临床药理学综述范文

导语：如何才能写好一篇临床药理学综述，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公务员之家整理的十篇范文，供你借鉴。

篇1

[关键词]瑞芬太尼；药效学；药动学；镇痛；全身麻醉

瑞芬太尼（remifentanil，REM）是一种新型μ阿片受体激动药，而阿片类药是平衡麻醉不可缺少的组成成分。REM起效快，作用时间短，镇痛作用强，剂量容易控制，安全可靠，不依赖肝、肾代谢，停药后病人苏醒迅速。

1REM的理化性质

REM是哌啶衍生物，其化学名称为3-{4-甲氧羰基-4-[（l-氧丙基）-苯氨基]-l-哌啶}-丙酸甲醋单盐酸盐，属合成的阿片类药，结构类似于其他六氢吡啶衍生物。

2REM的药代动力学

REM静脉注射后起效快，其药代动力学模型符合三室模型，分布半衰期，消除半衰期，终末半衰期，持续输注半衰期。代谢物90%经肾脏排泄。REM的代谢率不受血浆胆碱酯酶和肝、肾功能影响，故肝、肾功能不全并不影响其药物消除过程。性别对药动学无影响，容易通过胎盘并很快被代谢。

3REM的药效学

REM与μ受体结合力强，与K结合力弱，可被纳络酮拮抗。REM的镇痛作用呈剂量依赖性，具有封顶效应，以剂量作比较是阿芬太尼的20～30倍。REM对脑电图（EEG）的抑制也呈剂量依赖性，REM对脑血流、脑代谢、颅内压（ICP）的作用类似于其他林受体激动药，不影响脑血管对动脉血二氧化碳的反应和调节作用，可用于ICP轻度升高的病人。REM对呼吸的抑制也呈剂量依赖性。REM对呼吸的抑制程度与年龄、体重等有关，并能被纳络酮拮抗。REM用于麻醉诱导、维持和镇静时均可引起血压（BP）下降、心率（HR）减慢。REM对BP和HR的影响也呈剂量依赖性。REM能抑制食管的自发性活动，延迟胃排空。

4REM在临床麻醉中的应用

REM主要用于全身麻醉诱导和维持。静脉注射REM可有效抑制插管期心血管反应，提供良好的插管条件。REM复合丙泊酚在不使用肌肉松弛药气管插管中的应用己有研究。高龄病人麻醉REM的负荷剂量应减少50%，持续输注速度应减少2/3。REM可减弱窥喉插管时的压力反应，但易引起低血压。老年人的个体变异性较大，术后苏醒过程可能会有延迟。

神经外科麻醉的特殊要求之一是快速苏醒，目的在于病人离开手术室前能及时评价其神经系统功能。以REM为主的平衡麻醉在颅脑手术中能提供稳定的血液动力学，减少控制BP所需的心血管活性药物，手术结束清醒迅速，无手术后呼吸抑制。REM对ICP的影响与其它阿片药相似，可引起ICP下降，可用于颅内压轻度升高的病人，手术后认知功能恢复早。

心血管外科手术麻醉REM是一个十分令人满意的阿片类镇痛药。它有助于稳定血液动力学，减少神经递质的“应激反应”，但必须缓慢静脉注射，防止心动过缓和低血压的发生。心脏手术应用超短效的REM实施“快通道”麻醉有其独特的优势，以REM为基础的TIVA可提供足够的镇痛和早期安全拔管。

REM被认为是产科病人全麻插管的一种理想的诱导药物，可有效抑制全麻应激反应，且对新生儿影响甚少。个别新生儿出现短暂呼吸抑制，只需面罩给氧，无需纳络酮和气管插管即可纠正。REM可安全用于临产妇的无痛分娩及病人自控镇痛技术。

REM用于术后镇痛是有效的，但需要病人在转运过程中持续输注REM，故病人应严格监护，以防止呼吸抑制的发生。REM除镇痛作用外，也有一定的催眠作用，可以显著缩短ICU病人的机械通气时间和脱机到拔管时间，用于保留自主呼吸情况下的镇静是可行的。

脊柱手术病人为了避免手术损伤神经，常需要监测躯体诱发电位（SSEPs）或手术中唤醒试验，及时判断神经是否受到损伤。REM与芬太尼对SSEPs的影响相似，但由于前者无蓄积作用，手术后苏醒迅速，故更适用于脊柱手术的麻醉。REM以其超短效、代谢快、恢复快的优点，更适合门诊的诊断性操作和检查，可以安全应用于胃、肠镜检查以及人工流产等操作中，在复合丙泊酚麻醉中可减少丙泊酚的药量和浓度，并且镇痛作用强，苏醒迅速，同时可减轻丙泊酚血管刺激引起的注射痛。小剂量REM与咪达哇仑具有协同作用，可减少REM副作用以及焦虑，获得最佳的镇静、镇痛效果。与其他平衡麻醉方法相比较，可以降低病人在手术室内的花费和在手术室及麻醉监护室内的总消费，缩短在监护室的停留时间。

REM的不良反应REM剂量较大或与其他协同应用时可引起BP降低和心动过缓。REM麻醉后的恶心、呕吐的发生率为43%、20%。REM引起的肌肉僵直也呈剂量依赖性，比芬太尼和舒芬太尼更容易观察到肌肉僵直的发生。REM引起的其他不良反应痉痒（16%）、焦虑（2%）、发热（5%）、头晕、嗜睡和眼球震颤等。

总之，瑞芬太尼具有镇痛效能强，起效快、时量半衰期短而恒定，代谢不依靠肝、肾功能，消除快等特点，主要用于全麻诱导及维持，在心脏“快通道”麻醉、神经外科麻醉、产科麻醉、门诊短小手术的麻醉、肝、肾功能障碍病人的麻醉等方面具有明显的优势，是一种较理想的阿片类镇痛药。

参考文献：

[1] Karan S,Voter W,Palmer L, et al.Effectd of pain and wudiovisual stimulation on the opioid-induced depression of th hypoxic ventilatory response. Anesthesiology,2005,103:384-90.

篇2

【关键词】药物研发；药物代谢动力学；意义

药物代谢动力学主要是指利用数学处理的方法，对药物或者其他外源性的物质在人体中的动态变化进行定量描述，进而研究人体对药物的吸收、分布、代谢以及排泄所产生的毒理学和药理学意义。目前药物代谢动力学已经渗入到了药物治疗学、生物药剂学、毒理学等多门学科中，贯穿于药物的研发，成为了现今药物深度研究的一个重要标志。

1、药物代谢动力学在药物研发中的应用

1.1、药物代谢动力学应用于新药发现

药物在具备低毒副作用以及良好药效的同时应该具备较好的药动学的性质，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白结合率；良好的溶解度；在体内的代谢物毒性低或者无毒等等。因此在新药研发的过程中，需要考虑药物在体内的药代动力学参数，并且对药物结构可能会对参数产生哪些影响进行分析，找出代谢和结构之间的规律，进而为化合物的结构优化和设计提供指导性的意见。

1.2、药物代谢动力学应用于药理学的研究

药物必须要到达靶部位，并且保持一定的浓度，和作用的部位结合产生药物-受体相互作用才能够产生应有的药理效应。药理作用的强弱和作用部位期药物浓度密切相关，例如速尿利尿剂，其作用的强度和Na+排出量、尿流量、血药浓度有着线性关系；水杨酸在体内达到50-100mg/L时具有镇痛作用，浓度大于250mg/L时具有抗风湿的作用，浓度在350-450mg/L时具有消炎作用；当浓度大于500mg/L时会出现毒性副作用；当浓度在1600mg/L-1800mg/L时会导致患者中毒死亡。通过药物代谢动力学的研究可以对药物的药理作用进一步地研究，从而知道药物在临床上的用药。

1.3、药物代谢动力学应用于制剂学的研究

好的药物剂型是安全、有效、均匀、稳定的，利用药物代谢动力学能够有效地筛选和评价药物的急性，从而帮助临床合理地用药，确保临床用药的安全。靶向制剂、缓控释制剂现在已经成为了国内外研究的热点，他们都具有维持药物有效的浓度、减少用药的次数、降低药物的毒副作用、将药物靶向到作用部位的有点，利用制剂的药物代谢动力学研究，我们可以对药物的各种剂型进行评价，观察其是否达到了预期的目的。

1.4、药物代谢动力学应用于中药现代化的研究

中药现代化的一个非常重要的组成部分便是中药复方的药物代谢动力学研究，其主要是对中药的单方、组分、活性成分以及复方在人体内的排泄、代谢、分布、吸收等动态规律进行研究，通过代谢动力学的研究有利于对方剂的组成、某些中药其作用机理进行阐明。中药复方中的每一味药其本身就是一个复方，通过多靶点、多环节、多途径进行协同作用，而真正起作用的药物可能不一定是存在于单味药或者中药复方中的化合物，极有可能是其在人体内经过代谢后所转化的新化学物质。因此通过动力学的研究能够认识到真正起作用的化学物质，能够阐明活性成分在人体内代谢、分布以及吸收全过程所发生的化学变化。

1.5、药物代谢动力学应用于毒理学研究

与毒性试验结合，利用药物代谢动力学能够对不良反应发生的规律以及药物的毒性进行探讨。药物毒代动力学是临床试验于非临床试验之间的纽带，主要是找出比较全身毒性、暴露和毒代动力学数据于时间的关系。利用毒代动力学可以阐明重复给药对代谢过程的影响；阐述毒性试验条件之下全身暴露和毒理发现之间的内在联系；可以用于对在试验中药物毒理学发现或者改变的解释，从而为临床前的毒性试验提供依据；通过对代谢产物的研究以及揭示出毒性的作用机制。

1.6、药物代谢动力学应用于临床用药

药物代谢动力学的研究主要是为了对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄规律进行阐述。因此其首先要研究的就是比较在动物体内和人体内的代谢物是不是一致；其次是对于在人体内产生的活性代谢产物也应该进行药物代谢动力学的研究。利用药物之间相互作用的动力学研究，阐述在相关适应症治疗的条件下，药物之间的相互作用对药物在体内代谢动力学规律的影响。上述研究是为临床制定合理的用药方案提供依据，同时也是为了能够对药物的毒性反应提供合理的预测。临床给药方案在设计的过程中，多剂量的给药间隔时间以及药物的剂量都需要在药物代谢动力学的基础上进行设计。若是给药剂量太少，则药物无效；若是给药剂量太大，则可能会引起中毒；若是给药间隔时间很短，则很容易造成药物在体内蓄积；若是给药时间间隔过长则体内药物的有效血药浓度不能维持。

2、展望

在药物研发的过程中药物代谢动力学的地位越来越重要，在药物研发的各个阶段都应该进行多学科间的综合讨论以及相关信息的反馈，通过研究深入地认识药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，从而阐述药物的安全性与有效性，帮助临床合理用药，预防不良反应，指导医师正确用药。

【参考文献】

[1] 陈艳军， 关勇彪. 毒物动力学在药物临床前安全性评价研究中的应用[J] . 毒理学杂志， 2005， 20（ 2 ）： 119-121.

