神经生物学综述范文
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篇1
［关键词］ 扁平苔藓；精神因素；应激；抑郁；焦虑；神经生物学
［中图分类号］ r781.5 ［文献标识码］ a ［文章编号］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03
近年来，精神因素与扁平苔藓（lichen planus，lp）发病间的联系及其作用机制有了越来越多的研究，并取得了一定的进展。大量的临床病例分析发现lp 患者常伴有精神创伤史及焦虑、抑郁等情绪障碍，并且一系列的神经生物学研究不仅发现了精神因素引起的体内血管活性肠肽、热休克蛋白、皮质醇等的改变，而且阐述了可能的应激作用机制。本文对相关的神经生物学研究资料以及焦虑、抑郁和应激的神经生物学研究进展进行回顾和总结，以期进一步了解精神因素在lp 发病中的作用机制，为探索lp 预防和治疗的新手段提供启示。
1 lp 精神因素的神经生物学研究
精神因素在lp 发病中的作用机制目前尚难以阐明。可能与应激反应有关，但也不能排除患者的情绪波动加强了其他因素的致病过程[1]。目前关于这方面的神经生物学研究成果主要有以下3 点：
1.1 血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮肤中存在的多种神经肽之一，与许多皮肤病有关，如银屑病、异位性皮炎、白癜风等。在皮肤组织中，神经纤维多分布于真皮、真皮深层的血管、汗腺及毛囊周围[2]。许多研究者认为，lp的发病与神经精神因素有关，vip 作为重要的神经递质，与精神压力有关，当受到更多的压力时，人的唾液会分泌更多的vip[3]。有人对20 例lp 病变组织中vip 的表达进行检测，结果显示，20例皮损中有16 例标本染色阳性，弥漫分布在表皮各层的细胞质，与正常皮肤仅见于基底层有所不同。有精神创伤组阳性表达例数显著高于无精神创伤组。因此推测，lp 组织中vip 表达增高可能与精神因素有关，可能通过启动精神免疫网络参与lp 的发病[4]。vip 可能通过以下机制在lp 发病中起作用：①促进t 细胞表面的黏附分子与血管内皮细胞的相互作用，促进淋巴细胞降解胞外基质成分，实现在组织中游走，进而形成淋巴细胞浸润。②角质形成细胞表面表达vip 受体，vip 由神经释放后到达表皮，通过与vip 受体间的相互作用，诱导角质形成细胞产生细胞因子，进而通过刺激角质形成细胞内dna 合成的增加，有丝分裂的加快使角质形成细胞增殖。③促进肥大细胞脱粒，参与炎症反应[4]。
1.2 热休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又称应激蛋白，是一类分布广泛的高保守蛋白，作为重要的分子伴侣，具有重要的生理功能，与感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等研究领域关系密切。近年的研究表明hsps 参与口腔扁平苔藓（olp）的发生，特别是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 阳性表达率与正常黏膜相比存在显著差异性。chaiyarit 等研究发现，hsp60 在olp 病损区以上皮层细胞强阳性表达为主，固有层浸润的淋巴细胞有弱阳性表达，血管为阴性。正常口腔黏膜hsp70 为弱阳性表达，说明正常口腔黏膜也有轻度刺激因素存在，起到了恰当的保护作用。糜烂型olp 的hsp70 下调，说明其细胞保护机制受损，缺乏必要的细胞保护作用[5]。bayramgürler 等研究发现，hsp60 在lp 皮损中的表达比在正常皮肤中高，与银屑病皮损中的表达没有显著性差异，hsp70 在lp 基底层中的表达比正常皮肤中低；在浸润的淋巴细胞中，hsp60 在lp 中的表达比在银屑病中高，而hsp70 的表达在lp 和银屑病中均比正常皮肤中低。因此认为，hsps 在lp 的发病机制中发挥重要作用[6]。hsps 参与olp 的发生可能由于hsp 的高度保守性，人体t细胞在识别、攻击外来抗原的同时将过度表达hsp60 的上皮角质形成细胞也作为靶细胞，造成上皮基底细胞的破坏[7]。
