， hoping to provide some reference for the research and development of new drugs.
【P键词】医药行业；新药研发；绩效管理；问题；改善性建议
【Keywords】pharmaceutical industry ； research and development of new drug ； performance management； problems； suggestions for improvement
【中图分类号】F272.92 【文献标志码】A 【文章编号】1673-1069（2017）05-0012-03
1 引言
当代社会，科学技术是第一生产力，人才是核心资源，是促进经济发展和社会进步的重要力量。在医药产业链中，新药研发的发展状况直接影响到我国医药产业当前和未来的生存和发展，在研发人才的选拔、培养、使用和评价过程中，如何通过探索和研究，建立合理、有效、公正和科学的绩效管理体系，以激励新药研发人员工作热情，提高企业研发效率，实现医药企业的长远发展并振兴祖国的医药事业，是现阶段急需研究解决的问题。本研究主要以D公司研发机构为研究模型对新药研发企业绩效管理中存在的问题进行深入研究，并提出改善建议，为解决相关问题提供一些参考和借鉴。
2 D公司新药研发现状调查
本论文为了获得真实以及科学严谨的数据的，主要以D公司研发部从事新药研发工作的125名基层员工为研究对象，通过问卷调查的方式对研究对象的现状进行实际调查。此次共发放问卷125份，回收125份，回收率100%，剔除无效问卷5份，剩余有效问卷120份，占总数的96% 。
2.1 D公司简介
D公司自成立以来，不断发展壮大，现已拥有员工近万人以及多家子公司。总公司设有独立的新药研发机构，其中研发人员130余人，公司主营业务为药品生产和销售。本次问卷调查仅针对公司新药研发机构的基层研发人员进行，目的在于了解新药研发人员绩效管理中存在的问题，希望通过优化绩效管理，最终达到解决新药研发企业人才流失等实际问题。本次问卷调查共设计10个题目，主要针对员工现阶段的工资构架、目标期待值等问题进行不记名调查，意在了解研究对象现状，并寻找解决实际问题的路径。
2.2 D公司新药研发人员收入情况
本次问卷调查的参加人员为D公司研发部基层研发人员，共计125人，实际发放问卷数量为125份，实际回收125份，其中有5人因出差未参与调查，此5份问卷为无效问卷。本次问卷调查汇总结果显示：D公司的新药研发人员基本平均年收入48000元，其中，高、中、初级和其他专业技术人员的平均年收入情况分别为72000元、50400元、42000元和30000元。在员工的工资收入来源结构统计中：81人的工资有里程碑奖励， 20人的工资有绩效奖励，12的工资人有里程碑和绩效双重奖励，20人填写未获得任何奖励。由于研发人员态度较为严谨，超过90%的人不愿透露获得的奖励金额，仅有8.3%的人员填写了奖励金额，由于无法覆盖大部分研究对象，此处不对结果进行描述。另外一项重要调查为研发人员对现阶段工资水平及工资结构满意度调查，参与本次问卷调查的120名研究对象中，对现有工资结构总体满意的为49.2%，另有34.2%的人员认为工资结构还需要改善，16.7%的人对现有工资结构不满意，基于此，对现有工资水平的调查结果显示：仅有20.9%的人员对现有工资水平持满意态度，而不满意人员占总调查人数的61.7%，超过半数。
2.3 D公司奖惩情况
在对研发人员奖励措施的调查结果中，有29.2%的人员认为里程碑奖励更加丰厚；55.8%的人员认为绩效奖励收益更明显，更有激励作用；15%的人员认为里程碑和绩效的双重奖励更能体现自身价值。对于未完成工作任务的人的惩罚措施的调查结果中，8.3%的人员认为应予以降职处理；34.2%的人员认为作延期升职处理更合适；17.5%的人员选择降低5%的薪酬；8.3%的人员认为降低10%的薪酬更能起到惩罚作用；31.7%的人员选择了综合性惩罚措施。
3 D公司新药研发人员绩效管理存在的问题
3.1 考核指标过于单一
D公司一直采取单纯以结果为考核目标的方法，公司员工普遍认为：只有任务达成，才是有效性指标。在此观点基础上，绩效管理团队将任务完成情况设置为唯一考核指标，目前研发人员绩效评价指标与公司其他部门人员评价指标模式基本一致，这就导致考核指标比较单一，仅通过阶段目标完成情况进行评价。但是，新药研发是一种高风险工作，其目标完成情况具有明显的不确定性，投入与回报并不能简单地以等号连接，在这种情况下，如果只用体现结果的指标来衡量员工绩效，则无法体现员工的全部价值，会极大挫伤研发人员的工作积极性。另外，研发项目结构通常以团队划分，每个研发人员都身在团队中，团队是一个整体，团队成员和团队整体是紧密相连的，团队任务的完成情况直接决定项目完成情况，因此，对于研发团队也需要进行绩效考核，其考核指标不能与个人考核指标一概而论。
3.2 考核方法不适用于研发团队
针对D公司新药研发工作的特点，不能简单地选择某一种评价方法进行考评。D公司研发部现有考核方法仅针对员工个体，并未将团队考核纳入绩效评价体系当中，未针对团队考核与个人考核的区别性制定专属考核体系，因此，D公司现行的绩效评价方法不适用于研发团队的考评。
3.3 缺乏重视绩效评价反馈
D公司新药研发团队的一重要特点是其组成人员都是各自领域的专业人员，分属于各专业科室，直属上级为各科室负责人，而团队负责人即项目负责人，其仅对项目进展情况负责，对团队成员只起到召集和组织开展相关工作的作用，在日常绩效评价体系中，其与团队成员之间不存在传统的上下级关系。这样就导致在进行绩效评价时，团队负责人对于其团队成员的考评不具有权威性，从而使团队成员不重视团队内部的评价反馈；同时，一个团队成员可能身处多个团队，这就导致团队负责人无法全面了解该成员的工作情况，容易做出误判，导致双方的绩效评价反馈具有局限性，难以达到积极、客观的效果，甚至影响团队间的合作。
4 改善D公司新药研发人员绩效管理的建议
4.1 设置多样性评价指标
①针对各自特点，分别设置项目团队与团队成员的绩效评价指标，其中对于团队侧重项目进展情况考核，对于团队成员侧重实践能力、工作效率和创新技能的考核。
②根据项目进展情况，划分重要阶段，设置不同阶段里程碑，避免以最终结果为单一评价指标。于每个里程碑阶段对项目进展与团队成员进行考评，考评过程要将项目完成情况与团队成员的考评结合起来，这样可以既可以缩短考评周期，又可以提高考评效果。
③研发人员的日常工作情况也应纳入考评范围，设置日常考评指标，例如实验室维护、日常出勤率、按时完成实验记录以及EHS管理等。
4.2 员工参与建立绩效标准
绩效标准应由被考评者与考评者共同讨论后制定，双方对考评指标达成共识，并以此作为管理和执行的依据。D公司绩效管理团队应与基层员工充分沟通，了解员工需求，根据实际情况确定绩效标准，这样做可以有效激励员工完成任务的积极性，如在允许范围内设立提前完成任务或超额完成任务的奖励机制，可使目标完成情况超过预期。
4.3 运用科学评价方法
可借鉴“目标管理法”的理念，让团队成员做自我比较，考核者要做的是保证目标的合理性和沿着既定的轨道行进，其实质是考核者与被考核者共同讨论制定一定考核周期内所需达到的绩效目标，经过贯彻执行，在考评周期末由双方共同对照既定目标来考评实际绩效，找出成绩和不足，然后再制定下一个周期的绩效目标，并如此不断循环下去。为提高工作绩效，团队在分解目标时，必须以团队成员的工作性质和特点为基础，要让团队中的每一位研发人员自行“认领”一部分具体工作，以便充分发挥每一位成员的专长[1]。对于可能出现的“搭便车”问题，可以通过对团队内部日常工作进行监督，来消除或减少类似现象，这样可以有效地将团队考评与个人考评紧密结合起来。