[2] 包金凤，刘国卿. 中药血清药理学的方法学研究概述[J]. 药学进展，2000，24 （2）：89-92.

篇3

【关键词】 中药;药代动力学;方法学

药物动力学是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,即研究给药后药物在体内的位置、数量、疗效与时间之间的关系。药物动力学又被称为“药物代谢动力学”、“药代动力学”等,其中“代谢”含义包括了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物动力学是一门新兴的介于药学与数学之间的边缘学科,已成为生物药剂学、临床药剂学、药理学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药剂学、毒理学等学科的基础推动着这些学科的蓬勃发展。近几十年药物动力学的研究成果对指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。中药药代动力学,其研究对象是中药及其复方,是指在中医药理论指导下,利用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律。中药药物动力学对中药现代化和中药走向世界具有极为重要的意义。其研究方法大体可分为:血药浓度法和生物效应法两大类。同时随着中药药代动力学研究的越来越受重视,先进检测技术的不断增加,出现了一些新技术新方法,如临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型、证治药动学[1]、中药血清药理学[2]、中药胃肠药动学等。下面就对常用的药代动力学研究方法进行简要介绍。

1 血药浓度法

适用于有效成分比较明确的中药及其复方制剂,通过中药复方给药后,用现代分析仪器如气相色谱法、气-质联用法、高效液相色谱法或液-质联用等,分析生物样品中有效成分原型或代谢物,进行中药复方的体内成分分析、体内过程和动力学研究。目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的热点,近年这方面的研究报道很多。如报道大鼠口服黄芩汤后用HPLC法测定血浆中的多种成分:黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、芍药苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、乌拉尔甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分别计算各自的药动学参数[3];用HPLC法测定大鼠口服甘草附子汤后血浆中乌拉尔甘草次酸的药动学参数[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物汤后血浆中白花素、芍药苷的药动学特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黄连解毒汤后血浆中小檗碱、巴马丁的药动学特征[6]。然而,在采用药物浓度法进行中药复方药代动力学研究中,尽管有些报道检测了复方给药后体内多种成分,再对每一种成分逐一进行动力学分析,从而避免了单一成分的药动学脱离了中医药整体观思想,但这些研究仍没有阐明多种成分与复方药效的关系,因此,这种多种成分的药动学研究也难以合理地阐明中药复方的药代动力学特征。中药复方药代动力学研究中,上述常用的药物浓度法也存在缺陷[7]。由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性和中医临床应用的辨证施治及复方配伍的中医特色等特点,使得中药复方药代动力学研究有别于化学药品的药代动力学研究,而有其特殊性和复杂性[8]。

2 生物效应法

适用于有效成分尚不明确的中药及其复方制剂。采用单一组分为指标,用体液药物分析方法求得的药动学参数代表中药整体的药动学有很大的局限性。20世纪80年代初期产生了以药效为指标进行药动学研究的理论和方法,主要包括毒理效应法、药理效应法和微生物指标法。这些方法体现了整体观,从而使中药药动学研究迈向了一个新阶段。

2.1 毒理效应法 该法分为急性累计致死率法及LD50补量法。急性累计致死率法基本原理是将药物动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性致死率测定药物蓄积性的方法结合起来,即给多组动物不同时间间隔给药,求出不同时间体存百分率的动态变化,由此推算药动学参数。LD50补量法在急性累计致死率法基础上进行了改进,将第2次腹腔注射同量药物改为求测LD50(t)。其优点是结果更精确,误差小;但动物用量成倍增加,操作更加复杂。用此法进行药代动力学研究的有含剧毒药马钱子的九分散和疏风定痛丸,结果表明:兔体内,两者均符合一房室模型;马钱子在体内吸收迅速,而疏风定痛丸吸收较九分散慢,从而降低毒性和不良反应[9],为临床合理用此类中药提供了依据。刘延福等[10]研究附子理中丸在小鼠体内的药动学参数,结果表明:按一级动力学消除,呈二室开放模型。此法观察指标明确,实验操作简便,但只适用于药理效应和毒理效应是同一组分的中药。同时它以药物毒性为主要指标来反映药代动力学规律,不能代表有效量的药代动力学规律。

2.2 药理效应法 基本原理和方法是假定药物在体内呈线性配置,药物在作用部位的药量Q(t)与药物效应强度(E)存在函数关系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又与给药剂量(D)成正比。所以给药后某时刻生物相药量Q(t)与该时刻的效应强度E之间的函数关系便可以用给药剂量D与效应强度E的函数关系D=f[E(t)]来表示,建立“时间-效应曲线”,然后再变换为“血药浓度-时间曲线”,求出动力学参数。该法以越来越广泛地用于中药及其复方制剂地药动学研究中。如富杭育等[11-14]分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标,研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学。卢贺起等[15]以血小板聚集抑制率为药效指标,研究了四物汤的药动学,结果表明:家兔经口服给药后体内过程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。药理效应法研究中药复方药动学,更能体现中医药的整体思想,符合中医药的基本理论,是一极具发展前景的方法。但由于生物差异性,以及测定方法的准确度、精密度等限制,所得参数具有表观性;难于找到灵敏又准确地定量疗效的药理指标;而且由于所选药效指标的不同,测得的药动学参数差异较大。

2.3 微生物指标法 其原理主要是含试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径与其浓度的对数呈线性关系。选择适宜的标准试验细菌菌株,可以测定体液生物样品浓度,计算药动学参数。王西发等[16]选用金葡菌为试验菌株,用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数。潘嘉等[17]以抑菌效应为指标,测定川芎挥发油药动学参数,符合一室开放模型。此法适用于具有或以抗菌活性为主要药效的中药制剂,有简便易行,体液用量少等优点。但特异性不高,测定结果包括具有抗菌活性的代谢物;机体内外抗菌效应作用机制的差异、细菌选择的得当与否、可在一定程度上影响药代参数的准确性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及应用

3.1 PK-PD模型应用 药物PK-PD模型[18]反应了药物浓度-时间-效应的三维关系,体现了特定时间内药物浓度与药效之间的关系,故能描述和预测一定剂量下药物的时间-效应过程。药物动力学(PK)解释的是“机体对药物的处置”问题;药效动力学解释的是“药物对机体的作用”问题,将二者分开研究所得到的信息并不全面和充分。与药效或不良反应密切相关的被测药物浓度随时间的变化过程是我们迫切需要掌握的信息,这样的PK研究才有意义;PD研究只涉及时间-效应关系,未涉及到效应室中药物浓度随时间变化的药效变化过程,实际情况中药效峰值出现时间常滞后于血药浓度峰值(药效与血药浓度之间存在逆时针滞后环),孤立的进行PK或PD研究不能阐明药物的体内过程,故有必要建立PK-PD结合模型,对药物的浓度-时间-效应关系进行估算,通过对靶部位药物浓度及药效的关联度分析,评估药物的体内过程。

3.2 PB-PK模型应用 血药浓度法和生物效应法目前占据了复方药动学研究的主导地位。PB-PK模型结构与生物体解剖结构大致对应[19],参数来自生理解剖资料和药物理化性质,PB-PK模型以生理解剖资料和药物理化性质为基础来分析药时数据,且有强大的种属间外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得参数更具有实际的生理意义,相比房室模型更有优越性和实用价值,可提供其他模型不能提供的参数(如药物在人体器官内的代谢速率常数、进入器官的弥散系数等等),故有必要加强中药复方的PB-PK模型研究以PB-PK模型参数提供更多有实际意义的参数为复方配伍规律进行参考。

4 小结

目前中药药代动力学研究尚处于探索阶段。对中药药动学研究,虽然已经取得了很大进展,但仍然在许多方面存在着问题需要我们去解决。首先对中药的整体观难以把握,目前对于中药复方的研究多数以其中一种或几种成分为代表以此成分的代谢过程来表示整个复方的代谢过程。很明显中药方剂中依靠单一成分作用于单一靶点而发挥全部药效功能的情况很少见,无论复方还是单方都是个复杂的系统,多个成分相互拮抗和协同产生的综合作用。所以在研究中不应背离中医药整体观的理论基础,过分依赖西药化模式和西药植物药的研究思路。其次中药化学成分是复杂和多样的,中药处方的变异性和状态的不可预测性,给药物治疗的物质基础研究带来许多问题,上述对纯化学来源的药物可以分析的方法,还是难以全面认识中药作用的物质基础。还有众多的中药复方虽然临床疗效确切,但长期临床应用是按中医理论和经验用药的,对其作用机制的内涵以及与物质基础的关系,尤其是从药代动力学角度进行研究与国际水平还有相当差距。但是我相信随着药代动力学的不断发展,不断涌现出来的新方法和理论许多新技术如:超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等,将会将为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新思路。

参 考 文 献

[1] 黄熙,陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践.中医,1997,38(1):745-747.

[2] 徐海波,吴清和.中药血清药理学实验方法的探讨.中国中医药科技,2000,7(1):43-44.

[3] Zuo F Zhou ZM,Zhang Q,et al.Pharmacokinetic Studyonthe Multiconstituents of Huang qin Tang Decoctionin Rats.Biol Pharm Bull,2003,26(7):911-919.

[4] GaoQT,Chen XH,Bi parative Pharmacokinetic Behavior ofGlycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang.Biol Pharm Bull,2004,27(2):226-228.

[5] Sheng Y,Li L,Wang C,et al.Solid-phase extraction-liquid chro-matographic method for the determination and pharmacokinetic stud-ies ofalbiflorin and paeoniflorin in rat serumafter oral administrationofSi-Wu decoction.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2004,806(2):127-132.

[6] Lu T,LiangY,SongJ,et al.Simultaneous determination ofberberine and palmatine in rat plasma by HPLC-ESI-MS after oral administration oftraditional Chinese medicinal preparation Huang-Lian-Jie-Du decoction and the pharmacokinetic application ofthe method.J Pharm Biomed Anal,2006,40(5):1218-1224.

[7] 马越鸣.中药复方药代动力学研究方法的评价与展望.中国临床药理学与治疗学,2002,7(3):273-275.

[8] 卢弘,李敏,邢东明,等.对中药复方药代动力学研究中血药浓度测定方法的评述与思考.世界科学技术-中药现代,2000,24:22-25.

[9] 任天池,王玉蓉,曾立品,等.用药物累积法研究九分散和疏风定痛丸的药物动力学实验.中成药,1991,13(7): 2-4.

[10] 刘延福,周毅生,叶缨,等.附子理中丸方药的药物动力学研究.中成药,1992,14(8): 6-7.

[11] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.以解热的药效法初探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1992,8(1): 1-5.

[12] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.以发汗的药效法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1992,8(5): 1-5.