1.3 下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质（hpa）轴的作用研究发现，伴抑郁症状的olp 患者，尤其是糜烂型olp 患者的nk 细胞水平下降[8]。ivanovski 研究发现，olp 患者具有明显的疑病、抑郁、癔症倾向，其中糜烂型olp 患者的血清皮质醇水平、cd4、cd8 水平显著升高，而cd16 水平显著下降；白纹型olp 患者的cd8 水扁平苔藓精神因素相关的神经生物学研究进展临床口腔医学杂志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,vol.24.no.1平显著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者内分泌及免疫系统的变化被认为是通过hpa 轴的作用达成的。hpa 轴是主要的神经内分泌应激轴。hpa 轴的功能亢进可能是抑郁症的神经生物学基础。在应激过程中，血清中的类皮质激素浓度显著升高，它对单核细胞和前炎症细胞因子的生成起到负性调节作用，从而导致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜烂型olp 患者血清皮质醇水平升高，并且和临床疑病、抑郁、癔症症状密切相关，反映了hpa 轴代偿性功能亢进，以调控免疫和炎症反应。糖皮质激素的作用是有选择性的，依赖于免疫应答的阶段和类型[9]。一般认为糖皮质激素主要抑制介导细胞免疫的th1，因此实际上它起了放大介导体液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁症与炎症反应的激活密切相关，而其中前炎症细胞因子是hpa 轴的有力的催化剂。尤其il- 6 刺激了促肾上腺皮质释放激素的生成，增强了hpa的活性，因此增加了肾上腺皮质激素和皮质醇水平。然而，在慢性应激和抑郁状态下，尽管糖皮质激素过度分泌，前炎症细胞因子的水平仍旧增长，提示此时免疫细胞上的糖皮质激素受体功能紊乱，无法对这些细胞免疫的关键组分发挥抑制作用。低敏感
性糖皮质激素受体的功能在经过有效治疗后可恢复正常。kubera研究发现抗抑郁药物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎症细胞因子的生成，显著减小ifn- γ／il- 10 比值，导致负性t 细胞免疫调节[9]。另有研究发现，olp 患者的焦虑水平和唾液中的皮质醇水平显著高于正常对照组[11]。这些资料均提示，皮质醇和情绪障碍在olp，特别是糜烂型olp 的发病机制中发挥作用。在lp 的发生、发展过程中，个体的心理状态可能影响了免疫系统的自身稳定性。
2 应激、抑郁、焦虑的神经生物学研究
各种测定受体的方法都证实，免疫细胞表面和细胞内都存在神经递质和激素受体。神经系统和内分泌系统正是通过这些受体作用于免疫细胞，而对免疫应答进行正向或负向调节[10]。由于已有的研究已证实lp 患者多伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，认为精神因素对lp 发病的作用机制可能与应激反应有关，故对于焦虑、抑郁及应激反应时的神经生物学变化的研究可能有助于进一步探究精神因素在lp 这一自身免疫性疾病发生、发展中的神经- 内分泌- 免疫机制。