4.4 及时有效地进行绩效评价反馈
D公司可通过阶段性绩效评价结果掌握项目的整体进展状况，同时据此来判断项目的未来走势，以决定是否继续追加投资。在团队工作周期内的阶段性绩效评价要真实、全面，在关注当前工作状况的同时，也需要对团队运作的前景有一定预期。评价者要掌握好反馈的时间节点，比如团队工作取得明显成效时、团队绩效有滑坡趋势时、外部条件发生重大改变时、团队负责人变动时、团队成员积极性降低时等，在上述情况下及时进行反馈往往能取得良好的效果。另外，要确保团队成员理解评价者所要表达的真实意思，而不是含糊其辞，使团队成员产生误解；针对团队工作中存在的问题，要以适当的方式明确指出，以便团队做出改进；在具体运作绩效评价反馈时，可以采取360度的评价反馈方式，由被评价者的上级、同事、下属等这些对被评价对象了解、熟悉的人以及被评价者自己，对被评价者的绩效表现提出各自的意见，以帮助被评价者提高工作能力和提升工作业绩。
5 结语
在当今世界，知识和技能成为继资本之后最主要的经济因素和生产因素，作为知识的载体，对研发人员的管理是非常重要的，如何加强其绩效管理是人力资源管理的一个新课题。在激烈的医药行业竞争中，研发团队的成功是制药企业的在竞争中立足的关键，本文选取D公司新药研发的绩效管理作为研究对象，分析了其研发团队的管理现状，并借助现代的绩效管理理念，针对其新药研发绩效管理中存在的问题，提出了解决对策，并从具体的实例出发，使文章更贴近实际应用。
篇5
关键词：药品；营销；现状
药业是世界贸易增长最快的朝阳产业之一。20世纪70年代，世界医药产业产值年均增长均大于百分之五[1-3]。自改革开放以来，我国医药业产值年均增长率均大于百分之十，医药行业整体呈现出良好的发展趋势。随着医药市场的竞争日趋激烈，越来越多的医药企业开始意识到药品市场营销的重要性。营销是关于企业如何发现、创造和交付价值以满足一定目标市场的需求，同时获取利润的学科。药品营销，是培养具有管理学、经济学、药学、市场营销等方面基本理论、知识和技能，能在各类医药工商企业及相关机构从事药品市场营销与管理等方面工作的高级应用型人才。随着国家医药制度改革，竞争公平激烈化，市场最终将成熟、稳定、规范起来。本文对药品营销现状与发展趋势进行综述。
1 国内药品营销的发展历史及现状
1.1 产品时代
改革开放以前，整个国家处于计划经济时期，沿袭了传统的计划、集约的模式，国家主导的医药三级批发机构按计划将药品调拨给不同的医疗机构和零售药店。
1.2 营销时代
随着竞争愈来愈激烈，形成自己的品牌特色和忠诚的顾客群才被日益重视。国内许多企业逐步尝试建立产品管理体系。
1.3 整合时代
物流平台的发展，缩减了生产企业与终端药店之间的供货环节，再加平价药店的出现，药品价格下调。随着国家医药制度改革，竞争公平激烈化，市场最终将成熟、稳定、规范起来。
2 我国药品营销模式存在的问题
营销，就以知道市场需求，抓住市场需求欲望，营造需求氛围，并进行目标销售。中国医药市场虽然总量较小，但高于世界主要制药国的发展速度，目前我国已成为世界上十大医药生产国和原料药出口国之一。医药行业的快速发展，医药企业面临日益激烈的竞争。由于国家宏观调控政策的引导和市场准人条件的放宽，医药企业数量众多但其分布不合理。为了能让自己的产品进入医院，企业使出浑身解数推销自己的产品，而推销药物的不良后果则导致滥用药物和药价的上涨。药品营销方面的基础人才奇缺，要么有药学知识没营销技能，要么有营销技能没有药学知识。管理水平落后、人员素质落后，没有整体战略、缺乏团队精神。相关政府部门加强对医疗行业的管理，但是仍有一部分医生见利忘义，依然顶风作案。
3 药品营销发展趋势
3.1 知识营销
知识营销不是单纯的给回扣和打广告，而是建立专业化的学术服务体系。企业应充分的调动销售方面的优势，把与消费者的沟通作为推广的重点，更加准确地锁定目标消费者。我们必须清理极少数低素质医药代表，避免造成极坏的社会影响，加强学术营销并树立公司形象。
3.2 市场更规范化
在药品营销中无论是生产厂家还是经销商都应严格遵守相关的法律法规。近几年来国家已经加大了打击医药购销领域不正之风的力度，治理商业贿赂。药品销售行业也在逐步恢复秩序和理性。药品生产企业和销售企业都应迅速调整策略和状态，找到适合本企业的营销办法。药品营销市场会更规范化。
3.3 重视大众健康宣传，开发社区医疗市场
我国社区医疗服务的快速发展，根据国家“四进社区”的精神，利用强大的销售网络，在社区内直接面对消费者，宣传企业的产品，有利于药品的营销。社区宣传有利于对老年人的直接服务，是一块非常有开发潜力的市场。企业要有针对性的进行健康知识、药品知识讲座，提供免费的健康咨询，拉近了销售代表与患者之间的空间距离。提高了企业代表与消费者之间的人际传播效率立起消费者的忠诚度。社区服务有利于了解市场变化，能及时了市场信息并且能够完整的保存信息内容的真实性。
3.4 开发新市场
1978年世界卫生组织提出把“人人享有卫生保健”作为全世界各国卫生工作的方向，我国新医改的规划2020 年实现“人人享有卫生保健”。农村医改已经起步，医药市场将不断增长。预计2016 年新农合筹资金额有望翻两番。农村市场将成为医药行业新的消费热点和经济增长点，加快开发农村市场，满足农村市场的消费需求，已成为企业的共识。
3.5 微博促进医药营销
采用微博与消费者互动，通过制造引人入胜的话题讨论、与粉丝有奖互动，了解消费者需求，改进产品性能和服务，缩短企业对客户需求的响应时间。
3.6从营销的“点”、“面”创新到营销系统创新
中国企业创造了很多独特的营销手段和方法。中国企业也正是靠独特的营销手段和方法，在短时期内超越了跨国公司。但是企业的营销竞争不再是靠一个点子，需要从整个营销模式出发。只有整个营销模式的创新，才能提高整个企业的营销竞争力。中国企业不缺营销新概念，缺的是对整个营销模式的管理。首先，企业的营销理念要和企业的文化要求相适应。其次，企业经营管理团队要建立大营销思维，企业家团队和企业营销团队要在营销理念上达成共识。企业从上至下要认识到营销不再是营销部门的事情，而是全体管理者的责任。再次，要把营销理念上升到管理层次。
3.7 营销体系系统创新
营销体系系统创新并不不是否定原有的营销模式，而是对营销体系不断的改进。原有的营销模式已经积累了许多成功的东西，要继承它合理的成分，在原有的基础上不断的完善，就可以获得较好的效果。创新是涉及到营销模式、营销组织与流程、营销运行机制等方面，并把营销的创新提升到管理层次。
未来的国内医药市场是一个蒸蒸日上的朝阳市场，如何把握时代的脉搏，调整各自的战略思路，已经十分紧迫地摆在了医药行业的面前。大多数企业将力求规范运作，但一些企业仍会利用政府管理的盲点。在营销环境发生质变的时代，唯有与时俱进、提升品质、严格自律、规范发展才能在竞争中建立优势。
参考文献
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篇6
关键词:中草药生物转化工程;微生物工程;酶工程;生物中药