[13] 贺玉琢,富杭育,周爱香,等.经抗炎的药效法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1993,9(1): 1-4.

[14] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.经抑制胃肠亢进作用再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中成药,1993,15(1): 35-36.

[15] 卢贺起,张智,魏雅川,等.以药效法测定四物汤药动学参数的研究.中药药理与临床,1995,11(1): 11-13.

[16] 王西发,秦骏,杨彩民,等.微生物测定家兔体内鹿蹄草素药动学参数.西北药学杂志,1997,12(2): 70-71.

[17] 潘嘉,王家葵,邹文侯,等.抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数.中药药理与临床,2002,18(4): 18-19.

[18] Bertera FM,Mayer MA,Opezzo JAW,et al.Pharmacoki-netic-pharmacodynamic modeling of diltiazem in spontane-ously hypertensive rats:A microdialysis study.J Pharmacol Toxicol Methods,2007,56(3):290-299.

篇4

[关键词]芳香开窍中药；血脑屏障；冰片；麝香；苏合香；安息香；石菖蒲

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液与脑组织之间的一道天然屏障，是机体保持脑内环境稳定的重要结构基础和生理机制。BBB可以通过调节血液和脑组织之间的物质交换阻止有害物质入脑，但同时也限制了许多药物的脑内转运，使药物在脑内难以达到适宜的浓度而不能满足脑部疾病治疗的要求。

中医学认为：“心藏神、主神明、主血脉”，“心窍通则神明有主，神志清醒”。凡以开窍醒神为主要功效，常用于治疗闭证神昏的药物，称开窍药，又因其大多具有芳香、辛香之气，故称为芳香开窍药。该类药：“芳香之性走窜”，易透过BBB；引药上行，能促进药物跨过BBB入脑，增加药物在脑内的浓度[1]；且具有脑保护功能。本文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综述了近年来芳香开窍中药对BBB通透性的调节作用及其机制的研究进展。

1 芳香开窍中药对BBB通透性的影响

1.1 冰片

冰片（borneol）是龙脑香科植物龙脑香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶。冰片最早见于《名医别录》，称为龙脑香，其别称有龙脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、梅片等，属芳香开窍类药物，其性微寒、味辛苦，归心、肺、脾经。中医谓其作用特点为“独行则势弱，佐使则有功”。《本草纲目》记载冰片能“通诸窍，散郁火”。

1.1.1 本身易透过BBB

冰片相对分子质量为154.24，是一种小分子脂溶性单萜类物质。梁美荣等[2]发现大鼠在灌服冰片5 min后，脑内冰片的浓度即与血清中相同，质量分数达到 10 μg・g-1。李伟荣等[3-4]给小鼠灌胃天然冰片5 min后即在脑内测得冰片，60 min后浓度达到峰值。证实冰片极易透过BBB，其脑内浓度与血清浓度有较高的比值。

1.1.2 能够引药上行，促进药物透过BBB

冰片不仅本身能透过BBB，还可与其他药物合用，促进药物经不同途径给药后的入脑量。

1.1.2.1 注射 冰片与亚砷酸[5]、尼莫司汀[6]、克林霉素[7]、舒络[8]、甲氨蝶呤[9]、头孢曲松[10]、栀子苷[11]、尼莫地平[12]等药物合用，能够促进这些药物经注射给药跨BBB入脑，提高它们在脑组织的含量。此外，以冰片修饰脂质体、固体脂质纳米粒后静脉给药，也能实现对包载药物的“引药上行”作用。

高晨等[9]研究表明，大耳白兔灌胃给予冰片可以显著提高随后经耳缘静脉注射的甲氨蝶呤在脑脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透过率提高了82.1%；证实冰片可以促进甲氨蝶呤透过BBB，增加其在脑脊液中的浓度。喻斌等[11]通过大鼠灌服冰片不同间隔时间后尾静脉注射栀子苷，考察冰片处理对大鼠栀子苷脑内浓度的影响；发现冰片处理后可提高栀子苷脑内的Cmax和AUC，延长MRT，缩短tmax，其中间隔15 min 组对栀子苷脑内相对生物利用度和脑靶向指数的提高作用最明显；证实冰片处理后可提高栀子苷入脑量和入脑速度，且冰片灌胃15 min 后BBB开放最明显。

吴红兵等[13]制备了10%冰片修饰的齐多夫定棕榈酸酯脂质体，小鼠尾静脉注射后，与溶液剂相比，脑内齐多夫定的绝对摄取量由普通脂质体组的1.43倍增加到冰片修饰组的1.96倍（P

1.1.2.2 口服 冰片合用口服药物，亦可促进药物入脑。吴雪等[15]考察了冰片对灌服羟基红花黄色素A（HSYA）透过BBB的影响；结果表明，HSYA配伍冰片后，AUC脑/AUC血显著升高（P

1.1.2.3 鼻腔给药 药物经不同给药途径进入脑内的量不同[19]，鼻腔给药本身可以提高药物的入脑量，这是因为药物经鼻吸收入脑的途径有2种：一是经嗅黏膜吸收后直接入脑，二是经呼吸区黏膜吸收进入体循环后再经BBB转运入脑[20]。药物与冰片合用经鼻腔给药，还可进一步促进药物的经鼻入脑转运。刘煜德等[21]探讨了冰片对川芎嗪经鼻腔给药吸收入脑的影响，结果表明，芎冰喷雾剂组较川芎喷雾剂组中的川芎嗪能更迅速的入脑并达到更高的峰浓度；与芎冰灌胃剂组相比，芎冰喷雾剂组的吸收、分布和消除都更迅速。Lu等[22]将京尼平苷与冰片合用，鼻腔给予大鼠后发现合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在脑部的吸收。

1.1.3 降低BBB通透性体现脑保护作用

在生理状态下，冰片通常具有提高BBB通透性的作用，而在病理状态下，冰片则可通过降低BBB通透性体现出一定的脑保护作用。刘亚敏、夏鑫华等[23-24]证实冰片可以显著性降低局灶性缺血再灌注大鼠脑内的伊文思蓝（Evans blue，EB）含量。

1.2 麝香

麝香为麝科动物林麝Moschus berezovskii Flerov、马麝M. sifanicus Przewalski 或原麝M. moschiferus Linnaeus 成熟雄体香囊中的干燥分泌物。麝香首载于《神农本草经》，其“香芳烈，为通关利窍之上药”（《本草经疏》），“通关透窍，上达肌肤，内入骨髓，与龙脑相同，而香窜又过之”（《医学入门》）。麝香性辛、温，味苦，归心、脾经，能够开窍醒神，用于各种闭证神昏。

1.2.1 本身可透过BBB，具有脑保护作用

陈文垲等[25]发现麝香的主要有效成分麝香酮经尾静脉注入大鼠体内5 min后，脑中浓度已达到峰值，表明麝香酮能够通过BBB进入脑组织，并有相当浓度的分布。且与其他主要脏器相比，麝香酮在脑中较为稳定、代谢慢，说明麝香酮对脑具有一种特殊的亲和性，能够醒脑开窍、归经入脑。此外，在病理状态下，麝香也表现出一定的脑保护作用，能对抗脑缺血后脑水肿、BBB通透性加大、脑体比值和脑组织含水量增加、病理组织改变等病理性损伤[26]。

1.2.2 调节药物的BBB通透性

与冰片类似，在生理病理不同状态下，麝香对药物透过BBB的作用不同。倪彩霞等[27]发现，麝香全药与麝香石油醚提取部位对小鼠生理状态下的BBB具有一定的开放效应，能显著提高正常小鼠脑组织中的伊文思蓝EB含量。而对于小鼠缺血再灌注损伤模型，尾静脉注射EB，显示麝香全药与麝香石油醚提取部位均能显著性降低小鼠脑组织中EB的含量，表明麝香能够对抗不完全缺血再灌注损伤模型小鼠BBB通透性的异常升高，表现出病理状态下BBB功能的保护作用[28]。

1.3 苏合香

苏合香是由金缕梅科植物苏合香树Liquidambar orientalis Mill.的树干渗出的香树脂经加工精制而成。苏合香“走窜，通窍开郁，辟一切不正之气”（《本草备要》），“气香窜，能通诸窍脏腑”（《本草纲目》）。苏合香辛、温，归心、脾经，可开窍醒神，辟秽，用于中风痰厥、猝然昏倒、惊痫等。出自《太平惠民和剂局方》的苏合香丸是中医芳香开窍的著名温开方。临床常用于治疗脑血管意外、脑震荡等病所致突然昏厥。

苏合香多配伍使用，关于其促进药物透过BBB的研究不多。刘萍等[29]观察中药苏合香对联用药舒必利口服给药后对血中与脑内舒必利浓度的影响，结果表明，大鼠连续口服给药1周后舒必利合用苏合香组的大鼠脑中和血中舒必利浓度明显高于单用舒必利组，与单用舒必利组相比，舒必利与苏合香合用组的舒必利脑浓度上升39%；说明苏合香能够增加BBB的通透性，促进舒必利透过BBB。

1.4 安息香

安息香为安息香科植物白花树Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香树S. benzoin Dryand.或苏门答腊安息香树S. paralleloneurum Perkins.的树脂；《本草经疏》记载：“安息香，气平而芬香，性无毒气厚味薄，阳也。入手少阴经，少阴主藏神，神昏则邪恶鬼气易侵，芬香通神明而辟诸邪，故能主鬼症恶气也。”安息香味辛、苦，性温，归心、脾经；具有开窍清神、行气活血、止痛的功效；用于治疗中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷等。

安息香能够迅速进入血液，并能通过BBB进入大脑[30]。与麝香相似，在生理和病理状态下，苏合香对BBB的通透性具有不同调节作用。对小鼠，安息香全药组能显著提高正常小鼠脑内 EB 含量（P

1.5 石菖蒲

石菖蒲Tatarinow Sweetflag Rhizome为天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的干燥根茎，始载于《神农本草经》，味苦、微辛，性温，具芳香之气，行散之力较强。

方永奇等[31]发现石菖蒲挥发油中顺式甲基异丁香酚、榄香素、β-细辛醚、α-细辛醚4个成分能够进入脑组织。吴雪等[15，32]发现石菖蒲水提液能显著提高HSYA、葛根素和川芎嗪等药物的AUC脑/AUC血。说明石菖蒲能够有效提高BBB的通透性，促进药物透过BBB进入脑组织。

综合芳香开窍类中药冰片、麝香、苏合香、安息香及石菖蒲对BBB通透性的影响，可知此类药物主要在3个层次调节BBB的通透性：①本身可自由通过BBB，发挥芳香开窍作用的成分主要为脂溶性、相对分子质量小的成分，容易跨过BBB进入脑组织；②生理状态下与其他药物合用，引药上行，促进其他药物跨BBB入脑；③病理状态下降低BBB的通透性，表现出对脑组织的保护作用。

2 芳香开窍中药调节BBB通透性的机制

BBB通透性的变化受多种因素的影响。近年来关于芳香开窍类中药影响BBB通透性机制的研究主要集中在以下几个方面，见图1。

2.1 影响神经递质及其受体

冰片可以通过影响5-羟色胺（5-HT）等神经递质而调节BBB通透性。①影响5-HT，王刚等[33]研究了合成冰片影响BBB促进槲皮素入脑的情况，加入了5-HT抑制剂后，脑组织中槲皮素的含量显著下降；②影响氨基酸类递质，天然冰片能够在生理和病理条件下影响小鼠脑内氨基酸类神经递质的含量[34-35]；王道刚研究指出[36]，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海马GABA的表达、增加β-内啡肽（β-EP）的表达，是冰片“开窍”的可能作用机制。

目前，关于芳香开窍类中药的研究众多，但是主要集中在复方配伍、部分机制研究方面。除了冰片，芳香开窍类中药促进其他药物透过BBB的研究及机制的探讨不多。随着社会的发展，单纯的配伍并不能有效地满足脑部疾病治疗要求。已有研究者将冰片制备成经鼻给药的微乳[62]，或者制备冰片修饰的脂质体、纳米粒，以提高其脑内靶向性及脑部疾病的治疗效果。笔者认为，将传统芳香开窍药性与现代制剂技术相结合，研究新的递药系统，势必能拓宽芳香开窍药的应用、为脑部疾病的治疗提供新的研究策略。

[参考文献]

[1] 刘文娜.《温病条辨》芳香类药物治疗发热的研究[D].济南：山东中医药大学，2012.