2.1 应激研究表明，在急性或慢性应激状态下，产生生理反应的核心是hpa 轴和交感神经- 肾上腺髓质轴（sas）。sas 轴主要涉及儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌。在脑内去甲肾上腺素能神经元主要分布于脑干蓝斑核内。应激反应发生时，脑内去甲肾上腺素分泌增加，外周则通过交感神经刺激肾上腺髓质分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，其作用于靶器官，产生一系列生理反应，使机体调节和适应应激状态。在应激状态下，甲状腺、胰腺也有相应的变化[12]。
2.2 抑郁
2.2.1 神经递质抑郁症的发生可能与中枢去甲肾上腺素、5- 羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱、γ- 氨基丁酸、神经肽能系统及其受体的功能紊乱有关。可能与抑郁症有关的神经肽有：促甲状腺激素释放激素、生长抑制激素、生长激素释放激素、催产素、神经肽y、血管升压素、阿片肽、促皮质激素释放激素、p 物质等[13]。
2.2.2 神经内分泌因素①.hpa。地塞米松抑制试验能反映hpa 功能。研究显示，近40%～50%的抑郁症患者地塞米松抑制试验脱抑制，往往随临床症状缓解而恢复正常。②.下丘脑- 垂体- 甲状腺轴（hpt）。steiner 等研究发现，大约有1／3 的抑郁症患者促甲状腺激素对促甲状腺素释放激素的反应迟钝，而小部分患者表现为反应过度[14]。③.下丘脑- 垂体- 生长激素轴（hpgh）。研究发现，抑郁症患者生长激素对α2 肾上腺素拮抗剂可乐定的分泌反应减弱。另有研究发现抑郁症患者脑脊液中生长抑素含量较正常人低。推测抑郁症患者生长抑素能低下可能与去甲肾上腺素能及5- 羟色胺能低下有关[15]。
2.2.3 免疫系统异常有证据显示抑郁症时可同时存在免疫激活（巨噬细胞活性升高，急性反应蛋白升高）和免疫抑制（自然杀伤细胞活性降低）现象。抑郁症病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。这3 种细胞因子均对hpa 轴有激活作[15]。
2.3 焦虑。
2.3.1 神经生化学①.乳酸学说。认为乳酸盐可能引起代谢性碱中毒、低钙血症、有氧代谢异常、β- 肾上腺素能活动亢进、外周儿茶酚胺过度释放、中枢化学感受器敏感性增高，使有焦虑倾向者产生焦虑表现。②.神经递质。中枢去甲肾上腺素能系统、多巴胺能系统、5- 羟色胺和γ- 氨基丁酸等4 种神经递质系统可能与焦虑症的发病机制有关[16]。
篇2
关键词： 七情学说 怒致病 心理应激 综述
1 七情学说与心理应激的相似性
1.1 中医学的基本特点就是整体观念，认为人是一个有机整体，重视人体内部以及人与外界环境之间的协调统一。七情学说强调情志与脏腑之间依靠气机正常升降而产生的统一协调，认识到情志与脏腑气机之间任何一个方面出现异常，均可以导致疾病的发生。应激理论则适应了生物—心理—社会医学模式的需要而迅速发展起来，神经、内分泌、免疫系统构成的应激中介机制将应激源（生活事件）与最终的心理生理反应联系在一起。
1.2 七情学说与应激理论均认同七情与应激具有积极与消极两方面的作用。七情是人们对外界刺激产生的正常情绪体验，能够促进脏腑功能协调和机体对外界环境的适应；当情志过于强烈持久，超过了人体心理生理的承受能力时，则会损伤机体，造成阴阳失衡、脏腑精气虚衰而产生病变。应激则是个体对变化着的内外环境所做的一种适应，是机体提高警觉系统以应付可能的威胁与挑战的防御反应。适度应激可以提高机体的适应及应对能力，而积极应激，强烈、持久的应激则会使体内的稳态打破，形成消极应激，波及多个系统及易感内脏，导致疾病。可见七情与应激都强调一个内环境的平衡。