中图分类号:R932文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0001-04
随着中医药现代化战略的逐步推行,中医药发展正迎来新的挑战与机遇。中国科学院院士王夔在为《中药成分代谢分析》作序时指出:“近年来中药现代化研究基本上是以产品为目标,以新中药制剂开发为目的。开发有余,而研究不足。实际上,中药现代化的根本是中药学现代化。中药产品的现代化可以栽培现代化、质检和质量标准现代化、工艺现代化等等方面下功夫,执行GAP、GLP、GEP、GMP、GCP等标准。但是,即使如此开发的中成药仍然在世界药学中不能占有举足轻重的地位;接受这些产品的绝大多数是华人。我们必须强调中药的现代化要以中药学现代化为基础;也就是中药学要用世界自然科学和医学科学能够接受的概念和理论来阐述。”[1]要中医药现代化,首先是中医药理论的现代化,再是中医药产业的现代化。笔者认为,在探索中国古典哲学、中医药理论、现代科学技术与现代科学方法论、现代人体生命科学理论等相互结合的基础上,推动中医理论的科学化、现代化,并在现代中医理论的指导下进行中药现代化研究及其创新的研发[2]。
在总结古今传统中药和方剂中涉及生物转化原理的基础上,从中药成分代谢分析中探析,结合化学成分组学、基因组学、蛋白组学、代谢组学、糖生物学、系统生物学、药物设计学、高通量筛选技术等现代生命科学技术,运用生物转化技术,尤其是运用体外生物转化技术改善中药制剂的疗效与个体差异,提出了新的中医药产业工程――中草药生物转化工程,以及相应的创新中药――生物中药。中草药生物转化工程是将酶工程、微生物工程、代谢工程、基因工程、糖生物工程、药物设计工程、生物信息学等现代生物工程技术合理运用到中医药现代化研究中,合理继承传统中医药理论,对中医药进行创新与传承,并开发出相应的生物中药。中草药生物转化工程的两个主要研究内容:微生物转化与创新中药、酶法转化与创新中药。
1 微生物转化与创新中药
1.1 微生物发酵与传统中药
在研究中华医药史中著名中草药及方剂的过程中发现,利用微生物技术制备传统中药有着悠久的历史。“酒为百药之长”,具有通血脉、行药势等功效,原始的酿酒技术产生于4000多年前的夏禹时代,酒是酵母发酵的产物,是细胞内酶作用的结果[3]。约3000年前,利用麦曲含有的淀粉酶将淀粉降解为麦芽糖,制得具有缓中、补虚、生津、润燥功效的饴糖。在长沙马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》中记载了用于治病的粪便类中药,实际上是宿主与其消化道内的厌氧微生物共同代谢与发酵产生的混合物。公元10世纪左右,我国有了豆酱制品,及由此工艺衍化制备出的用于解肌发表和宣郁除烦的淡豆豉,豆酱和淡豆豉均是微生物的发酵产物。三国时期的著名医学家华佗创造了制备金汁的秘法,即利用刮青竹筒(天然膜管)从粪窖内人源性微生物与自然界微生物混合深层发酵产物中提取而得[4]。首载于元代《饮膳正要》中的红曲,为微生物红曲霉发酵梗米加工品而产生的发酵物,具有健脾消食、活血化瘀等功效[5]。我国是最早利用真菌防病治病的国家,早在《神农本草经》中,就有灵芝、茯苓、猪苓、雷丸等药用真菌的记载[6],现仍广泛应用。真菌具有分解纤维素、淀粉、蛋白质、脂类等营养物质的强大酶系,对天然培养基有较强的分解利用能力,具有种类多、次生代谢产物多、培养条件简单等特点,成为微生物发酵炮制或制备传统中药的主要功能菌。利用古老中药中寄生真菌自身发酵的研究已成为现在研究的热点,如灵芝、冬虫夏草、云芝、灰树花、茯苓、麦角菌等都有大量的研究报道[6]。
微生物发酵是传统中药中的一种重要炮制方法。我国人民将微生物发酵应用于中药炮制,即将药材与辅料拌和,在一定温度和湿度下,通过微生物的生物转化作用达到提高药效、改变药性、降低毒副作用等目的[6]。《中华人民共和国国家药品标准》中收录的19种曲药,如,配方和工艺均绝密的片仔癀、六神曲、建曲、采云曲、霞天曲、黔曲、半夏曲、老范志万应曲、泉州百草曲、沉香曲等,均是微生物固态发酵而成的中药。不同培养基经同样微生物处理后会产生不同的药性,可利用该特性生产具有不同适应证的中药。例如,发酵淡豆豉时,以桑叶、青蒿发酵者,药性偏于寒凉,多用于风热感冒或热病胸中烦闷之症;以麻黄、紫苏发酵者,药性偏于辛温,多用于风寒感冒头痛之症[7]。
微生物发酵代谢产物是传统中药方剂配伍中的一类重要中药。除目前仍在方剂配伍中广泛使用的曲药外,粪便类中药作为微生物发酵代谢产物也被古今许多医家用于传统方剂配伍中,如《五十二病方》、《黄帝内经》、《中华人民共和国药品标准•中药成方制剂》等均有记载[8],最为著名的方剂有失笑散、温病方剂神犀丹及三石汤等。在利用粪便类中药配伍方剂治病方面,尤其值得一提的是清朝的著名温病学家叶天士,他善于运用金汁配伍于方剂中治病救人,在黄英志主编的《明清名医全书大成•叶天士医学全书》中含“金汁”的临床处方和方剂近100处之多,其中包括著名的温病灵丹神犀丹。
1.2 微生物转化中药成分
微生物转化中药成分的研究始于20世纪90年代初,日本的小桥恭一发现中草药成分如番泻苷,可借助肠道细菌转化为致泻有效成分,随后他的课题组对系列糖苷类化合物如黄芩苷、汉黄芩苷、人参皂苷等进行了研究,指出糖苷类化合物为天然前药[9]。基本原理是利用微生物细胞产生的一种或多种酶把中药中的一些化学成分转化成结构相关的更有经济价值的产物,来完成常规化学方法难以实现的生化反应,其本质是利用微生物本身所产生的酶对外源底物进行的催化反应,改变药物原有性能,产生新的功能作用,或增强原有的功能活性。如口服人参皂苷类成分的肠内微生物转化[10]。
将微生物工程技术应用于中药创新,将是中药创新研发中的新热点,其主要特点可概括如下[2]:①药物的有效组分、活性成分最大限度地得以提取、利用;②药物进入人体后不能直接被利用的有效活性组分,可在体外生物转化而被直接利用,将高极性中药成分转化为低极性成分,改善了药物的脂溶性,使其功效迅速发挥;③可以提高中药制剂的普适性,肠道微生态菌群因个体存在很大的差异性,结果引起药物的生物利用和功能作用差异明显,而通过体外生物转化可避免之,从而提高其普适性;④微生物转化后与原有药物相比产生了新的活性物质,从而可能产生新的保健、治疗或预防等功能作用;⑤其具有生产工艺可控、所得产物明确、制剂方便、便于与国际接轨等优点,因而是实现中医药现代化战略的有效途径。
2 酶工程与创新中药
酶作为生物催化剂,在许多化学反应中具有不可低估的作用,作为生物进化的高级形式,与一般的化学催化剂相比,它可以在非常温和的条件下高效、专一性地催化底物转变为产物,具有广阔的应用前景。酶是由细胞产生的具有催化能力的物质,其化学本质主要为蛋白质,少数酶同时含有少量的糖和脂肪,也有少数是核酸等其它物质。酶大部分位于细胞内,部分分泌到体外。新陈代谢是生命活动的最重要特征,一切生命活动都是由代谢的正常运转来维持的,而生物体代谢中的各种化学反应都是在酶的作用下进行的。酶是促进一切代谢反应的物质,没有酶,代谢就会停止,生命也即停止。酶工程技术是现代生物技术的重要组成部分,其特点是利用生物酶、含酶细胞器或细胞(微生物、植物、动物)作为生物催化剂来完成某些重要的化学反应,应用范围包括医药、食品、化学工业,诊断分析、检测分析和生物传感器等。在中药创新研发过程中,酶工程技术将具有举足轻重的作用。
2.1 酶的分类与中草药生物转化反应类型