[2] 梁美蓉，刘启德，黄天来，等. 冰片在大鼠血清和脑组织中的药代动力学特征[J].中药新药与临床药理，1993，4（4）：38.

[3] 李伟荣，陈瑞玉，黄天来，等. 天然冰片对小鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响[J].中药新药与临床药理，2011，22（2）：164.

[4] Li W R，Chen R Y，Yang L，et al. Pharmacokinetics of natural borneol after oral administration in mice brain and its effect on excitation ratio[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2012，37：39.

[5] 肖玉强，张良玉，唐海涛，等. 冰片促进砷剂透过BBB实验研究[J].中华神经外科疾病研究杂志，2007，6（3）：244.

[6] 史卫忠，赵志刚. 冰片作用下尼莫司汀透过BBB的药动学[J].中国医院药学杂志，2008，28（22）：1933.

[7] 褚建波，王玮，赵文霞，等. 冰片对克林霉素透过小鼠血-脑脊液屏障的促进作用[J].医药导报，2008，27（7）：743.

[8] 喻斌，阮鸣，方泰惠，等. 冰片对舒络干预的脑缺血-再灌注大鼠作用的影响[J].中国微循环，2009，13（3）：169.

[9] 高晨，高，史卫忠，等. 冰片对甲氨蝶呤透过BBB影响的实验研究[J].中国临床药理学杂志，2009，25（2）：134.

[10] 魏宇宁，刘萍，何新荣，等. 微透析法研究冰片对头孢曲松在大鼠脑纹状体中含量的影响[J].中国中药杂志，2010，35（19）：2605.

[11] 喻斌，阮鸣，董小平，等. 不同间隔时间冰片处理对大鼠栀子苷脑靶效应的影响[J].中国药理学通报，2012，28（6）：862.

[12] Wu C，Liao Q F，Yao M C，et al. Effect of natural borneol on the pharmacokinetics and distribution of nimodipine in mice[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2013，doi：10.1007/s13318-013-0135-z.

[13] 吴红兵，王绍宁，石莉，等. 冰片对齐多夫定棕榈酸酯脂质体在小鼠体内分布的影响[J].中国药学杂志，2009，44（8）：590.

[14] Ren J G，Zou M J，Gao P，et al. Tissue distribution of borneol-modified ganciclovir-loaded solid lipid nanoparticles in mice after intravenous administration[J]. Eur J Pharm Biopharm，2013，83：141.

[15] 吴雪，欧阳丽娜，向大位，等. 冰片及石菖蒲促进羟基红花黄色素A透过BBB的实验研究[J].中草药，2011，42（4）：734.

[16] 王平，王晨，楼一层. 冰片、川芎对复方舒郁健脑方剂透过血脑屏障的作用研究[J].湖北中医药大学学报，2011，13（5）：21.

[17] Zhang L，Han L M，Qin J，et al. The use of borneol as an enhancer for targeting aprotinin-conjugated PEG-PLGA nanoparticles to the brain[J].Pharm Res，2013，30：2560.

[18] Cai Z，Hou S，Li Y，et al. Effect of borneol on the distribution of gastrodin to the brain in mice via oral administration[J]. J Drug Target，2008，16（2）：178.

[19] Zhao J Y，Lu Y，Du S Y，et al. Comparative pharmacokinetic studies of borneol in mouse plasma and brain by different administrations[J].J Zhejiang Univ-Sci B （Biomed & Biotechnol），2012，13（12）：990.

[20] Wu H B，Hu K L，Jiang X G. From nose to brain：understanding transport capacity and transport rate of drugs[J]. Expert Opin Drug Deliv，2008，5（10）：1159.

[48] 徐秋英，刘亚敏，沈强，等. 人工麝香对大鼠局灶性脑缺血再灌注后大脑MMP-9mRNA及其蛋白表达的影响[J].热带医学杂志，2011，11（8）：875.

[49] 王文，吕飒，周莹，等. 急性肝衰竭小鼠血清TNFα与血脑屏障通透性的改变[J].中国医科大学学报，2011，40（8）：681.

[50] 倪彩霞，曾南，汤奇，等. 四味芳香开窍药对缺血再灌注损伤模型大鼠的影响[C]. 西宁：第十届全国抗炎免疫药理学学术会议，2010.

[51] 何晓静，擎丽梅，刘玉兰. 冰片注射液对实验性脑缺血的保护作用[J].广东药学院学报，2006，22（2）：171.

[52] 何晓静，秦献辉，刘玉兰. 冰片注射液的抗脑缺血作用[J].山西医药杂志，2006，36（9）：794.

[53] 孙蓉，张作平，黄伟，等. 麝香酮对完全性脑缺血大鼠的保护作用[J].中药新药与临床药理，2009，20（3）：197.

[54] 文雯，王玉. Aβ25-35体外诱导海马神经元及石菖蒲、远志有效成分合用对其SOD、MDA 的影响[J].中国中医急症，2012，21（8）：1256.

[55] 李跃，孙景波，黄燕. 益脑康胶囊对脑梗死大鼠溶栓后血脑屏障的保护作用及对ZO-1蛋白表达的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2013，19（11）：268.

[56] 胡利民，姜民，凌霜，等. 天然冰片与合成冰片对小鼠的一般生殖毒性[J].毒理学杂志，2006，20（4）：275.

[57] 潘嘉，张白嘉，喻舸，等. 川芎嗪和冰片对鼻腔生化指标及鼻黏膜形态的影响[J].华西药学杂志，2006，21（3）：234.

[58] 李伟荣，刘睿，黄天来，等. 天然冰片小鼠急性毒性的时间毒理学研究[J].时珍国医国药，2011，22（8）：1085.

[59] 施嘉琛，张晶，邵兵. 人工合成麝香对胚胎干细胞发育毒性的初步研究[J].毒理学杂志，2012，26（6）：412.

[60] 张硕，宋衍芹，鞠传霞，等. 麝香、麝香酮对大鼠视网膜神经细胞毒性的对比考察[J].天然产物研究与开发，2007，19：639.

[61] 李卓娜，周群芳，刘稷燕，等. 吐纳麝香（AHTN）28 天重复剂量经口毒性研究[C].重庆：全国生物医药色谱及相关技术学术交流会，2012.

[62] 赖宝林. 芎冰微乳鼻腔给药的脑靶向性及脑局部PK-PD结合模型研究[D]. 广州：广州中医药大学，2011.

Progress in regulation effect of aromatic refreshing traditional Chinese

medicine on BBB permeability and its mechanism

WANG Li-ping， FENG Jian-fang*， HU Kai-li*

（Murad Research Center for Modernized Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，

Shanghai 201203， China）

[Abstract] The blood-brain barrier （BBB） protects the brain against unwanted substances， while， at the same time， limits the transport of many drugs into the brain. Aromatic refreshing traditional Chinese medicine （TCM） can induce resuscitation and modify the permeability of BBB， promoting other drugs entering into the brain with brain protection effect. This paper mainly reviews the research progress in regulation effects and mechanism of usual aromatic refreshing TCM， such as borneol， moschus， styrax， benzoinum and Tatarinow Sweetflag Rhizome， on BBB permeability. To broaden the application of these drugs in modern pharmaceutics in the future， the relatively research should emphasis on combining aromatic refreshing TCM with new formulations and technologies in pharmaceutics， providing novel promising strategies for brain diseases therapy.

篇5

【摘要】

综述了小檗碱在动物及人体内的吸收、分布、代谢排泄等药动学资料，可为有关小檗碱药动学的研究提供参考。

【关键词】 小檗碱 药代动力学 综述

小檗碱，又称黄连素（Berberine），是传统中药黄连的主要有效成分，在临床上一直作为抗菌止泻药。近年来随着研究的深入，其临床用途已经扩展到心血管疾病、糖尿病等方面［1］。小檗碱的药代动力学研究也日益深入，现就近年来的研究概况综述如下。

1 检测方法

1.1 高效液相色谱法

1.1.1 正相高效液相色谱荧光检测法 余琛［2］等根据在卤代烃类溶剂中的小檗碱在紫外线的激发下可产生强烈的荧光这一特性，采用正相色谱-荧光检测的方法大大的提高了小檗碱的检测灵敏度检测。

1.1.2 反相高效液相法 小檗碱的pK为2.47［3］，根据溶质电离理论，当流动相的pHpK时，生物碱溶质以中性状态为主， 在碳十八柱上保留增强；当流动相的pH≈pK时，保留时间则随着pH的微小变化而灵敏变化，会带来色谱分离的重复性不好。流动相的pH一般不选用pH2～3［4］。余琛［5］等用DL-樟脑-10-磺酸做离子对试剂，建立了血浆中小檗碱的反相离子对色谱测定方法。随着DL-樟脑-10-磺酸的浓度增大，小檗碱的保留值增加。优于离子对试剂庚烷磺酸和十二烷基磺酸钠。

1.2 其它方法

熊程忆［6］等采用同位素标记法对小檗碱进行药代动力学实验，为了弥补同位素法特异性不强，不能区分原形物、代谢物及放射性杂质，同时采用了薄层层析。发现大鼠iv后，主要经尿排泄，粪排泄很少。胆汁中有较多放射性排泄，表明存在肝肠循环。申竹芳［7］等采用高效薄层荧光光密度法测定生物样品中小檗碱的含量，用十二烷基硫酸钠与小檗碱形成离子对，氯仿提取，方法简单灵敏，专一性强。