2 怒致病与心理应激的相关性
尽管中医学中没有“心理应激”这一概念，但中医藏象及七情学说很早就认识到不良的环境或精神刺激与疾病的发生发展密切相关。心理应激理论与中医情志内伤理论在理论框架与对发病原理的认识上存在一致性［1］，周萍等［2］认为中医情志致病与现代心理应激理论在认识方法上有很大的相同之处，其扼要模式S-R(S：外界刺激，R：人体心理性的、生理性的多层次的反应)是一致的；从中医角度而言，机体调节应激反应的核心脏腑是肝［3］。严灿等［4］则认为应激理论与中医学阴阳气血、脏腑机能平衡的整体观高度一致，肝主疏泄的功能更是在机体心理应激中起决定作用。肝在志为怒，负性生活事件是怒致病的始发因素，所以怒致病与心理应激之间必然存在一定的相关性。
2.1 病理机制的相通性 怒致病的病理机制。现代医学认为怒主要是通过引起神经—内分泌—免疫网络系统的失调而致病的。愤怒情绪发生时，激活交感神经系统，引起交感肾上腺髓质系统兴奋；内分泌系统被激活，血中肾上腺皮质激素、肾素血管紧张素、甲状腺素、胰高血糖素、垂体后叶激素分泌增加，这些激素对肝脏和其它一些器官都有影响［5］，从而引发了一系列的病症。
心理应激的生物学机制。Vuitton等学者［6］提出心理应激与疾病的关系是一系列连锁的过程——紧张性刺激、对应激刺激的反应、神经内分泌的改变、免疫应答失调、疾病的发生。严灿等［7］结合中医基础理论及相关研究进展，将现代心理应激理论引入中医理论的研究中，从脏腑学说提出，任何形式的应激首先是影响了机体的正常气机。肝失疏泄所致生理病理改变的发生发展在一定程度上也是一种病理性的心理应激反应。所谓“疏泄”与调节心理应激反应过程中的中枢与外周多种神经递质、神经肽、激素以及酪氨酸羟化酶的变化有关。心理应激的物质基础是神经一内分泌-免疫调节（NIM）网络，有学者通过对中医肝脏象及证候的有关研究得出：肝的实证和虚证都表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱［4］,肝的疏泄功能也存在着一定的NIM网络调节机制，其中枢神经生物学机制在整体上与调节下丘脑——垂体——肾上腺轴有关,具体而言,可能与调节慢性心理应激反应(情志活动异常)过程中中枢多种神经递质及其合成酶、神经肽、激素、环核苷酸系统以及即刻早期基因los蛋白表达等的变化有关［8］。因此，心理应激反应已成为研究怒致病生物学机制的一个很好的切入点。
2.2 怒致病动物模型的制备 基于怒致病和心理应激的相关性，运用心理应激制作怒的动物模型已是现代模型的发展趋势，并且目前此领域已经取得了很大的进展。如刘晓伟等［9］参考了Breuer［10］的方法，对成年雄性大鼠利用入侵成功制作怒的动物模型。岳文浩［11］使用刺激猫怒吼中枢的方法诱发猫的怒反应，对怒伤肝机制进行研究。陈小野等［18］用自制的颈部枷锁模具影响大鼠日间理毛、挠痒等活动，从而引起大鼠情志变化；而乔明琦等［13］用“择时挤压造模法”制作以急躁易怒、月经前加重的经前期综合征肝气逆证猕猴模型，利用和人类情绪变化极其相似、具有丰富表情和行为的灵长类动物进行造模，为中医情志研究提供更为理想的动物模型。
运用心理应激方法研制中医证候动物模型具有创伤性少的优点，既克服了之前中医证候动物中过多使用化学药物导致的偏差，又能与中医传统的情志、劳倦、饮食等致病因素相吻合，特别是情志病本身的特点决定了其动物模型的复制是很困难的，再加上中医学的证候特点要求就更加困难。因此，借助现代医学的应激理论和方法复制情志动物模型已是现代模型的发展趋势。
3 问题与展望