按照1961年国际生物联合会酶学委员会(Enzyme Commission of International Union Biotechnology)规定的分类方法,不管酶的结构和性质如何,仅根据酶所催化反应的类型,将酶分为六大类,即氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、合成酶或连接酶,对应为六大中草药生物转化反应类型。图1概述了各类酶的特性与中草药生物转化反应类型[1,2,11]。
2.2 酶法转化与中药
近年来,药代动力学研究证明,中药成分中的糖苷类化合物在肠道内难以吸收、生物利用度低、肠内滞留时间较长,在人体内难以直接发挥药效作用,绝大多数需经肠道微生物酶分解为次级苷或苷元,方能发挥药效。从糖苷类化合物的结构角度看,含糖基越多,分子极性越高,水溶性就越大,相反水溶性越低,水溶性大的物质不易被小肠绒毛吸收,不易穿过肠壁,也就不易进入血液而发挥药效,只有被肠道内微生物酶水解后才能被吸收而发挥药效。因此,肠道内微生物酶浓度与酶催化活性直接影响着糖苷类化合物的药效。研究表明,个体差异性影响肠道内微生物酶浓度与催化活性[12,13],患者体温的升高会影响酶催化活性的发挥;随着现代医学事业的发展,滥用抗生素已经严重损害人肠道内的正常菌群,使肠道菌群失去平衡,不能分泌各种正常酶[14]。这些因素严重影响着中药药效的发挥。
如何将中药材中的糖苷类化合物转化成次级苷或苷元,将成为中医药现代化研究中的新热点,可通过化学转化、酶转化、微生物转化等方法实现之。化学转化过程中,因强烈的酸碱水解作用而引起苷类物质结构和构型的改变,导致药效消失和产物不稳定。因此,酶转化与微生物转化将更具潜力,微生物转化的本质仍是酶转化,酶转化是中草药生物转化工程中的重要内容。在酶的催化作用下对中药中的苷类成分进行系列结构修饰,引起中药成分的共价结构发生改变,如化学基团的引入或去除、化学键的引入或断裂等。修饰后,可引起药理活性的改变,或中药制剂(尤其是中药口服液)风味的改善等。
有关酶法转化中药的研究开展时间不长,尚处于实验研究阶段。但是,不少学者已逐步认识到生物转化技术将是中药创新研究的重要方法之一。近年来,运用现代生物酶工程技术开展现代中药研究,在酶法转化中药研究领域取得了一些成果。如利用自制复合酶对生晒参95%乙醇提取物、人参茎叶总皂苷、三七总皂苷、三七茎叶总皂苷等系列中药有效部位进行了酶法转化研究[2,15],通过HPLC和LC-MS分析发现可以明显改变一些皂苷成分的结构,并降低相应化合物的极性,增加了有效部位中脂溶性含量;同时,利用这些复合酶直接酶法转化处理人参、三七、三七茎叶等药材,结果表明复合物酶亦能高效地转化药材中部分皂苷成分为低极性皂苷。这些低极性皂苷具有抗癌、免疫调节、改善微循环、调节消化机能、安神、抗衰老、抗紧张、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆和学习能力等多种生物活性和药效作用,还具有快速吸收、高生物利用度等特点。用酶法辅助提取清热中药黄芩活性成分时,HPLC分析发现提取物中的黄芩素和汉黄芩素等苷元含量远远高于药典的提取方法,表明酶法辅助提取有助于黄芩苷、汉黄芩苷等转化成相应的苷元[16,17]。
3 生物中药的发展方向
上文从微生物工程与中药、酶工程与中药等两方面综述了中草药生物转化工程的核心内容;同时,在中药储存、炮制、方剂配伍煎制、体内代谢等过程中也涉及到生物转化,囿于篇幅,不再详述。
中草药生物转化工程融合了传统中药制药工程、传统发酵中药技术、现代微生物技术、酶工程技术、中药成分的代谢工程等多种工程技术,其在中药新药研究开发方面具有的独特优势,可为改善中药功效、加快中药制剂的起效速度、提高生物利用度、改善制剂功效的个体差异性、创制新剂型、创制新药等方面提供崭新的技术手段,有望给中药新药研究开发注入新的活力,并将为中药创新带来革命性的变革,具有广阔的发展前景,预计不久将成为中药创新研究中的“红热点”。中草药生物转化工程的发展方向将影响生物中药的未来发展前景,今后应在以下几个方面进行深入研究:①中草药储存过程的生物转化及霉变生物转化机制研究;②中草药炮制过程中的生物转化机制研究;③方剂配伍中的生物转化原理及方剂煎制过程的生物转化研究;④加强微生物和酶工程技术在中药研究中的应用;⑤加强曲剂制备过程中的生物转化机制研究;⑥加强粪便类中药的生物转化机制研究;⑦加强生物中药制药装备的研究;⑧利用现代分析技术,建立快速而灵敏的分析检测技术手段;⑨建立有效而快速的功效筛选模型;⑩加强中药成分体内代谢转化及功效个体差异性的研究;(11)在生物转化研究过程中如何合理地贯彻中医药理论及现代科学方法论的指导思想,并吸收利用现代科学的有益成果。
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Biotransformation Engineering of TCM and the Innovation of TCM
Yu Chunhao, Zhang Haijiang, Zhang Ping
(Huaiyin Institute of Technology, Huaian 223003, China)
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医药行业与当下社会人民生活水平保障息息相关，医药产业发展更是已被列入新时期国家重大发展战略，其中药学专业人才的培养对推动国家医药事业的进步尤为重要。目前，随着现代产业和科研综合化趋势的不断增强，大健康产业迎来高速发展时期的同时，也对当下的人才培养提出了更高的要求，药学高等教育除了教授药学专业的基础理论与技能之外，更要迎合社会发展新时期的需要培养学生的创新精神和科研能力，提升其竞争力，更好地服务于国家经济建设。
作为综合型大学的二级学院，浙江大学药学院以培养创新型药学人才为办学目标和追求，不遗余力地在本科教学改革上开展探索和实践，成效显著。本文试从创新能力培养理念及创新能力培养模式等方面论述如何加强药学本科生科研创新能力的培养。
一、基于求是精神的药学本科生科研创新能力培养理念
浙江大学以“求是创新”为校训。“求是”二字以中庸之说应当作这样的解析“博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之”，其表明了明辨真理和践行真理之义，是对浙大学生求实求知的内在要求。随后在路甬祥院士任职校长期间，依据时代的变革和社会发展要求将校训拓展为“求是创新”，体现了现代社会对人才培养的新要求。科研是依据现有科学知识对科学未知问题的探索和求知，充分涵盖“求是”和“创新”两个层面。药学本科生的科研创新能力培养也应当是以“求是创新”为基本要求的延伸和拓展，着力培养具求是创新精神和国际竞争力的复合型药学领军人才。
二、探索药学本科生的科研创新人才培养模式
浙江大学药学院以“培养能从事药学基础研究与创新药物研究的研究型药学领军人才”为目标，不断加强创新型药学人才培养体系，开启一系列的收集整理建设，不断地在推进教学和课程改革，以下是关于药学本科生科研创新人才培养模式的探索与探讨。
1.在专业课教学中加强药学本科生科研创新能力的培养
专业课教学是本科生教育的重要环节之一，也是加强药学本科生科研创新能力培养的重要途径，而传统的专业课教学难免只注重专业知识的讲授，忽视了培养学生的创新精神和科研思维。
