简述基因治疗的策略范文

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篇1

[关键词] 骨关节炎;治疗;综述

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A[文章编号] 1673-9701(2010)02-14-03

Treatment of Osteoarthritis:New Progress

XIAO DongliangZHAO Jinmin

Department of Orthopedic Trauma and Hand Surgery,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China

[Abstract] Osteoarthritis(OA) is a common clinical degenerative disease,the number of patients gradually increases and its incidence increases with increasing age. There have been a great number of researches on its pathogenesis,drug and surgical treatment,with considerable progress in recent years.

[Key words] Osteoarthritis;Treatment;Review

骨性关节炎(osteoarthritis,OA)又称退行性关节炎,是一种慢性、渐进性、退行性关节病变,是中老年人的常见疾病。其发生率随年龄的增长而升高,据统计我国50岁以上人口发病率为5%,膝关节骨性关节炎的发病率为9.56%;60岁以上人口发病率为20%,膝关节骨性关节炎发病率为78.5%。保守估计,我国不同程度的OA患者至少在3000万以上,OA是致残的重要原因之一,很多患者后期只能选择关节置换。临床治疗方法很多,但迄今还没有一种治疗方法能有效阻断OA的病理进展过程,因此,目前的治疗目标主要是止痛和改善功能。本文对其治疗方法简述如下。

1药物疗法

目前多采用药物治疗OA,治疗药物主要可以分为两大类。

1.1解热镇痛和非甾体类抗炎药

如非类固醇消炎药(nonsteroidant inflammatory drugs,NSAID),但这些药物的使用是有风险的,而且其有效性是否优于安全性尚无肯定的评价。根据临床试验报告,应用NSAID药物的OA患者中,只有30%可以减轻疼痛,15%可以改善功能。非甾体类抗炎药在一定的程度上能够改善骨关节炎的临床症状,但近年来己经发现这类药物可抑制关节软骨中的基质成分蛋白多糖的合成,加速关节软骨的退行性变,远期疗效不容乐观。

1.2可改变骨关节炎病程的药物

主要有透明质酸、硫酸氨基葡萄糖、S-腺苷甲硫氨酸、胰岛素、雌激素和基质金属蛋白酶抑制剂。在拮抗病变中致软骨退变因子的药物中,四环素最为常用。在骨性关节炎的发病过程中,基质金属蛋白酶的活性增强对于软骨基质的降解起着关键性的作用,而四环素可通过抑制金属蛋白酶的活性,阻止胶原的分解和软骨的破坏。四环素族中以多西环素,二甲胺环素的作用最强。过氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)能够清除组织代谢过程中产生的过氧化物和氢氧根。研究证实,这些代谢产物的堆积可引起组织损伤,软骨破坏和纤维化改变。用牛肝提取的SOD商品名Orgetin,行关节内注射能有效的缓解骨关节疼痛,其疗效与皮质类固醇激素相当,但作用缓慢、疗效近期不佳。

评价:这些药物疗法的共同特点是:治疗OA的确切机制还在研究当中,已获准在临床使用,并获得一定的临床疗效,无明显毒副作用,可长期安全使用。虽然有些药物起效慢,但也有一定的镇痛作用,能减少患者对NSAID的需要量,能延缓OA的进展。

2中医疗法

中医中药的研究较多[1,2],既有传统的活血化瘀、内服外敷的复方中草药,针刺,温灸等方法,又有结合现代医学成果发展起来的电针、水针及针刀疗法。尤其是近年发展起来的针刀疗法,除有针刺作用外,还可以对患者膝周软组织“筋伤”进行松解、剥离和切割,弥补了传统针灸的不足,提高了疗效和缩短了疗程,并且理论上也为针灸治疗膝关节骨性关节炎提供了一种新的思路。

评价:中药内服、推拿理疗、局部外用药、膏药、搽剂、离子导入、针灸疗法和小针刀疗法等治疗方式不能阻碍病情的进展,大多数只作为综合治疗的一部分,能部分缓解骨性关节炎的症状、延缓病情发展,但仍然没成为公