从现代应激理论入手，结合中医的脏象理论和七情学说，研究“气”和“气机”的内涵，探讨中医证候及脏象的本质［1］。同时要考虑不同的应激反应会有不同的神经内分泌的改变和不同的病理变化，在明确所采用的应激模型的基本生理病理变化的基础上进行中医药的研究，促进中医对怒所致疾病的辨证及治疗的量化、标准化。采用循证医学的理论和临床流行病学的研究方法，对处于心理应激状态的人群或具有精神性障碍的人群中进行属于中医肝病证候的调查，寻找中医肝病证候在此类病症中的分布规律，并借助于中医体质理论，在细胞、分子等不同层次上揭示证候形成的物质基础，从而为进一步揭示肝主疏泄，调畅情志功能的神经生物学机制提供科学的依据。在动物模型方面，可病证结合制备模型，并建立量化评价标准。同时由于情绪反应是复杂的，导致应激反应的因素不可能像中医七情致病理论那样对七情与五脏的相关性作出严密的区分，所以如何在实验动物身上体现出某一具体情绪改变所致的特定病理变化，还是具有相当难度的，这一领域还需要进一步的突破与创新。
怒致病与心理应激的研究显示了中西医学在神经——精神这一高层次领域中的密切沟通合作和优势互补，它不仅为中医不同脏腑功能本质和证候机理研究提供了新的思路和技术方法，而且符合医学模式的转变及社会发展对健康的新的要求，具有很大的发展空间和良好的发展前景。
【参考文献】
篇3
【关键词】 癫痫； 抑郁症； 进展
中图分类号 R742.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）9-0163-02
doi：10.14033/ki.cfmr.2016.9.091
癫痫是一种常见的、多发的神经系统疾病，患者常受到不定期癫痫发作痛苦的折磨，同时大量研究表明，抑郁、注意力缺陷和精神病等情绪障碍常会伴随癫痫出现[1-2]。其中，抑郁症是最常见的伴发症，癫痫控制较好的患者抑郁症发生率为10%～20%，控制不好的的患者发生率为20%～60%，且癫痫患者的自杀率是普通人的10倍[3-4]。抑郁症不仅仅会严重降低患者的生活质量，同时会引起癫痫发作频率的增加，从而降低癫痫预后状况[5]。故本文笔者将从发病机制、诊断和治疗等多方面介绍该病的研究进展。
1 癫痫和抑郁的发病机制
1.1 神经递质活性改变学说
临床研究表明，癫痫和抑郁具有相同的发病机制，且存在一种双向关系，即癫痫患者易出现抑郁症，抑郁患者出现癫痫症状的概率也较大[6]。目前认为，诱发抑郁的主要因素是5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）等神经递质的受体功能异常及其数量减少[7-8]。对于癫痫伴抑郁的发生机制尚无统一认可的解释，但部分癫痫动物模型表明，神经递质功能低下易引发致痫灶的点燃，同时会加重癫痫病情，增加癫痫发作的易感性[9-10]。PET技术的应用发现，抑郁患者、伴或者不伴有抑郁的癫痫患者海马区中的5HT1A受体均减少且结合力下降，且癫痫伴抑郁患者海马区中的5HT1A受体减少和结合力下降更明显。颞叶癫痫患者病灶侧和对侧的海马、岛叶、前扣带回、外侧颞叶新皮质、中缝核与病侧的杏仁核等部位5HT1A的结合力明显降低，且前扣带回部位的5HT1A与抑郁分级量表的评分有关[11-12]。
1.2 脑功能改变
大脑是人类情绪的控制中枢，研究表明，抑郁患者的异常部位涉及到颞叶、额叶，以及相关的丘脑、纹状体和皮质[13-14]。静息状态下抑郁症患者部分脑区出现功能异常，如左前扣带回、右后扣带回、右颞上回、额中回、右额下回、右脑岛、基底核等[15-16]。静息状态磁共振研究发现，双侧丘脑、岛叶、尾核及右侧前扣带回与颞叶癫痫患者的抑郁发生相关。此外，在额、颞叶癫痫发作时，SPECT的证据显示，相应脑叶部位血流灌注增加，额、颞叶功能异常与癫痫、抑郁的发生密切相关[17-18]。
1.3 心理与神经生物学