本院坚持“以培养能从事药学基础研究与创新药物研究的研究型药学人才为主体”的培养模式，着重打造学术性教学课堂，譬如教师在专业知识模块的基础上主动引入相关的学术前沿课题，引导学生结合知识背景开展讨论学习，开拓学生视野，由灌输式教学转变为启发式教学，极大程度地激发学生的学习兴趣和参与意识，促进学生的主动学习能力和思辨能力，为培养良好的科研思维和创新意识奠定一定的基础;此外，在科技知识信息快速增长的当下，信息的获取能力对于科研工作者而言至关重要。
在创新性药学这个过程中，本科生应当不满足于书本传统知识的被动获取，要培养出一个优秀的主动获取信息能力的学生，以文献检索能力为代表，在专业课理论教学中引入专题研究和讨论，组织学生自主开展文献检索和阅读，一方面培养学生形成系统、规范的文献信息检索能力，另一方面初步锻炼学生的英文文献阅读能力，信息的汇总和凝练能力，引导学生自发了解学术前沿，综述学习，培养其对学术研究的兴趣与向往;与此同时，专业课教学注重教学相长，充分发挥学生的主观能动性，设置专题展示，文献汇报等环节，促使学生培养缜密的科研思维能力和优秀的演讲展示能力，充分模拟研究生的科研培养模式。另外，药学是一门实验性科学，本科生的实验教学一直是本科教育改革的重点，本院在实验课教学改革中侧重引入学生的自主设计实验环节，即给定题目和方向，要求学生自主查阅文献，设计实验思路和实验方法，独立完成相关实验过程，并对实验结果进行分析和总结，该过程充分调动了学生的学习积极性和主观能动性，训练学生的信息获取和整合能力，锻炼实验操作技能，初步培养实验科学的逻辑思维方式，对本科生科研创新能力的培养大有裨益。
2.基于SRTP的科研能力训练
为了积极推动研究型学习，培养和提高大学生们的创新精神和科研能力，浙江大学凭借丰富的教育资源，齐全的专业学科体系，高水平的研究队伍和雄厚的师资力量大力推动“大学生科研训练计划(Student Research Training Programs， SRTP)”。
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[关键词] 中药药渣；处理方法；研究现状
[中图分类号] R28；S-1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（c）-0038-04
Utilization Status of Traditional Chinese Medicine Wastes
QIN Meng1，2 HUANG Luqi3 PEI Lin1，2 HE Pei1，2 MA Zongmin1，2 LIU Jia1，2
1.Hebei Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Hebei Province， Shijiazhuang 050051， China； 2.Turbidity Toxin Syndrome Key Laboratory of Hebei Province， Hebei Province， Shijiazhuang 050051， China； 3.National Resource Center for Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China
[Abstract] With the rapid development of the cause of Chinese medicine， traditional Chinese medicine production and processing scale gradually increased， resulting in the growing number of Chinese medicine dregs. By the impact of technology， capital， use consciousness and so on， traditional Chinese medicine residue treatment approach simple and rugged， not only caused a large number of waste of resources， at the same time bring serious environmental pollution. To improve the utilization of traditional Chinese medicine residue， reducing the variety of problems caused by improper handling， the article mainly from edible fungus cultivation， production of animal feed， preparation of organic fertilizer and so on， summed the research status of traditional Chinese medicine residue in recent years.
[Key words] Traditional Chinese medicine residue； Treatment； Research status
《中医药发展“十三五”规划》的出台，标志着我国中医药产业发展被提升为国家重点发展方向，中医药医疗、保健、科研、教育、产业、文化发展迈上新台阶，中药产业的标准化、信息化、产业化、现代化水平不断提高。随着中医药产业的迅速发展，在带来巨大经济效益的同时，中药企业及社会将面临新的难题和压力，即中药废渣的科学利用。对中药废渣进行合理应用不仅可以减少资源的浪费，提高中药废渣的利用率，改善生活环境，同时对中药产业的良性循环发展具有重要意义。近年来主要从以中药废渣为原料制备食用菌培养基、畜禽饲料、有机肥等方面展开研究，取得了较好的成效，现对其综述如下。
1 中药药渣
中药废渣是指在药材生产、饮片加工、中药提取物制备等过程中未被开发利用的生物组织器官，通常是植物的根茎叶、动物残体、矿物药等经过提取后的混合物。目前我国中药废渣产生量巨大，且呈逐年升高的趋势。中药废渣通常为O易腐烂的湿材料，如不及时处理，长时间堆放，很容积发酵腐烂，并散发出极其刺鼻的异味（特别是在炎暑季节），一旦遇到下雨天气，产生的污水将直接深入到地下，影响周边居民的生活用水和空气质量，同时也制约着药品的加工生产，因此药渣要随时进行合理处理。目前中药废渣的处理主要以堆放、填埋、焚烧等方式为主，不仅需要消耗大量的资金，造成资源的浪费，同时对环境造成巨大污染，严重影响周边居民的生活和健康。更重要的是，如果这些药渣被一些不法分子收集后，经过简单处理又廉价卖给药企进行药品生产，这将会给生产商和消费者带来严重的伤害。因此，如何科学合理的利用中药药渣成为中药制造业面临的棘手问题。中药废渣虽然经过提取，但仍含有大量的纤维素、木质素、糖类、皂苷类、黄酮类等成分及多种微量元素，极具开发利用价值，如果直接丢掉会造成资源的浪费，采用科学有效的技术和方法进行深加工，使未被利用的成分得到有效开发、转化和利用，将其变废为宝，开发成具有高附加值的产品将成为药渣处理的最佳选择。
2 中药药渣的综合利用
2.1 用于发酵