2 药代动力学研究

2.1 药物在体内的吸收

传统观念上认为，小檗碱口服吸收差。盛美萍［8］曾报道Beagle狗口服小檗碱剂量为45mg·kg-1时，经HPLC测定，血药浓度在临床检测灵敏度低限之下(10μg·L-1)。增大剂量到280mg·kg-1狗服药后产生呕吐，增大到700mg·kg-1时，产生腹泻，但血浆中小檗碱的浓度仍很低。给狗iv4mg·kg-1Ber，药时曲线符合二室模型，t1/2a为0.15±0.26h，Ke为10.18h，在体内分布较广。

丁志平［9］等比较黄连常规粉体、超微粉体、和纳米粉体中小檗碱在大鼠体内的药代动力学变化情况，结果黄连纳米粉体组、超微粉体组的Ka分别为5.82±0.71、5.23±0.79，大于常规组的Ka4.15±0.58，表明黄连粉体的纳米化和超微化对小檗碱的吸收有影响。

临床上小檗碱具有抗心律失常和治疗心功能不全的作用［10］。近年来，发现谷维素具有抗心律失常的作用［11］，两者联合用药效果更佳。李宝馨［12］等研究黄连素单用及合用谷维素在兔和人体内的药代动力学，结果表明，无论在兔还是人体，黄连素单制剂组和复方制剂组口服后均有吸收，在兔体内，复方制剂组Cmax为210.8μg·L-1 、AUC0-∞为1105.4g·L-1·h-1都高于单制剂组Cmax 92.7μg·Lv，AUC0-∞ 491.7 g·L-1·h-1；在人体内复方制剂组Cmax为534.2μg·L-1 、AUC0-∞为4136.9g·L-1·h-1都高于单制剂组Cmax 394.7μg·L-1，AUC0-∞ 3028.3g·L-1·h-1，说明谷维素能增加黄连素口服吸收程度。

2.2 药物在体内的分布

小檗碱在小鼠体内吸收快、分布广泛。3H-小檗碱iv给药后5min到2h小鼠各组织中放射性分布顺序：肺>肝>脾>肾>心>肠>胃≥脑。24h后各组织中仍有放射性分布，肺、肝中浓度最高［6］。同时有研究报道［7］小鼠口服小檗碱和含等量小檗碱的黄连粉，2h后小檗碱在肝脏分布最高，心、肾、胰脏次之，其次是肺和脾。服用黄连粉的与服小檗碱的小鼠比较，前者明显高于后者。可推断黄连粉中的其它成分有可能促进其中小檗碱的吸收，在生物效应方面也可能有一定的协同作用。兔灌胃24h后，小檗碱主要在肾脏、肝脏分布，心脏中残留量甚微［13］。

2.3 药物在体内的代谢

Sakuri［14］等人利用同位素标记的方法对大鼠口服小檗碱后进行研究，结果表明给药24h和48h尿中总放射性为给药剂量的1.2%和2.7%。而粪便中总放射性48h后为86%，说明小檗碱在胃肠道吸收不好。朱志勇［15］对大鼠给药4h后，对胃和小肠内容物进行HPLC分析，也证实了小檗碱在胃肠道稳定。人口服盐酸黄连素片剂，7天后，其血药浓度谷值仅约为0.3μg·L-1，而尿药浓度则达80μg·L-1。同时，累积尿药排泄量数据表明，口服给药后原形药物的尿排量仅为总量的0.013%，提示小檗碱在人体口服吸收确有困难［16］。并从尿液中鉴定了三个代谢产物，为药根碱-3-硫酸酯、脱亚甲基小檗碱-2-硫酸酯和Thalifendine-10-硫酸酯［17］。朱志勇［15］进一步通过对人和大鼠体内代谢物的研究，从人的尿液中分离得到7个代谢产物;大鼠尿液中发现与人体不同的2个代谢产物Demethyleneberberine-2，3-o-β-D-diglucuronide、Thalifendine。推测其代谢历程为小檗碱在肝药酶或其他酶的催化下脱去连二氧亚甲基或甲基，然后在肝脏或者其他器官中葡萄糖醛酸转移酶和硫酸转移酶的催化下生成最终的代谢物。

2.4 药物在体内的排泄

大鼠iv3H-小檗碱6d后，尿中累计排泄占给药量的73%，粪排泄很少占10.9%，24h内胆汁中有放射性排泄占10.1%，说明存在有肝肠循环［6］。人口服小檗碱后，累积尿药排泄量仅为总量的0.013%，说明人体口服吸收差［16］。

3 中药成分与复方

中药方剂是中医用药的主要形式，复方的药动学研究日益引起重视，通过研究比较处于不同背景的某一成分在体内的药动学特征差异，来探讨中药复方的配伍规律［18］。

吴艳萍［19］等测定葛根芩连煎剂与黄连单煎剂中小檗碱在狗体内均符合一室模型，前者中小檗碱的Cmax为0.17μg·ml-1、AUC为1.25μg·h·ml-1低于后者 Cmax为1.79μg·ml-1、AUC为14.71μg·h·ml-1，但是前者的CL值为640.23·h-1大于后者CL为89.41L·h-1。说明全方与单煎剂在小檗碱量相当的情况下，小檗碱的体内过程还是有所不同，方剂配伍降低小檗碱的吸收，加速其代谢。解热药YL2000［20］中小檗碱在正常和发热大鼠体内，正常大鼠的达峰时间为3.4h，AUC（0－T）为1.8mg·L·h-1；发热大鼠达峰时间为0.3h，AUC（0－T）为0.7mg·L·h-1。发热可能加快小檗碱的吸收，同时减少其在体内的存留量。另外小檗碱在发热大鼠体内AUC（0－T）仅为口服给药量的0.5％，小檗碱留在胃肠道内，抑制胃肠道的内菌群，说明小檗碱可能具有血浆动力学和胃肠道内药物动力学特征。

4 讨论

通过研究小檗碱的药物代谢动力学过程，给临床合理用药提供了理论依据。但对其药代动力学及其代谢物的研究仍不够深入，对许多代谢物的药理活性和药代动力学参数尚需进一步分析。

【参考文献】

1 房辉，汪晖.小檗碱作用的研究进展．时珍国医国药，2006，17(3):421.

2 余琛，洪有采，张慧，等.一种高灵敏度的小檗碱高效液相色谱分析方法.色谱，1994，12(1):39.

3 MERCK INDEX，13th，197．

4 罗懿妮，赖宇红，薛巧如，等.盐酸小檗碱RP-HPLC测定条件的比较.中药材，2004，27(9):647.

5 余琛，洪有采，张慧，等.以DL-樟脑-10-磺酸为离子对试剂反相高效液相色谱测定血浆中小檗碱的含量.色谱，1992，10(3):167.

6 熊程亿，施绪保，代宗顺，等. 3H-小檗碱在家兔及小鼠体内的药代动力学研究.中国药理学通报，1989，5(5):293～296.

7 申竹芳，谢明智.高效薄层荧光光密度法测定生物样品中的小檗碱含量.药学学报，1993，28(7):532～536.

8 盛美萍，孙洪，王宏.盐酸小檗碱在Beagle狗静脉注射和口服药动学研究.中国药理学通报，1993，9(1) :64～67.

9 丁志平，林力，郑晓鹤，等.不同粒径黄连粉在大鼠体内药代动力学的研究.中医药学刊，2004，20(5) :835.

10 黄伟民，王以庆，任建英，等.黄连素治疗室性快速心律失常.中华心血管并杂志，1990，18(3):155～156.

11 牟爱民，张守爱.大剂量谷维素治疗心律失常46例分析.临床荟萃，1996，11（3）:135.

12 李宝馨，杨宝峰，郝晓敏，等.黄连素单用及合用谷维素在家兔及健康志愿者体内的药代动力学研究. 中国药学杂志，2000，35（1）:33～35.

13 汪宝琪，庞志功，姜洪涛，等.小檗碱在兔体内脏的分布研究.分析化学，1995，23（5）:613.

14 Sakuri，Shuichi，et al. Plastic Pharmacology，1976，11(3)：351～355.

15 朱志勇.小檗碱在人及大鼠体内代谢产物的研究.沈阳药科大学，2002，5.

16 余琛 ，张慧，潘俊芳，等.健康人口服盐酸黄连素片剂后的尿药分析与药物代谢初步研究.中国临床药理学杂志，2001，16（1）：36～39.

17 Pan Junfang，Yu Chen，Zhu Dayuan，et al.Identification of three sulfate-conjugated metabolites of berberine chloride in healthy volunteers'urine after oral administration.Acta Pharmacol Sin，2002，23(1):77～82.

18 洪战英，罗国安，王义明，等.中药药动学的研究方法及其相关理论.中国药学杂志，2005，5（40）：649～652.

篇6

关键词：牛蒡子；化学成分；药理作用

【中图分类号】R817.73【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)04-0045-01

牛蒡子来源于菊科两年生草本植物牛蒡属牛蒡的干燥成熟实，性寒、味辛苦、归肺胃二经。中医理论认为牛蒡子有辛凉解表、疏风散热和清热解毒的功效, 用于风热感冒、咳嗽多痰和麻疹等症,其主要成分为木脂素类、挥发油、多糖等。药理学研究证明有抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒、抗菌等作用。

1 抗炎及免疫调节作用

徐力采用角叉菜胶肿胀模型、组织胺及五羟色胺性血管通透模型，和甲基纤维素气囊模型考察牛蒡提取物的抗炎作用，结果发现牛蒡提取物对角叉菜胶足肿胀有明显的抑制作用，能明显抑制由组织胺及五羟色胺引起的血管通透性增加，对白细胞移行有明显的抑制作用。王小晓等通过实验研究发现复方牛蒡子含片可抑制小鼠耳廓炎性肿胀程度及炎性灶内白细胞的聚集，可减轻急性咽炎模型大鼠咽腔组织黏膜的炎症表现，使急性咽炎症状缓解，且随药物剂量的增加其抗炎作用和对咽炎黏膜的改善作用均增强，因此可以说复方牛蒡子含片良好的抗炎作用是其治疗急性咽炎的一个重要药理学作用基础。另有实验研究证明牛蒡多糖能显著地提高小鼠抗体生成细胞数、小鼠巨噬细胞吞噬指数和小鼠脾脏、胸腺器官相对重量，说明牛蒡多糖具有较强的调节体液免疫功能和调节小鼠巨噬细胞吞噬功能的作用。