癫痫及缓解期患者均出现不同程度的心理异常，然而对这种异常与抑郁进行系统评估的并不多。Hermann等用乐观/悲观量表、CES-D和BDI对癫痫并发抑郁的归因方式与自觉无助感的理论相关性进行研究，发现它们之间的相关性较强，当对颞叶癫痫的偏利性、性别、发病年龄和年龄等模糊变量进行控制后，相关性则更加显著。Schmitz等[19]对无抑郁和伴抑郁的癫痫患者的社会心理和临床参数进行比较发现，癫痫伴抑郁患者平均年龄偏大，但社会职能并无显著差异。
2 癫痫伴抑郁的诊断现状
癫痫患者抑郁症状的诊断和及时有效的治疗，对于改善患者生活质量至关重要。在调查癫痫伴抑郁的诊断状况中，发现大多数医生对患者的精神障碍不够关注，且80%的神经内科医生对抑郁症的常规筛查不够了解。癫痫伴抑郁的诊断应该由专业资格的神经内科医生按照诊断标准进行。现有的诊断标准有《国际疾病分类》第10版和《精神障碍疾病的诊断和统计手册》第4版，这两个标准中均将其定义为一种持续的抑郁心境，其主要症状包括丧失乐趣、情绪低落和缺乏兴趣，抑郁患者的诊断具备不少于1条以上症状[20-21]。
3 癫痫伴发抑郁的相关因素
（1）致痫灶位置：对癫痫伴抑郁患者进行功能影像学检查结果表明左侧大脑半球的代谢和血流量低于右侧大脑半球。颞叶癫痫等患者反复的癫痫发作容易引起前额叶功能错乱，而前额叶边缘系统和皮质等位置葡萄糖代谢降低以及血液循环异常均会显著影响患者表达感情，最终会更容易罹患抑郁症。（2）癫痫手术：大部分患者在行癫痫患侧颞叶切除术后的一个半月内发生抑郁，且术前有过抑郁症状的患者，术后发病率更高。美国弗吉尼亚州大学研究认为对癫痫患者行右大脑半球术，抑郁发生率更高。（3）发作频率：抑郁发生率随着患者癫痫发作频率的加大逐渐升高。（4）性别和发病年龄：根据国内外统计发现，女性癫痫患者和晚发型癫痫患者抑郁发生率均较高[22-24]。（5）社会心理：比较早发和晚发癫痫伴抑郁的两组患者，后者社会心理学事件较早发者多。（6）精神病家族史：据调查，50%以上的癫痫伴抑郁患者有精神病家族史，且抑郁是最常见的。
4 治疗
早期诊断发现以及及时治疗癫痫伴发的抑郁症，可以降低癫痫发作频率，提高患者生活质量。
4.1 抗癫痫治疗
治疗癫痫药物种类繁多，作用机理相当复杂，且部分药物之间存在相互作用，如去氧巴比妥、苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等药物可以强效诱导肝药酶，从而对其他药物产生影响，如抗抑郁药的作用[25-26]。所以，对癫痫伴发抑郁的患者应当使用对肝药酶作用微弱的药物，如左乙拉西坦、氨己烯酸、托吡酯和加巴喷丁等。同时不同的药物对患者认知能力的损害也不相同，如：乙琥胺对患者行为、情感和智能均有不良影响；苯二氮类药物对患者注意力和短期记忆均会造成不良影响；苯巴比妥会引起患者出现注意力缺乏、记忆障碍和精神迟缓等现象；而丙戊酸钠对认知功能可能有改善作用。同时某些药物，如γ氨基丁酸能类，剂量使用过大会引起患者抑郁，如巴比妥、噻加宾、托吡酯和氨己烯酸类。因此在治疗癫痫时需注意药物间的相互作用、用量以及给患者造成的不良影响[27]。
4.2 抗抑郁治疗
抗抑郁药物使用不当会引起患者癫痫病情恶化，因此临床医生在使用抗抑郁药物时，应注意药物剂量，把对癫痫的影响降至最低。其中三环类药物对肝药酶的抑制作用较强，进而降低抗癫痫药的代谢速度，导致血药浓度升高，同时会降低癫痫发作阈值，应谨慎使用。
目前大多数学者将SSRI类抗抑郁药物作为治疗癫痫伴抑郁的首选药物，其具有耐受性好、安全性高等显著优势，同时西酞普兰是目前治疗癫痫伴抑郁的唯一一种不抑制肝药酶的SSRI类药物，且类SSRI药物与认知行为疗法联合治疗癫痫伴抑郁效果显著。
癫痫和抑郁有着相同的神经生物学发病机制，癫痫患者普遍存在生活质量差以及明显的抑郁心境，因此在治疗癫痫的同时，应加强对患者的抑郁症进行针对性治疗，进一步探求该病可能的发病机制及合理的治疗，并把抑郁的处理纳入整个治疗方案的核心内容中。