中药废渣在生物发酵方面有着广泛的应用，目前多用于乙醇、食醋、生物发酵制剂等生产。将中药废渣发酵，加工成乙醇，是中药废渣有效利用的方法之一，张英等[1]以藿香正气水药渣为原料，利用稀硫酸对药渣进行预处理后，添加酵母膏、纤维素酶对药渣进行同步糖化发酵生产乙醇，并对发酵温度、发酵时间、接种量等影响同步糖化的因素进行了优化，在最优工艺条件下，乙醇的质量浓度可达16 g/L左右。廖湘萍等[2]以白酒酒糟和灵芝药渣为原料，添加糖化剂和发酵剂，采用半固态发酵法生产食醋，缩短了发酵时间，提高了物料的利用率，在该工艺条件下，发酵出来的醋不仅色泽鲜艳、口感好、营养丰富，醋总酸含量为5%～6%，同时具有一定的保健效果。王建芳等[3]以中药废渣为原料，采用香菇作为发酵菌种对其进行固态发酵，发酵产物中粗蛋白和可溶性多糖含量大大提高，并对其进行小鼠增重和免疫试验，结果显示，其能促进小鼠生长，提高小鼠的免疫能力。王德馨等[4]采用常规细菌分离纯化方法，以中药废渣为原料，从中筛选出两种微生物作为研究对象，发酵生产微生物絮凝剂，结果表明，利用中药废渣发酵生产的絮凝剂能够对高岭土混悬溶液起到絮凝作用，减少营养物质的消耗量，降低生产成本，提高发酵效率。以上研究表明，利用中药废渣制备的发酵产物具有一定的功效性，可能是微生物利用中药废渣中的有机物经过一定的代谢途径，代谢产物具有特定的生物活性，因此利用中药废渣，通过微生物发酵制备相应的功能性产物具有积极意义。
2.2 用作食用菌培养基
中药药渣中富含多糖、纤维素、蛋白质、无机盐等多种营养成分，可以用作食用菌的栽培料，为食用菌的生长提供能量。这方面已经有不少研究报道，技术也相对成熟，应进行推广应用。前期的研究表明以中药废渣作为食用菌栽培料，具有极高的生物转化率，中药废渣对食用菌具有明显的增产效果。采用中药药渣作为基质栽培的食用菌主要有灵芝菌、平菇、草菇、杏鲍菇、姬菇等[5-9]。汪涛等[10]以不同浓度的中药废渣作为平菇培养基，中药废渣可以提供平菇生长的全部营养元素，其生物转化率超过50%，出菇4潮子实体性状良好，无畸形菇，生物学效率高达111.1%。李明江等[11]通过对中药废渣的物理性状、碳氮比、营养成分、农残及重金属含量进行检测分析后，用其作为基质栽培平菇、金针菇、鸡腿菇、杏鲍菇等食用菌，结果显示，在最佳的药渣配比条件下，平均产量可增加10.4%。王建芳等以中药废渣为原料，用香菇对其进行固体发酵后，粗蛋白（CP）含量提高了68.2%，粗纤维（CF）含量降低了44.9%，多糖含量提高了150.9%。金茜等[12-14]以中药废渣作为食用菌培养基，研究其对食用菌中氨基酸含量、微量元素含量及重金属含量的影响，结果表明，用中药废渣栽培的食用菌氨基酸含量及生物活性成分含量均得到显著提高，同时富含人体所必需的各种微量元素，虽然药渣中含有多种重金属，但从用其栽培出的食用菌中并未检测到重金属，说明其没有对药渣中的重金属产生富集，虽然在平菇中检测出来了铜，但是其含量显著低于国家食品卫生规定的最低标准。研究实践显示，中药废渣中包含大量的适合食用菌生长的营养成分，且中药废渣性质稳定，含水量适宜，适合用于食用菌的栽培。以中药废渣为基质栽培食用菌可以节约生产成本，产生较高的经济效益和社会反响，但如果进行大规模的生产，则需要对药渣的种类进行进一步的筛选优化。
2.3 作为饲料或饲料添加剂
中药药渣中含有多糖类、生物碱、挥发油类等多种提高动物免疫力的活性成分及一些药用成分，利用酶解和微生物技术，通过微生物发酵将废弃药渣转化为菌体蛋白饲料，用于畜牧业、家禽养殖业等，可有效地改善动物的食欲，增强免疫功能，提高抗应激能力，目前已成为动物饲料研究开发的热点。李艳军等[15]通过在饲料中添加党参、山楂、陈皮等药渣，研究其对家兔生长效果的影响。结果表明，药渣对家兔具有明显的增肥作用，可有效提高家兔和肉用仔鸡日增重，同时减少饲料消耗量，降低生产成本和料肉比，提高经济效益。李艳军等[16]研究了栀子、黄连、牡丹皮等清瘟败毒药渣对泌乳母兔和獭兔生产性能和营养消化率的影响，结果表明其可显著提高母兔的食欲和泌乳能力、仔兔的免疫力和生长性能、仔兔断奶成活率、獭兔生产性能和饲料转化率，降低了饲料成本。石宝珍等[17]利用航天诱变筛选得到的菌种，以中药废渣为原料，添加无机氮源，生产单细胞蛋白饲料，制得的蛋白饲料中蛋白含量达28.9%，比原来提高了270%。李肖梁等[18]利用“十全大补”药渣饲喂肥育猪，研究其对肥育猪生长性能、胴体特性和肉|的影响，研究结果显示，中药药渣可满足肥育猪的营养需求，增加进食量，提高生长速度，降低肥育猪的发病率，改善猪肉的品质和口感。将药渣加工成饲料用于动物的饲养，不仅可以节约成本，还提高了药渣的附加值，变废为宝，带来更高的经济效益。
2.4 制备有机肥
利用中药废渣制备有机肥，可广泛应用于蔬菜、水果、农作物、中药材等作物种植。中药药渣富含有机质及N、P、K等多种营养元素和无机营养成分，是制备有机肥的最佳原料之一。以中药废渣为主要原料，经混合、发酵后制备的有机肥具有促进作物增产、提高作物品质、增强作物抗病性及抗逆性等优点。王茂等[19]以板蓝根、连翘、芦根等抗病毒药渣为主料，以杏鲍菇菌渣和鸡粪为辅料，按照一定的比例混合发酵用于生菜种植，研究其对田间肥效和生菜的影响，试验结果显示，用中药废渣发酵的肥料可促进叶片的生长，提高生菜的产量及品质。丁能飞等[20]研究发现药渣有机无机复混肥对番茄和萝卜的生长指标、产量及品质具有明显作用，施肥量为1552 kg/ha时，番茄、萝卜生长健壮，产量明显增加，品质和口感得到显著改善。王引权等[21]研究发现，中药渣堆肥能促进当归生长后期根系的伸长及增粗，降低抽薹率，增加产量，提高阿魏酸和藁本内酯含量。李静娟等[22]将蚯蚓加入到中药废渣中生产药渣蚓粪，然后用于玉米的种植，考察其对玉米生长特性及土壤肥力的影响，结果表明，药渣蚓粪可显著增加玉米的株高、茎粗、叶面积、叶绿素含量及植株地上地下部分的质量，提高土壤容重、pH、有机质及全氮、速效钾含量，促进作物的生长。在药渣中加入一定比例的珍珠岩、蛭石等辅料，配置成蔬菜育苗基质，用于小白菜、生菜、黄瓜、番茄等的种植，可改善土壤结构，促进蔬菜生长，提高蔬菜产量。有机肥与普通化肥相比，具有协助释放土壤中潜在养分的功效，促进作物根际有益微生物的增殖，同时具有生物利用率高、作用周期长、成本低，对土壤及环境不会造成危害等优点。因此中药药渣制备有机肥具有广阔的应用前景。
2.5 再提取其他有效成分
提取中药废渣中的其他有效成分是对中药废渣进行再利用的最直接、最有效的方法。由于中药材成分复杂，仅通过简单提取无法实现有效成分的完全转移，造成中药废渣中仍残留大量的不溶或水溶性很小的药用有效成分，采用合理的技术手段对中药废渣进行再提取，可有效减少资源的浪费。邹盛勤[23]采用超声辅助提取法，研究发现枇杷叶药渣中仍含有大量的乌索酸和齐墩果酸，含量分别为0.83%和0.18%。采用水提法，从三七药渣中提取三七多糖，经分离纯化后获得的三七多糖收率为50%。卢英财等[24]采用醇提水沉法富集经亚临界萃取后的牛蒡子药渣中木脂素类成分，优化提出工艺条件后总木脂素纯度可达50%以上，转移率超过80%。张锐等[25]等采用正交实验设计，以石油醚为提取溶剂，从美洲大蠊药渣中提取残油用于制备生物柴油，优化制备工艺条件后，生物柴油的转化率高达94.37%。陶小芳等[26]采用乙醇回流提取五味子药渣中的木质素类成分，并利用急性肝损伤大鼠模型，考察木质素类成分对大鼠急性肝损伤的保护作用和对肠道菌群结构的影响，结果显示，五味子木质素类成分可以通过清除氧自由基、抑制有害菌生长的方法起到对肝脏的保护作用。戴新新等[27]以水为溶剂从酸碱处理过的丹参药渣中提取丹参酮，并用纤维素酶进行降解，经过酶解后的丹参药渣中二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA的含量均明显提高。由此可见，通过超声辅助提取、萃取、醇提等方法可以将中药废渣中的其他有效活性成分高效率的提取出来，但是成本却不低廉，因此研究和开发出高效率且低成本的提取方法和提取设备将成为中药废渣中的其他药用活性成分能被高效率提取出来的关键因素。