认明确有效的治疗方法。

3注射疗法

注射疗法可分为局部痛点注射和关节腔内注射。其特点是药物直接到达病灶局部,可以消除炎症刺激,缓解肌肉紧张或肌痉挛,改善局部血液循环,制止原发和激发的疼痛。注射疗法的药物选择有皮质激素、维生素B族类、利多卡因及消炎镇痛药等。近年来采用关节腔内注射玻璃酸钠对早中期骨性关节炎有良好的作用,对晚期骨性关节炎也有一定的疗效,对创伤性关节炎、滑膜炎患者疗效肯定,尤其对干燥综合征疗效明确,不良反应较少。透明质酸(hyaluronic acid,HA)属粘多糖物质,是关节液及软骨基质的主要成份,当发生骨性关节炎时,HA在关节内的产生和代谢发生异常,滑液中的HA浓度和相对分子量明显降低,作用下降,而使关节软骨表面受到破坏。贾经汉[3]膝关节腔内注射透明质酸钠结合功能锻炼治疗膝关节骨关节病160例170膝,疗效满意。曲安奈德、生理盐水及利多卡因混合膝关节腔注射,也得到类似效果。消炎镇痛药物局部应用,可有效降低其对患者的副作用评价:玻璃酸钠、曲安奈德、生理盐水及利多卡因混合膝关节腔注射,消炎镇痛药物局部应用,大多可缓解病人的疼痛症状、疗效经过临床证实也较明显。但是,短时间内多次大量注射皮质类固醇类药物,可加重骨关节关节软骨的损害,进一步加重病情。同时注射时若消毒不严格,可能引起关节腔内感染,导致严重后果。

4外科手术疗法

目前手术方法主要有以下几种:切开直视下清理术、关节镜下清理术、软骨下钻孔术、膝关节融合术、截骨术、人工关节置换术和软骨移植术。经过正规的非手术治疗而效果不佳,或者症状较重而影响日常生活的患者,可以考虑外科手术治疗。

4.1软骨下钻孔术

骨关节炎患者早期关节的主要病理改变是软骨端松质骨髓内静脉引流不畅,骨内静脉回流受阻所致的骨内静脉瘀滞[4],进而形成骨内压增高,引起疼痛与功能障碍。因此,早期的骨性关节炎可采用软骨下钻孔减压术,以缓解疼痛症状。

4.2关节镜下手术

随着微创手术的发展,腔镜被大量用于骨性关节炎的诊断和治疗,关节镜下治疗骨性关节炎具有安全、有效、创伤小、手术时间短,术后康复快,可重复,并发症少等优点,是治疗早、中期骨性关节炎的一种较好方法。关节镜下双极射频技术具有融切温度低和组织热损伤小的显著优点。双极射频的工作温度为40～70℃,它通过离子流使靶组织大分子的氢键断裂,胶原蛋白的三维螺旋结构解聚,形成高效精确的汽化融切效果[5]。张克等[6]于关节镜下单纯清理冲洗与冲洗清理加钻孔,术后随访反馈:对于重度OA钻孔并不能提高远期疗效。

4.3关节融合术

对于严重的骨关节炎患者,关节疼痛严重,但因经济或其他原因不能行关节置换术者,关节融合术也是一种手术方式,特别对从事体力劳动的患者,将病变关节融合于功能位,可获得稳定、无痛、能负重的关节,融合丧失了关节动度。但行走不痛,具备有一定的劳动和生活自立能力。

4.4截骨术

严重膝关节骨性关节炎导致膝关节内、外翻畸形,需行胫骨高位截骨术治疗,该术式主要针对较年轻且病情重的患者,从生物力学角度来分该术式可分为膝内侧间隙OA 胫骨截骨术和膝外侧间隙OA 胫骨截骨术,前者效果优于后者。术前负重位测量解剖轴股胫角(femorotibial angle,FTA),根据术前设计计算的矫正度数按每1mm 宽矫正1°为标准进行胫骨楔形截骨,截骨的平面至少达胫骨关节面远端2cm。胫骨内侧高位截骨术5年内疗效最佳,长期随诊资料[7]表明截骨手术1～3年内效果最好,随着时间的推移,效果则逐渐下降。

4.5人工关节置换术

随着OA病情的发展,关节破坏严重,关节置换术成为最终的手术选择。张明等[8]对29膝的骨性关节炎病例行人工膝关节置换手术,全部采用后方稳定性假体,术后安排专职康复医师指导早期功能锻炼,术后随访所有患者膝活动度均≥90°,除1例双膝置换的一侧膝关节尚有轻度疼痛外,其余患者术前疼痛经手术治疗后均消失、效果较为明显。

4.6软骨移植术

最近有自体软骨种植术和移植术的报道,用关节镜取得200～300mg自体软骨标本后,行软骨细胞培养数周,于病变部位行手术清理,再将人工培养的软骨细胞注入关节软骨缺损部,以骨膜缝合覆盖,并以自体或人工纤维蛋白凝胶加固,术后制定专门的康复锻炼计划。此法适用于股骨髁和滑车的灶性软骨缺损或剥脱性骨软骨炎。自体骨软骨移植的方法是将股骨远端非承重部位截取的骨柱和自体软骨移植到股骨关节表面,须先处理好的软骨缺损隧道。上述两种治疗方法,因国内报道不多见[9],需作更长时间的随访才能明确其远期疗效。