2 抗肿瘤作用

牛蒡子苷和苷元对不同类型的肿瘤的作用差异很大,通过牛蒡子苷和苷元对几种肿瘤的作用比较, 说明主要活性物质为苷元。大量实验研究表明牛蒡子苷元对肺癌、皮肤癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌等都有一定活性。耿果霞等通过实验观察牛蒡子醇提物对实体瘤抑瘤率和腹水瘤生命延长率的影响，发现醇提物3个剂量组对小鼠宫颈癌的抑瘤率和生命延长率均> 30%, 且有统计学意义,说明牛蒡子醇提物对小鼠宫颈癌有一定的抗癌疗效。

牛蒡子醇提物能显著抑制瘤体生长并延长小鼠生存时间, 表明其在活体上具有抗宫颈癌活性, 响应了中医肿瘤防治体系中逐渐形成的扶正培本的主要原则，为其进一步的临床研究和应用提供了科学依据。

3 抗病毒作用

杨子峰等从体内抗病毒实验观察牛蒡子抗甲1型流感病毒作用,结果为牛蒡子甙元在100μg/kg及10μg/kg，口服均明显抑制甲1型流感病毒引起的小鼠肺炎实变，牛蒡子甙元100μg/kg浓度组对甲1型流感病毒感染的小鼠有死亡保护作用。说明牛蒡子甙元是一种治疗流行性感冒的有效药物。高阳等通过体外观察牛蒡苷元抗甲1 流感病毒作用,证明其在体外有直接抑制流感病毒复制的作用,是牛蒡子解表功能的有效成分,对其进行含量测定作为牛蒡子质量标准的定量指标是适宜和可行的。符林春等实验证明牛蒡子苷元复方有一定的抗流感病毒作用，其体内抗病毒作用的机制之一可能是诱生体内产生干扰素。牛蒡子甙元对病毒性感冒的病因治疗具有良好的前景,但其抗流感病毒机理方面应作进一步究。

4 抗糖尿病作用

牛蒡子可有效控制血糖，不良反应相对较少。徐朝晖等通过四氧嘧啶诱导的糖尿病模型小鼠降血糖实验表明，牛蒡子提取物对糖尿病模型小鼠具有降血糖作用,且与水提物相比,牛蒡子乙醇提取物总体上效果更好, 因此推断具有降血糖作用的活性成分主要存在于乙醇提取物中, 为脂溶性成分。应进一步探索牛蒡子的作用机制，以便开发其在糖尿病治疗领域的治疗前景。

5 其他作用

孙佳等实验证实牛蒡子乙醇提取液对柞蚕链球菌、金黄色葡萄球菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌等有比较明显的抑制效果,而对玉米小斑病菌和玉米弯孢病菌没有抑制作用。尹丹丹等实验证实牛蒡提取物具有一定抗氧化活性。另有相关研究说明牛蒡子还具有抗高血压、抗疲劳等药理作用。

6 结语

牛蒡子为我国传统中药，对牛蒡子的临床应用研究有着悠久的历史，近年来关于牛蒡子的研究逐渐深入。但研究大多处于体外和动物实验阶段, 还需做大量临床实验以进一步确定其功效。此外, 对牛蒡的有效成分研究大多集中在木脂素类化合物特别是牛蒡苷和牛蒡苷元上, 而牛蒡中的其他成分如酚羟基类和硫炔类化合物, 以及蛋白质、不饱和长链脂肪酸等, 也同样具有生物活性, 值得进一步研究开发。

参考文献

[1] 王小晓,闫艳仓,王旭丹，等.复方牛蒡子含片的抗炎作用及其对急性咽炎模型大鼠的治疗作用[J].中国实验方剂学杂志,2010,16(11):147-149

[2] 耿果霞, 龙玲, 李青旺,等.牛蒡子醇提物抑制小鼠宫颈癌U14生长的研究[J].安徽农业科学, Journal of Anhui Agri. Sci. 2006, 34(21):5559- 5560

[3] 杨子峰,刘妮,黄碧松,等.牛蒡子甙元体内抗甲1型流感病毒作用的研究[J].中药材,2005,28(11):1012-1014

[4] 符林春,徐培平,刘妮,等.牛蒡子苷元复方抗流感病毒的实验研究[J].中药新药与临床药理,2008,19(4):266-269

篇7

[关键词] 地佐辛；舒芬太尼；术后镇痛

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）07（c）-0095-02

在医学临床领域，术后疼痛对于患者康复具有较大影响，术后疼痛属于急性痛，是患者因手术组织损伤所导致的生理和心理性综合反应，单纯运用舒芬太尼开展镇痛治疗易引起不良反应。地佐辛属于新型混合型阿片受体激动-拮抗剂，镇痛效果较为显著，并且能够有效避免呼吸抑制等不良反应，地佐辛联合舒芬太尼能够安全、有效地运用于老年患者术后镇痛中[1]。本研究对本院2011年1月～2012年1月收治的80例ASAⅠ～Ⅲ级行择期手术的老年患者的临床资料进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组患者为本院2011年1月～2012年1月收治的ASAⅠ～Ⅲ级行择期手术的老年患者，共80例。其中，男44例，女36例；年龄63～78岁，平均67.5岁；平均体重68.3 kg，所有患者BMI

1.2 方法

观察组采用地佐辛联合舒芬太尼、甲氧氯普胺进行术后镇痛治疗，对照组采用舒芬太尼联合甲氧氯普胺进行术后镇痛治疗，对两组患者术后1、3、6、12、48 h的疼痛视觉模拟评分（VAS）以及不良反应状况（呕吐、眩晕、尿潴留以及呼吸抑制等）发生概率进行比较[2]。

所有患者均采用静吸复合全麻气管插管，术前不予用药。实施静脉诱导，以咪达唑仑、异丙酚、舒芬太尼、阿曲库胺进行静脉注射，剂量分别为0.04 mg/kg、0.5 mg/kg、0.3 μg/kg和1.0 mg/kg，麻醉维持环节采取异丙酚继续输入和七氟醚吸入，并间断性输入舒芬太尼与阿曲库铵，剂量分别为0.2 μg/（kg·h）和1.0 mg/（kg·h）。手术完成后结束麻醉，清醒拔除气管导管，以静脉镇痛泵实施48 h术后镇痛治疗[3]。观察组镇痛泵剂量配方为100 ml生理盐水加地佐辛0.2 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg及甲氧氯普胺10 mg；对照组镇痛泵剂量配方为100 ml生理盐水加舒芬太尼2 μg/kg及甲氧氯普胺10 mg[4]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0软件进行数据处理，计量资料以x±s 表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P

2 结果

两组患者术后48 h疼痛评分及不良反应情况具体见表1。观察组在镇痛、镇静评分以及不良反应率发生方面明显低于对照组，术后镇痛效果高于对照组。

3 讨论

患者术后镇痛的疗效在临床医学界具有重要地位，镇痛治疗药物中舒芬太尼属于药性较为明显的种类，类属于强劲的μ受体激动剂，脂溶性大大高于芬太尼，通过血脑屏障与神经细胞膜的效果较好，临床用于术后镇痛较为普遍[5]。在临床实践运用中，其引发患者反胃、呕吐、眩晕以及呼吸抑制等不良反应的概率较大，不良反应出现概率与舒芬太尼使用量呈正比[6]。本研究结果显示，对照组患者不良反应为5例，发生率为12.5%，明显高于观察组，单纯使用舒芬太尼导致不良反应概率提高的原因与舒芬太尼代谢缓慢及半衰期长等方面有关。地佐辛属于主要激动κ受体，能拮抗μ 受体，其在术后镇痛治疗中不仅能够缓解患者疼痛，还能减缓对患者呼吸的抑制，降低不良反应的发生率[7]。地佐辛联合舒芬太尼在术后镇痛中运用，能够进一步降低患者疼痛感，并且对降低不良反应发生率具有明显作用[8]。

本研究结果显示，地佐辛联合舒芬太尼在术后镇痛、镇静方面效果较为明显，副作用较少，安全性高，在老年患者术后镇痛治疗中具有推广价值。

[参考文献]

[1] 陈阳安.术后镇痛临床研究综述[J].中国疼痛医学杂志，2011，8（4）：166-167.

[2] 张洁安.术后镇痛进展研究[J].中国疼痛医学杂志，2011，12（5）：160-164.

[3] 林锦如. 地佐辛联合舒芬太尼术后镇痛疗效对比[J].中国临床药理学与治疗学，2011，9（4）：96-97.

[4] 张贵阳.舒芬太尼用于术后静脉镇痛效果的分析[J].医学综述，2011，9（6）：202-203.

[5] 金德安.地佐辛复合舒芬太尼用于老年患者术后镇痛的效果[J].临床麻醉学杂志，2011，6（3）：107-109.

[6] 陈青云.舒芬太尼用于分娩镇痛疗效分析[J].中华妇产科杂志，2011，9（1）：70-71.

[7] 岳兵.不同浓度舒芬太尼用于术后静脉镇痛效果分析[J].医学综述，2011，6（4）：275-276.

篇8

心悸；中医药疗法；综述

作者单位：137000吉林省白城中心医院

心悸是指气血阴阳亏虚，或痰饮瘀血阻滞，心失所养，心脉不畅，引起心中急剧跳动，惊慌不安，不能自主为主要表现的一种病证。心悸发作时常伴有气短、胸闷，甚至眩晕、喘促、晕厥；脉象或数，或迟，或节律不齐。根据本病的临床表现，各种原因引起的心律失常，如心动过速、心动过缓、过早搏动、心房颤动或扑动、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、预激综合征及心功能不全、神经官能症等，大多都具有心悸的临床表现。

我国古代已经对心悸有了比较深刻的认识，如《素问•平人气象论》：“……出于左乳下……乳之下，其动应衣，宗气泄也”，《伤寒论》：“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”，《丹溪心法•惊悸怔忡》：“惊悸者血虚，……怔忡无时，血少者多；有思虑便动属虚；时作时止者，痰因火动。”《医林衷中参西录•论心病治法》：“有其惊悸恒发于夜间，每当交睫甫睡之时，其心中即惊悸而醒，此多因心下停有痰饮，心脏属火，痰饮属水，火畏水迫，故作惊悸也，宜清痰之药与养心之药并用。方用二陈汤加当归、石菖蒲、远志煎汤送服朱砂细末三分，有热者加玄参数钱，自能安枕稳睡而无惊悸矣。”

中医药治疗心悸有其独特的优势，疗效显著而副作用小，本文就近年来的中医药诊治状况综述如下。

1 现代临床研究

1.1 辨证论治 宋氏认为心律失常的病机多为本虚标实。本虚的治疗，阴虚用六味地黄丸、生脉散、补心汤；阳虚用人参真武汤、附子理中汤、桂附八味丸、附子注射液；气虚用养心汤；气阴两虚用炙甘草汤、归脾汤、生脉注射液；阴阳两虚用金肾气丸或参附汤加味。标实的治疗，痰浊用加味温胆汤、栝蒌薤白半夏汤；血瘀用血府逐瘀汤、丹参饮加味、桃红四物汤、丹参注射液；气滞用四逆散加味；寒凝用麻黄附子细辛汤加味或栝蒌薤白桂枝汤；火邪用清心汤。