2.6 其他方面
中药废渣在生物油制备[28]、沼气[29]、活性炭制备[30]、重金属废水处理[31]、造纸[32]、草皮卷生产[33]等方面也有着广泛的应用。
3 结语
我国中药资源丰富，具有悠久的应用历史，随著研究的深入、加工技术的发展，中药材的加工利用呈现规模化、产业化，同时也伴随中药废渣的大量产生。中药废渣中富含大量生物活性成分，具有极大的开发应用潜能，因此，从“资源节约性，环境友好性”的可持续发展战略角度出发，对中药废渣科学利用不仅可以减少环境污染，实现资源的综合利用，同时保护了生态环境，实现了中药产业的良性循环发展，解决了困扰中药企业发展的难题，为构建和谐社会创造了有利条件。
目前中药废渣的再利用依然存在诸多问题，加工处理技术及加工机器的落后，利用意识的淡薄、资金投入的比例等，均严重制约着中药废渣的循环利用。由于药渣来源不同、种类不同，将其加工成动物饲料、制备成有机肥、作为食用菌栽培料等应用于农业种植和畜牧业养殖行业都有可能产生二次污染。因此，研究探索新的应用方式，增强开发利用意识，增加资金的投入就显得尤为紧迫。
将中药废渣进行再加工，合理利用，―方面可降低医院、制药企业及药店处理中药废渣的成本，并带来较高的经济效益，另―方面也可减弱给社会环境带来的压力。因此，要加大宣传力度，颁布相应的鼓励和奖励政策，带领相关企业和单位积极投身到中药废渣的综合利用，提高中药企业对中药废渣综合利用的积极性。
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篇9
[关键词] 血清C肽；糖尿病；微血管；神经病变；并发症
[中图分类号]R587.1 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）09（a）-177-02
随着人民生活水平的提高，糖尿病（DM）及其并发症的发生率亦逐年上升。糖尿病在我局克拉玛依地区的发病率在4.9%以上，在全国属于高发地区和人群。近年来发病率成继续上升之势，不仅在经济发达地区如此，连许多欠发达地区人群的发病率也呈上升之势，而DM本身最大的危害在于其慢性并发症，如微血管、神经病变，而并发症能产生严重后果，如糖尿病肾病、视力下降或失明、男性不育、阳萎等。因此减少及预防DM并发症尤为重要，在新疆石油行业中，DM人群规模大，还有着大量饮酒、摄取肉食多、食盐量大、多民族的特点，对疾病的认知、治疗态度上有着较大的差别，关注糖尿病早期微血管、神经病变就非常重要。我院选择血清C肽观察糖尿病合并微血管、神经病变患者，现报道如下：
1 资料与方法
我院从2001年1月～2006年2月对248例35～75岁DM合并微血管、神经病变患者以及对照200例DM无合并微血管、神经病变患者，通过放射免疫法监测血清C肽水平变化及眼底荧光素造影作为微血管病变的观察指标，以严格的病史询问、神经系统体检、肌电图检查作为神经病变的观察指标。通过上述观察指标发现血清C肽水平与DM患者的微血管、神经病变有着密切的关系。
1.1 对象
本组随机选择2型DM合并微血管、神经病变患者248例为实验组，其中，男性130例，女性118例，年龄36～75岁；其中，汉族103例，维吾尔族89例，哈萨克族38例，回族18例。对照组为2型DM无微血管、神经病变200例，其中，男性112例，女性88例，年龄38～72岁；汉族92例，维吾尔族80例，哈萨克族23例，回族5例。2型DM诊断按WHO标准。
1.2 方法
晨起抽取空腹静脉血2 ml，用放射免疫法对实验组248例患者以及对照组200例测定血清C肽水平。
1.3 统计学方法
观察项目数据均用均数±标准差表示，组间均值比较用t检验法。
2 结果
2型DM合并微血管、神经病变组血清C肽水平的均数低于对照组（表1），实验组中，发生并发症较多的DM患者C肽值普遍低于并发症较少的患者，2型DM合并微血管、神经病变组中血清C肽值差异有统计学意义(P
表1对照组和实验组的血清C肽水平
3 讨论
3.1 C肽对糖尿病微血管病变的作用
微循环障碍是糖尿病微血管病变的早期病变之一，在尚未出现临床表现以前，己经存在区域血流增加、微血管通透性增加等，肾脏表现为肾小球滤过率(GFR)增加、清蛋白排出增加，视网膜血流增加，眼底荧光素造影有荧光素渗出，清蛋白渗出。近年来，几位学者研究了C肽对早期DM微血管病变的作用。Johansson等研究了C肽对Ⅰ型糖尿病患者GFR的短暂作用，给予生物合成人C肽，维持生理浓度2 h，结果GFR明显下降。Johansson等给予Ⅰ型糖尿病患者胰岛素加等摩尔数的人C肽治疗1个月，血C肽水平稳定于生理范围内，结果GFR明显下降，尿清蛋白排出减少，眼底荧光素检查荧光素通过血视网膜屏障的渗出明显减少。
3.2 C肽对糖尿病神经病变的作用
糖尿病神经病变可累及神经系统的任何部分，心脏植物神经病变早期表现之一为休息时心动过速，不受呼吸时植物神经调节。Johansson等观察了C肽对于并发植物神经病变的Ⅰ型糖尿病患者植物神经功能的改善作用，静脉给予C肽，维持血C肽在生理范围内3 h，结果患者迷走神经功能改善。而Toyry等对血C肽水平与植物神经病变的相关性研究，结果为血C肽水平与植物神经病变呈正相关。
3.3 C肽的作用机制
C肽的作用机制尚不完全清楚，C肽是胰岛素原转变为胰岛素时生成的一个多肽，一般认为C肽除了辅助胰岛素的形成外，并无其他作用。临床上C肽测定用于判断胰岛B细胞分泌胰岛素的功能状态。尽管对于C肽是否具有降血糖作用，研究结果不一，但是对于C肽改善糖尿病或高浓度葡萄糖引起的微血管、神经功能异常和提高Na+-K+-ATP酶活性，研究结果基本一致。随着对C肽生物学作用的深人研究，C肽可能成为防治糖尿病慢性并发症的有效措施。血清C肽筛查成人自体免疫糖尿病及其临床意义是早期发现成人自体免疫糖尿病(LADA)的关键。谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体阳性者确诊LADA。LADA组的平均C肽水平为(1.0±0.2) ng/ml，T2DM组为(5.1±0.4) ng/ml。LADA组仅仅1例C肽正常或>正常，而T2DM组全部病例C肽正常或>正常。筛查中随意C肽水平低于正常或者正常，应该测定GAD-Ab（谷氨酸脱羧酶抗体），阳性者确诊LADA。我院对248例35～75岁2型糖尿病合并微血管、神经病变患者以及对照2型糖尿病未合并微血管、神经病变患者200例，通过放射免疫法监测血清C肽水平及眼底荧光素造影作为微血管病变的观察指标，以严格的病史询问、神经系统体检、肌电图检查作为神经病变的观察指标，糖尿病合并有微血管，神经病变组血清C肽水平有显著差异(P
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篇10