评价:目前手术治疗方法比较常用,特别是关节镜手术较多并逐年增加,技术也日益成熟并普及,研究探讨也很多。但所有OA手术治疗都不能很好地解决关节软骨修复与重建问题,更不能逆转关节软骨进一步被破坏的进程,自体软骨移植法近年开展、比较新颖,但其远期疗效尚待进一步随访观察。

5基因治疗法

随着分子生物学、细胞生物学和免疫生物学等相关学科的发展和交叉渗透,基因治疗OA已日受关注,它不仅可以弥补上述各种治疗方法的不足,而且还可以针对其发病机制,在分子水平进行治疗。基因治疗可分为生殖细胞基因治疗(germ cell gene therapy)和体细胞基因治疗(somatic cell gene therapy)两大类,治疗策略主要分为:基因替代、基因修正、基因增强、基因抑制(基因失活)基因治疗在理想情况下,可特异性地针对靶细胞,并可以调节合成、分解代谢之间的平衡,也可以调控炎性细胞因子的产生。但目前可以用作基因治疗的靶向药物仍然很少,研究的重点主要是通过基因转染技术来补充一些骨性关节炎中缺乏或者不足的蛋白分子。1992年Bandara等[10]以反转录病毒为载体,将β半乳糖苷酶基因转移到体外培养的兔滑膜细胞中,扩增后再将转基因细胞回植到兔膝关节中,使得β半乳糖苷酶可以在兔的膝关节滑膜细胞内稳定表达3个月,此后许多学者进行了有益的探索。近年来,人们逐渐认识到白介素-1 特别是白介素-1β在骨关节炎的发病中起着致关重要的作用,并认为白介素-1β水平的不断升高是骨关节炎软骨进行性退行性变的重要原因之一。如何应用转基因技术减少病变关节白介素-1的产生或提高白介素-1拮抗剂的表达量,以避免或者延缓骨关节炎的发生、发展,已成为当前人们关注的焦点。Russel l等[11]在骨关节炎发生之前将(human interleukin-1)hIL-1ra基因导入实验动物关节腔,发现关节内持续表达的hIL-1ra,可明显抑制关节的炎症反应,并阻止关节软骨的破坏,从而提出了基因疗法在骨关节炎的预防和治疗中应用的可能性。Amin等[12]用腺病毒载体转染单层培养的人骨关节炎软骨细胞,并将基因修饰过的软骨细胞移植到体外培养的骨关节炎软骨表面,发现移植的软骨细胞黏着并且整合入软骨表而,持续表达(interleukin-1,IL-1)受体拮抗蛋白(interleukin-1Ra,IL-1Ra)。Fernandes等[13]将兔分为4个实验组,通过关节内质粒注射观察局部IL-1Ra基因治疗对于半月板切除术后的兔骨关节炎模型结构改变的有效性,观察到骨赘明显减小,软骨组织缺损明显减小,且减小的程度与IL-1Ra质粒的注射量程正相关。Frisbie等[14]用腺病毒invivo转移马IL-1Ra基因至马骨关节炎模型中,可提高关节内IL-1Ra基因表达大约28d,并起到软骨保护作用。一些学者应用特定的基因转移载体将白介素-1受体拮抗蛋白基因[10]转移到存在病变的关节软骨或滑膜组织中,使该基因在关节内大量表达,从而阻断病理状态下所产生白介素-1的破坏作用,达到预防、治疗和长期维持骨关节炎缓解状态的目的。在体外培养实验中,通过基因介导胰岛素样生长因子-1和白介素-1受体拮抗基因,修复软骨基质,从而促进受损软骨再生[15]。活体实验中,将白介素-1受体拮抗基因转入骨性关节炎的兔膝关节,可以有效地阻止骨性关节炎的进展[16]。

评价:基因治疗是一种新技术、多学科的疗法,但基因治疗尚存在以下问题:(1)转移基因在宿主细胞内的表达过程难以人为控制,难以得到按需表达、按量表达、按时间表达。(2)病毒载体的安全性尚未完全确认,还不能完全确定其是否存在致癌性和免疫源性。(3)单一的高纯度的细胞分离与扩增技术有待进一步提高。(4)由于OA的发病涉及到多个因子,故多基因联合应用亦应得到更多的关注。基因治疗是一种新兴的治疗手段,交叉多学科、多领域。虽然目前基因治疗OA的实验室结果展现了良好的临床应用前景,但要真正用于临床治疗,还有大量工作要做,有待更深一步的研究。

总之,各种治疗方法在动物实验和临床上都有尝试,一些疗法也显示出明显的疗效和优越性,但由于骨性关节炎的确切病因和发病机制仍不太清楚,因此对其治疗仍难以达到理想的效果,尚无法从根本上阻止和治疗骨性关节炎。随着治疗新方法、新技术的不断出现,特别是基因治疗理念的引入,有望在不久的将来可改变治疗骨关节炎的现状。

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