魏氏将心律失常按心律快慢分为快速型和慢速型。前者多按气血不足，血脉瘀阻，瘀久化热论治；后者则遵心脾气虚，湿阻心脉用药。

宋氏根据脉相变化将心律失常分为快速型心悸(如呈现数脉、疾脉、极脉、脱脉、浮合脉等)、缓慢型心悸(如呈现脉缓、迟脉、损脉、败脉、夺静脉等)、节律不整型心悸(如见涩脉、促脉、代脉、结脉、或脉象乍疏乍数、忽强忽弱等)。对心律失常的治疗，虚证以补虚为主，补益气血，或调理阴阳，以求气血通畅，阴平阳秘，常配养心安神；实证当以祛邪为主，常用化痰涤饮，活血化瘀等治法，配合用重镇安神。

1.2 辨病治疗 朱氏主张在辩证的基础上进行辨病治疗，对植物神经功能失调引起的心律失常，用生脉散合甘麦大枣汤，加百合、丹参、生龙牡、磁石为基础方；冠心病心律失常，以以七分益气、三分活血，用党参、黄芪、丹参、益母草、麦冬为主；风心病心律失常，以通为主，常用桂枝、赤芍、桃仁、川芎、益母草、丹参、红花、黄芪；治疗病毒性心肌炎的心律失常，其基本方为生地、桂枝、麦冬、甘草、丹参、黄芪、大青叶、苦参、茶树根，急性发作期去桂枝、黄芪。加蒲公英、地丁草等。

王氏以黄连生脉饮为基础方治疗早搏，早搏频发加苦参。治疗本病还有抗早搏汤(常山、姜半夏、苦参、炙草)、整律合剂(党参、丹参、苦参、柏子仁、常山、炙甘草)、整律汤(丹参、阿胶、栝蒌、桂枝、枣仁、茯苓、煅龙牡、炙黄芪、蛤蟆干、薤白、炙甘草)、脂泻通(补骨脂、泽泻、木通)等。

房颤的治疗，王氏用除颤汤(丹参、苦参、五味子、柏子仁、三七、川芎)等治疗。崔氏用转律汤(红参、丹参、苦参、酸枣仁、琥珀、车前子)合并小剂量奎尼丁治疗，转律成功率高且可减免奎尼丁的毒副作用。

针对病变窦房结综合征的主要病机为阳虚，尤以心肾阳虚突出，临床采用附子1号注射液、麻黄附子细辛汤等温补方法进行治疗，针对其基本病机为阳虚及气虚、阴虚、血瘀、痰浊等，采用温阳益气活血法或温阳益气养阴活血法等综合治疗措施。另外，临床上还采用护心丹、心宝、活心丹等辨病治疗，均取得较好疗效。现代研究认为：党参、桂枝、附片、炙甘草、丹参、麦冬、麻黄、五味子、当归、黄芪、细辛、川芎、仙灵脾、干姜等药为治疗病态窦房结综合征的常用药，其中尤以人参增率作用最为显著。

2 实验研究

为了提高中药抗心律失常的疗效，探讨其作用机理及途径，近年来国内对抗心律失常中药药理进行较为深入的研究。根据药理作用，抗心律失常中药大致可分为以下几种类型：

2.1 阻滞心肌细胞膜钠通道类 苦参、当归、山豆根、甘松、田七、延胡索、地龙、卫茅等，能对抗乌头碱引起的快速心律失常。

2.2 兴奋β受体类 麻黄、附子、细辛、吴茱萸、蜀椒、丁香等，能对抗缓慢性心律失常。

2.3 抑制Na+-K+-ATP酶类 福寿草、万年青、罗布麻、夹竹桃、铃兰、蟾酥等。大多具有洋地黄样作用，可对抗室上性心动过速及控制快速房颤心室率。

2.4 阻滞β受体类 佛手甾醇苷、葛根等，能治疗快速型心律失常及降血压、缓解心绞痛。

2.5 主要阻滞钙通道类 粉防己碱，小檗胺等，可能有阻断组胺受体及扩张冠状动脉、拮抗喹巴因及氯化钙诱发的心律失常的作用。

篇9

【中图分类号】R285.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8517 (2010) 02-020-2

皂苷是天然产物化学库的重要组成之一,具有多种生物活性诸如抗肿瘤、抗炎、免疫调节、保肝等活性,但皂苷口服后在胃肠道内不稳定,受胃肠道酶、细菌及pH值等多种因素的影响,生物利用度很低;皂苷肠壁黏膜透过能力差;个别皂苷具有较强的溶血性;上述原因限制了皂苷类的应用。脂质体是一种新型载体,包封皂苷,能降低皂苷溶血性、提高皂苷的生物利用度;皂苷类脂质体生物可降解、生物相容性好,因此皂苷类脂质体已得到广泛研究。本文就皂苷类脂质体的研究新进展进行综述。

1皂苷类脂质体研究新进展

1.1人参皂苷脂质体陈新梅等[1]研制的人参皂苷Rg1脂质体平均包封率为35%,对东莨菪碱诱导大鼠学习记忆障碍有一定的改善作用[2];梁平等[3]以薄膜分散-超声制备的小单室脂质体平均粒径2.5±μm,包封率为51%;张辉等[4]制备的人参皂苷Rh2脂质体包封率为38%。

1.2三七皂苷脂质体徐白等[5]用薄膜分散法制备三七总皂苷脂质体,以卡波姆为基质制成凝胶剂,能增加药物的皮肤滞留量,提高药物在皮肤局部的生物利用度。方晓玲等[6]制备的三七总皂苷脂质体通过肺部给药,能延长在血液循环中的时间,提高了三七皂苷生物利用度。

1.3刺五加皂苷脂质体吴远等[7]采用薄膜分散-超声法制备刺五加叶皂苷脂质体包封率为63%。刺五加皂苷脂质体组与游离刺五加皂苷组均使肝癌细胞G0/G1期和S期比例明显下降,并观察到细胞凋亡,高剂量刺五加皂苷脂质体组荷瘤小鼠的抑瘤率(62.21%)显著高于低剂量组(45.23%)和游离刺五加皂苷组(46.16%,P0.05)。

1.4柴胡皂苷脂质体柴胡皂苷口服吸收生物利用度低,静脉注射能引起溶血。丁武孝等[8]采用对二棕榈酰磷脂酰胆碱和琥珀酸胆固醇酯将其制成脂质体后静脉给药,溶血性降低。

1.5黄芪总皂苷脂质体井水泉等[9]采用改良的乙醇注入-挤出法制备了含有黄芪总皂苷在内的黄芪有效部位脂质体,该制剂静脉注射,能显著延长小鼠加闭气管心电消失的时间、缓解异丙肾上腺素导致的大鼠急性心肌缺血、增强缺血心肌中超氧化物歧化酶的活性、降低丙二醛的含量。

1.6海参皂苷Nobiliside-A脂质体Nobiliside-A是从黑乳海参中提取出来的三萜皂苷,具有肿瘤杀伤和新生血管生成抑制的双重作用。口服生物利用度低,静脉注射溶血性强。熊阳等[10-11]采用薄膜超声法制备Nobiliside-A脂质体,与Nobiliside-A溶液相比,体内外溶血性大大降低。

2给药途径

皂苷类脂质体给药途径广泛,目前文献报道的有:肺部给药[3,6]、口服[2]、腹腔注射[2]、皮肤给药[5]。

3研究现状

目前皂苷类脂质体的研究多集中在单体,复方较少见;绝大多数停留在动物实验阶段;皂苷类脂质体稳定性差,易渗漏;皂苷的油水分配系数低[1],难以获得较高的包封率,而《中国药典》2005版要求脂质体的包封率必须大于80%,因此包封率和稳定性是脂质体产业化必须跨越的障碍之一。

4结语

尽管皂苷类脂质体研究目前尚存在较多问题,但笔者坚信:随着新辅料、新技术的应用,皂苷类脂质体的研究必然会得到快速和全面发展。

参考文献

[1] 陈新梅,朱家壁.人参皂苷Rg1的溶解特性与脂质体包封率关系的研究[J].中国药房,2007,18.

[2] 陈新梅,朱家壁.人参皂苷Rg1脂质体对东莨菪碱诱导大鼠学习记忆障碍的改善及其作用机制[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10.

篇10

【关键词】 荔枝核；化学成分；药理作用；综述

荔枝核为无患子科植物荔枝Litchi chinensis Sonn.的干燥成熟种子，主产于我国广东、广西、福建、四川和台湾等地区[1]。其味甘、涩，性温，归肝、肾经。具有行气散结、祛寒止痛之功，用于寒疝腹痛、肿痛、胃脘痛、妇女气滞血瘀腹痛等症。虽然近年来国内外对荔枝核的化学成分、药理作用进行了大量的研究，但其各种成分的作用还未能准确阐明，可见荔枝核的化学成分及药理研究还有待进一步加强，笔者就荔枝核化学成分及药理研究进行综述。

1 化学成分研究

1.1 脂肪酸及挥发性成分

棕榈酸(Palmitic acid)12%，油酸(Oleic acid)27%，亚油酸(Linoleic acid)11%，半合成环丙基脂肪酸(Semisynthetic cyclopropanoic fatty acids)42%，其中主要为二氢苹婆酸(Dinydrosterculic acid)37%、顺式-7，8-亚甲基十六烷酸(cis-7，8-Methyleneh-exadecanolic acid)4%、顺式-5，6-亚甲基十四烷酸(cis-5，6-Methylenetetradecanoic acid) 0.4%、顺式-3，4-亚甲基十二烷酸(cis-3，4- Methylenedodecanolic acid)0.1%(2)。沈氏等(2)报道，荔枝核中含挥发性成分：3-羟基丁酮(3-acetoin)，丁二醇(2，3)(2，3-butanediol)，顺式-丁香烯(cis-caryophyllene)，别香橙烯(alloaromadendrene)，葎草烯(humulene)，δ-毕澄茄烯(δ-cadinene)，α-姜黄烯(α-curcumene)，二氢白菖考烯(calamenene)，喇叭茶醇(ledol)，愈创木薁(guaiazulene)，棕榈酸(palmatic acid)。乐氏等(3)发现荔枝核挥发性成分有雪松醇(himachalol)、十六酸(hexadecoic acid)、苯(benzene)、甲苯(methylbenzene)、苯甲酸(antipyrine benzoate)等。屠氏等(4)报道，荔枝核中还含有辛酸乙酯(ethyl caprylate)、壬酸乙酯(ethyl pelargonate)、油酸乙酯(ethylis oleas)、二氢苹婆酸乙酯(ethyl dihydrosterculic acid)等油脂类成分。1.2 氨基酸