论文摘要食用菌液体培养技术因其生产周期短、产量大、质量高、经济效益突出等优势而被广泛研究和应用。对食用菌液体培养技术的发展、食用菌液体菌种技术的优势以及液体培养技术在食品、医药等行业中的应用前景作了综述。
食用菌液体培养又称深层发酵或液体发酵。主要原理是在发酵罐或三角瓶中加入液体培养基,通入无菌空气以增加培养基中溶氧含量,提供食用菌菌丝体呼吸代谢所需要的氧气,同时加以搅拌或振荡,并控制适宜的外界条件等,使菌体在液体深处繁殖发育,获得大量的菌丝体或代谢产物。目前,国外的食用菌深层发酵研究主要是获取风味物质(食品)和特殊代谢产物(医药、饲料),国内研究则集中在液体菌种的生产及提取代谢产物等[1,2]。本文对食用菌液体培养技术的发展、液体培养技术生产食用菌菌种的优势及其在食品、生物医药等行业中的应用和发展前景等加以介绍。
1食用菌液体培养技术发展状况
1.1食用菌液体培养法的起源与发展
食用菌的液体发酵是在抗生素发酵技术的基础上发展起来的,1947年美国的汉姆非特(HumfeldH)首先提出了液体培养法生产蘑菇菌丝体。1948~1954年他们选出了适合液体培养的蘑菇菌株。1953年美国人布洛克博士(S.S.Block)用废柑汁深层培养出了野生蘑菇。1958年沙克斯(SzuecsJ)第1个在发酵罐内培养出羊肚菌菌丝球。日本的杉森恒武等于1977年用1%的有机酸和0.5%的酵母膏组成液体培养基,取得大量香菇菌丝体。从此,食用菌的培植开始从农业生产跨入了工业生产的领域。
1.2我国食用菌液体培养技术的发展
我国是在1958年开始研究蘑菇、侧耳深层发酵。到1963年,已经能进行羊肚菌的工业化商品生产。从此,食用菌产品的获得开始由简单的农业种植而转入工业发酵生产。20世纪60年代末期,我国已能大规模采用深层发酵法生产食用菌,主要研究单位有四川抗生素研究所、三明真菌研究所、中国医药科学院药物研究所、上海新型发酵厂等。研究主要集中在药用菌的生产,如灵芝、蜜环菌、银耳芽孢等菌类[3]。20世纪70年代开始研究香菇、冬虫夏草、猴头、黑木耳等食用菌的液体发酵。20世纪90年代,由于发现食用菌多糖有抗癌活性,使得一些具有生理活性物质的菌类(如云芝、灰树花等)引起了更多的关注,针对这些菌类的深层发酵培养技术的研究也得到长足发展。
目前对食用菌液体发酵的报道很多,而在利用液体菌种直接用来生产食用菌子实体方面,国内只有少量的报道[4]。如甘肃省科学院生物研究所的李玉珍等研究了侧耳液体菌种在不同培养料上的性状表现,重庆师专的朱健勇等进行了液体发酵菌种生产金针菇子实体的试验,得到了菌丝生活力强、接种面大、发菌速度快的一些结果。但是这些试验一般也都停留在实验室阶段,没能在生产上推广应用。究其主要原因,是因为液体深层发酵的设备投入大、风险高,一般个体生产户不愿投入;接种技术不过关,在接种过程中往往容易产生污染;菌种不易保存,发酵以后必须马上投入使用等,因而造成了液体菌种生产子实体技术一直未能推广应用。
2液体培养技术制备食用菌菌种的优势
2.1生产周期短
制备液体菌种一般只要5~7d,周期短,速度快。而培养1瓶固体栽培菌种需要30d左右,仅发菌时间就比固体菌种减少了1/2以上。此外,用液体菌种作为母种或原种来扩大培养原种或栽培种时,也要比采用固体菌种快得多。一般液体种要比固体种提前成熟10~20d。因为液体菌种有流动性,各个菌丝球和菌丝片断可以流散在不同的部位萌芽,发育点多,内外上下一起长,6~12h菌丝萌发,15~20d可长满栽培袋,大多数品种10多天就可出菇。
2.2菌龄一致
由于固体菌种是靠接种块上的菌丝体蔓延长成的,这样不仅培养菌种的速度慢,而且处在菌种瓶(袋)上部和下部的菌丝体菌龄差异较大,一般要差20~30d,往往当下部菌丝体刚长到瓶(袋)底时,处在接种处的上部菌丝体就接近老化。而液体菌种则生长发育均匀一致,菌龄整齐,液体发酵5~7d时的菌丝体正值旺盛生长期,接种后萌发快,菌丝活力强,发育健壮。用其拌料栽培,其菌丝生长速度较一致,现蕾及出菇时间一致,便于管理、采收与加工。
2.3接种简便
流质状态的液体菌种还便于接种工作的机械化、自动化,有利于工作效率的提高,更适合食用菌的工厂化、标准化生产。并且液体菌种萌发速度超过了杂菌滋长速度,杂菌几乎没有滋生的机会,因此克服了杂菌污染的技术难题,保证了产品质量。
2.4降低成本
采用三角瓶或发酵罐生产液体菌种,产量高,原料便宜,成本不到固体菌种的1/3。同时,由于其生产周期短,不使用菌种瓶,可省去装瓶、挑弃污染瓶、接种、挖瓶等繁杂工艺,节省了劳力、电耗和空间。
2.5效益显着
液体菌种的生产厂房面积小,生产效率高,易进行自动化控制,产品质量稳定,产品易于提取和精制[5],使得质量与产量明显高于传统的生产方式,经济效益显着。
2.6液体菌种是食用菌产业化的必由之路
实践证明,液体菌种代替固体菌种在生产上是可行的,能扩大生产规模、提高生产效率、降低生产成本、缩短生产周期,为食用菌的工业化、集约化生产奠定了基础。由于液体菌种具有不便运输、保存等限制因素,可利用液体菌种作原种,扩繁成固体栽培种,可明显缩短制种周期。这样既克服液体菌种的缺点,又能发挥其优势,虽然这样不能充分体现液体菌种的先进性,但这一途径比较适合我国食用菌生产的国情。现在一些大型的食用菌生产加工企业,正成为液体菌种推广的示范基地。例如山东九发的双孢蘑菇工业化生产线,北京天吉龙食用菌公司的白灵菇生产线,上海浦东天厨菇业有限公司的“天厨一号”纯白金针菇生产工厂。这些现代化的食用菌工厂,既是液体菌种的使用者,同时又起到示范推广的作用,必将会在生产实践中推动液体菌种生产使用技术的不断发展。
3食用菌液体培养技术的应用与前景
3.1食品工业上的应用
液体发酵食用菌菌丝体的营养成分,无论是蛋白质、氨基酸,还是维生素的含量,都类似于子实体。目前食用菌液态发酵正在大量研究开发中,由于用工业化液体发酵来生产食用菌蛋白质,要比饲养家禽或家畜来获取蛋白质的时间短、效率高、成本低。因此,食用菌的深层发酵在食品工业方面将有很大的发展前途,将有望成为21世纪人类所需的主要蛋白质的来源之一。
3.2生物医药产业上的应用
食用菌在深层培养过程中会产生多糖、生物碱、萜类化合物、甾醇、酶、核酸、维生素、具抗生素作用的多种化合物以及植物激素等多种生理活性物质,这些物质分别具有对心血管、肝脏、神经系统、肾等人体器官的防病治病作用以及抗癌、消炎、抗衰老、抗菌、提高免疫力等功效[6,7]。目前,许多液体发酵的食用菌菌丝体可用于制药,对于那些在人工栽培条件下不易形成子实体或者其菌丝体与子实体含相类似有效成分的覃菌,可以利用发酵产物代替子实体。现在,我国市场上供应的食用真菌药物,如蜜环片、灵芝菌片、宁心宝胶囊等均已采用液体发酵菌丝体制造。
3.3其他行业上应用
液体发酵形成的菌丝体以及含有多种代谢产物的发酵液,是上等的饲料,一般作为蛋白质原料加入到饲料中,具有易吸收、转化效率高、经济效益好等特点,将是动物饲料中蛋白质的重要来源。
4结论
随着科学技术的发展,尤其是微生物学、蕈菌学、发酵工艺学和工程学的相互渗透和交叉,特别是发酵产物分离技术的发展,食用菌液体发酵技术在食品和医药等行业上的应用将更广泛、前景更宽阔。食用菌液体培养技术在制备食用菌菌种上的突出优势使其将成为我国食用菌生产工厂化、规模化的必由之路,并将促使我国的食用菌发展得到质的飞跃。
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