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篇4
Abstract: Cellular biology is an important basic course in the lifescience, but its theoretical content is abstract and is mastered with difficulties.How to stimulate students' learning initiative and improve teachingquality? This paper summarizes some experiences in the teaching process that through the reinforcement and improvement of work of classroom, experiment and evaluation etc., stimulates students' interest in study, guides students to think by themselves, and improves the ability to analyze and solve problems, to improve teaching quality, and cultivate the high-quality creative talents those are suitable for the development of new century.
关键词:细胞生物学;教学质量;自主学习
Key words: cell biology;the teaching quality;autonomous learning
中图分类号:G42文献标识码:A文章编号:1006-4311(2010)22-0118-01
0引言
细胞生物学是高等院校生命科学专业的一门基础课程,同时也是一门前沿学科。我国基础科学发展规划中,把细胞生物学、分子生物学、神经生物学、生态学并列为生命科学的四大基础学科,在生命科学中占有核心地位。如何上好这门课?如何激发学生的学习积极性和主动性,有效地提高细胞生物学的教学质量?如何让学生在轻松开阔的氛围中学习领会到细胞生物学的精髓?以下是笔者的几点教学体会。
1开篇激发学生兴趣
“好的开始是成功的一半”。我们在教学过程中尝试用动画开头,选择生动有趣且有一定科学性的动画视频给学生放映,通过老师的讲解使学生对细胞生物学的研究内容有一个概念性的认识和了解,在一个轻松愉悦的氛围中开始细胞生物学的学习。让学生感觉学习不再是枯燥乏味的事情,并对这门课程产生兴趣。这样的开始还有另外一个优势就是消除了学生心理的阴影。从而打消学生的恐惧心理,建立正常的教学环境。
2理论联系实际,加强理性思考的引导
理论联系实际在很多学科教学中被反复强调[1]。原因主要是理论抽象,学生在短时间无法理解。为了使学生尽快理解,采用理论联系实际的方法是行之有效的。联系学生已有的知识基础和生活经验,从已知到未知,从现象到本质,把科学和经验结合起来,使之形成正确的科学概念。虽然理论联系实际可以加深学生的印象,提高学生的学习热情和积极主动性。但我们在培养学生学习兴趣的同时也应注意加强学生理性思维能力的引导工作。随着课程的深入,逐步加强理性思考的内容,逐渐引导学生建立理性思维模式,从规律和机制的角度进行思考,加深对细胞生物学的理解和掌握。
3跟踪前沿报道,开展讨论
细胞生物学不仅是一门基础课程,同时也是一门前沿学科。跟踪前沿报道不仅可以激发学生的学习热情,同时也是对教学内容的补充和更新。所有的知识和理论都是动态的,都处在不断更新的过程中。因此要教会学生灵活运用知识并不断地进行自我更新,学会积极主动地思考问题。细胞生物学的研究中目前还有非常多没有解决的问题,也存在很多学说派别。可以引导学生查阅相关资料,就已掌握的知识和理论展开讨论,给学生留出自学空间和思考空间。