荔枝核中含有多种氨基酸，如丙氨酸(Alianine)、苏氨酸(Threonine)、缬氨酸(Valine)，α-亚甲环丙基甘氨酸(α- methylene-cycopylglycine)(5)。1.3 其他

屠氏等(4)从荔枝核70%乙醇提取物中得到15个化合物，并鉴定了其中13个成分，分别为硬脂酸(stearic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterin)、豆甾醇(stigmasterine)、(24R)-5α-豆甾烷-3，6-二酮((24R)-5α-stigmast-3，6-dione)、豆甾烷-22-烯-3，6-二酮(stigmast-22-ene-3，6-dione)、3-羰基甘遂烷-7， 24-二烯-21-酸(3-oxotiru-calla-7，24-dien-21oci acid)、胡萝卜苷(daucosterol)、豆甾醇-β-D-葡萄糖苷(stigmasterine-β-D-Glucoside)、1H-imidazole-4- carboxylic acid， 2，3- dihydro-2-oxo，methylester、乔松素-7-新橙皮糖苷(pinocembrin-7- neohesperi-doside)、D-1-O-甲基-肌-肌醇(D- 1-O-methyl-myo-inositol)、半乳糖醇(melampyrin)、肌-肌醇(myo-inositol)。

此外，刘氏等[6]从荔枝核提取物的水溶性部分中首次分离得到5-氧-对-香豆酰基奎尼酸甲酯和原儿茶酸。

2 有效成分含量测定方法研究

郭氏等[7]用高效液相色谱法(HPLC)测定荔枝核及其制剂中原儿茶酸的含量，使用Spherisorb C18柱，以乙腈-水(15∶85)为流动相，检测波长为260 nm，所用方法线性关系良好，精密度高，分离度、重复性良好，结果准确、可靠。杨氏等[8]以人参二醇为标准品，采用香草醛-高氯酸比色法，应用722分光光度计，确定了荔枝核总皂苷含量测定的实验条件，该方法是国内首次报道的关于荔枝核总皂苷含量测定的方法。杨氏等[9]运用比色法，以齐墩果酸为对照品，对荔枝核总皂苷元的含量进行了测定，将荔枝核总皂苷水解，通过测定总皂苷水解产物皂苷元的含量来测定荔枝核总皂苷的含量。

3 药理作用研究

3.1 降糖活性

荔枝核的降糖作用一直是世界关注的热点。邝氏等[10]用荔枝核水提取液5 g/kg给小鼠灌胃，发现既能降低正常小鼠的血糖，又能降低四氧嘧啶所致小鼠的高血糖，其效应分别与格列本脲和苯乙双胍几乎等效。潘氏等[11]研究发现，荔枝核水和醇提取物能拮抗肾上腺素、葡萄糖和四氧嘧啶所致的高血糖，降低糖尿病-高脂小鼠血糖，但不降低正常大鼠和高血脂小鼠的血糖，因此认为荔枝核是以双胍类降糖药的作用机制产生降糖效应。郭氏等[12-13]报道，荔枝核皂苷能改善地塞米松致胰岛素抵抗模型大鼠的葡萄糖耐量降低，降低口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖和空腹血清血糖，还能显著降低2型糖尿病伴胰岛素抵抗模型大鼠空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖，同时改善了病鼠的糖耐量减退。陈氏等[14]研究荔枝核对四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型血糖的影响，结果治疗4 d后，荔枝核提取液低高剂量治疗组均明显低于模型组，与正常对照组相近。

3.2 降血脂活性

潘氏等[11]在四氧嘧啶致高血糖、糖尿病和高脂动物模型上，证实荔枝核水和醇提取物能降低模型动物血清三酰甘油(TG)及胆固醇(TC)，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量和HDL-C/TC比值，说明其能改善内、外源性脂质代谢紊乱，对抗四氧嘧啶所致的自由基损伤，提高抗氧化酶SOD活性，加速自由基及其代谢产物丙二醛(MDA)清除，此作用可减弱自由基损伤和抑制脂质过氧化反应，并产生协同降糖、调脂效应。郭氏等[15]研究表明，荔枝核皂苷和罗格列酮能显著改善高脂血症-脂肪肝致胰岛素抵抗模型大鼠的葡萄糖耐量，降低葡萄糖耐量试验2 h血糖和空腹血清血糖，并能显著降低TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量，提高HDL-C含量。陈氏等[14]用荔枝核提取液治疗糖尿病小鼠4 d后，各组TG差异不明显，荔枝核提取液高剂量治疗组水平明显高于模型组和低剂量治疗组。

3.3 抗肿瘤作用

肖氏等[16]将移植性S180、肝癌用生理盐水按1∶1进行稀释制成含瘤腹水混悬液，每只小鼠腋窝皮下接种0.2 mL，24 h后灌胃给予荔枝核水提液，连续10 d，结果发现荔枝核水提液(62.5 g/kg)有明显抗肿瘤活性，对小鼠S180抑瘤率为30.24%～36.28%，对肝癌抑瘤率为29.81%～38.58%。

3.4 抑制乙型肝炎病毒表面抗原

荔枝核提取物具有明显的抗乙肝病毒作用，有不少学者对此进行了研究。杨氏等[17]报道，荔枝核水和乙醇的提取物对HBsAg和HBeAg均有显著抑制作用。肖氏等[18]发现荔枝核对小鼠免疫性肝炎有明显的保护作用。徐氏等[19]研究荔枝核对乙型肝炎病毒的抑制作用，应用HepG2.2.15细胞系检测荔枝核提取物A、B、C、D、E、F对HBsAg与HBeAg表达的影响，结果发现，荔枝核提取物A、B、C、D、E、F(200、100 mg/L)对HBsAg与HBeAg表达均有抑制作用，其中E成分作用最强。他们又应用光密度测定法和细胞培养及定量PCR技术研究荔枝核提取物黄酮类化合物对HepG2.2.15细胞系HBsAg与HBeAg表达及HBV-DNA含量的影响，认为荔枝核黄酮类化合物体外抗乙肝病毒的作用明确、毒性低、治疗指数高[20]。徐氏等[21]进一步研究荔枝核总黄酮抗鸭乙型肝炎病毒(DrmV)作用，结果表明，荔枝核总黄酮有抑制乙肝病毒并具有明显的抗炎、保肝作用。

转贴于

3.5 抑制血小板聚集

吉氏等[22]用荔枝核提取物0.5 g/mL加10 μL于200 μL反应体系中，发现荔枝核提取物能显著降低人体外血小板聚集，抑制率为55.5%。

4 问题与展望

近年来，学者对荔枝核的化学、药理、临床方面进行了大量研究，证明荔枝核及其提取物有降低血糖、血脂，抑制HBV、抗肿瘤，抑制血小板聚集等作用，且均取得了可喜的成果。但在研究中仍存在一些问题：除已知α-亚甲环丙基甘氨酸为降血糖有效成分外，荔枝种仁油调血脂的成分还不明确，抑制HBV及抗肿瘤的成分还有待确定，而作用机制更有待于进一步阐明。荔枝核具有多种药理作用，是一种开发潜力极大的中药材，且来源丰富、价廉、易得，但目前对荔枝核的利用率不高，主要为降血糖、调血脂及治疗痛症，为充分利用这一资源，有必要对其进行深入系统的植物化学、药理学、药效学等多学科的研究。目前，已有实验证明荔枝核具有体外抑制乙肝病毒作用，同时也有一些临床报道，预示该药可能成为治疗肝炎的新药，为寻找天然抗肝炎药物提供了新的线索。

参考文献

1] 江苏新医学院.中药大辞典[M].上海：上海人民出版社，1977.1616.

[2] 沈 节，冯学锋，潘炯光，等.中药荔枝核的挥发油鉴定[J].中药通报， 1988，13(8)：31－32.

[3] 乐长高，付红蕾.荔枝壳和核挥发性成分研究[J].中草药，2001，32(8)：688－689.

[4] 屠鹏飞，罗 青，郑俊华，等.荔枝核的化学成分研究[J].中草药，2002， 33(4)：300－303.

[5] 肖培根.新编中药志(第二卷)[M].北京：化学工业出版社，2002.432.

[6] 刘兴前，刘 博，聂晓勤.中药荔枝核中两种化学成分的分离与鉴定[J].成都中医药大学学报，2001，24(1)：55.

[7] 郭洁文，叶碧波，潘竞锵.高效液相色谱法测定荔枝核及其制剂中原儿茶酸的含量[J].中国药房，2002，13(10)：617－618.

[8] 杨 燕，罗志辉，晏 全.荔枝核总皂甙的含量测定[J].化工时刊，2004， 18(1)：45－46.

[9] 杨燕军，梁北梅.荔枝核抗糖尿病有效部位总皂苷的含量测定[J].广东药学，2004，14(6)：13－15.

[10] 邝丽霞，罗谋伦，刘源焕，等.荔枝核对正常小鼠和四氧嘧啶高血糖小鼠的降糖作用[J].中国医院药学杂志，1997，17(6)：256－257.

[11] 潘竞锵，刘惠纯，刘广南，等.荔枝核降血糖、调血脂和抗氧化的实验研究[J].广东药学，1999，9(1)：47－48.

[12] 郭洁文，廖惠芳，潘竞锵，等.荔枝核皂苷对地塞米松致胰岛素抵抗糖尿病大鼠血糖血脂的影响[J].广东药学，2003，13(5)：32－35.

[13] 郭洁文，潘竞锵，邱光清，等.荔枝核增强2型糖尿病-胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性作用[J].中国新药杂志，2003，12(7)：526－528.

[14] 陈汉桂，郭厚基，覃 艺，等.荔枝核提取液对糖尿病小鼠模型血糖、血脂等相关指标的干预效应[J].中国临床康复，2006，10(7)：79－81.

[15] 郭洁文，廖惠芳，潘竞锵，等.荔枝核皂苷对高脂血症-脂肪肝大鼠的降血糖调血脂作用[J].中国临床药理学与治疗学，2004，9(12)：1403－1407.

[16] 肖柳英，张 丹，冯昭明，等.荔枝核对小鼠抗肿瘤作用研究[J].中药材， 2004，27(7)：517－518.

[17] 杨 燕，义祥辉，陈全斌，等.荔枝核对HBsAg和HBeAg的体外抑制作用[J].化学时刊，2001，15(7)：24－26.

[18] 肖柳英，潘竞锵，饶卫农，等.荔枝核对小鼠免疫性肝炎的实验研究[J].中国新医药，2004，3(6)：7－8.

[19] 徐 庆，陈全斌，义祥辉，等.荔枝核提取物对HepG2.2.15细胞系HBsAg与HBeAg表达的影响[J].中国医院药学杂志，2002，24(7)：393－395.

[20] 徐 庆，宋芸娟，陈全斌，等.荔枝核黄酮类化合物对HepG2.2.15细胞系HBsAg与HBeAg表达及HBV-DNA含量的影响[J].第四军医大学学报， 2004，25(20)：1862－1866.