4注重实验环节,引导学生分析问题,解决问题
实验教学既是课堂教学的辅助环节,又是课堂教学的深化与继续[2]。通过实验学生不但可以加深对一些基本知识和基本理论的认知和理解,而且还可以得到专业技能训练;通过动手操作、观察实验现象、分析实验数据、总结实验结果,可以提高观察、分析、综合和解决问题的能力,这些对学生更好地将理论与实践相结合,提高综合素质,更好地适应和接近当今社会人才需求的标准等都有非常重要的作用。在传统实验课的基础上加强实验的探索性。实验可以采取实验小组的组织形式,每个成员在实验中承担不同的工作。根据不同的实验材料或处理的方法不同,可以得出不同的结果。让学生针对不同的结果进行分析讨论,使学生逐步提高分析问题、解决问题的能力。探索性实验是一个积极的、发挥主观能动性的创造过程。这样的实验课不仅可以加深理论知识的理解,还可以使学生学会“提问”。对于实验过程中出现的问题,实验的过程与结果现象间的关系等等进行全方位的分析和思考。这对于学生提高认知能力,跟踪和把握生命科学前沿领域的发展,促进科研素质和综合素质的协调发展都起到重要作用。
5完善考评体系,促进全面发展
考核是教学效果的检验,也是督促学生学习的方法和手段。细胞生物学即基础又前沿,是一门及理论性、知识性、实验性、创造性为一体的学科,为了引导学生的全面发展,科学的评价学习效果,我们在考核过程中采取“多内容多形式的综合考试”。①理论课结束后的期末考试。这是考核项中的重要一环。试题题型广,题量大,覆盖面广。以基础理论、基本知识为主。另有部分较高层次的论述题,书中没有现成答案,必须理论联系实际才能得出答案。即考察了学生对基本知识的掌握,也考察了学生运用理论分析问题、解决问题的能力。②撰写综述或设计一个课题。细胞生物学是一门知识更新十分迅速的学科。针对当今研究的热点问题或学生感兴趣的问题,给学生提供一些信息,让学生查阅相关资料,撰写论文。这种做法不仅可以让学生找到兴趣点,同时对于科研素质的提高有很大的帮助。③实验课成绩。细胞生物学不仅要求学生有扎实的理论知识,而且要具备熟练的实验操作技能和富于创新的思维能力。实验课尤其是探索性实验课是考察学生综合素质的重要指标。根据学生在实验课上的动手能力,实验基本技能的掌握情况,实验报告中对实验过程的总结和对实验结果的分析讨论等内容对实验课的成绩加以评定。
6结语
细胞生物学作为生命科学中一门十分重要的基础课,是一门理论和实践相结合的学科。在教学过程中学生不仅是知识的接受者,更应是教学的主体。授人以鱼,不如授人以渔。合理引导和激发学生的学习兴趣和对知识探索的欲望,提高学生发现问题、分析问题和解决问题的能力,全方位、多角度的提高学生的综合素质,培养适合新世纪发展的高素质创新性人才。
参考文献:
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【关键词】帕金森病，干细胞治疗，文献综述
帕金森病又名震颤麻痹，是一种由于黑质多巴胺能神经元等进行性变性缺失所致的神经系统变性疾病，随着人口的老年化，其发病率呈逐年上升趋势。2006年中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森组制定的诊断标准［1-2］：①运动减少。②至少符合以下1项：a：肌肉僵直；b：静止性震颤；c：姿势不稳。③至少符合以下4项中的3项：a：单侧起病；b：静止性震颤；c：逐渐进展；d：发病后多为持续性不对称性受累。尽管近10多年对帕金森病的发病机制认识及治疗手段探索均有长足的进步，但尚无法对其彻底根治。近年来对神经系统可塑性的研究及对神经再生和干细胞的认识逐渐加深，干细胞工程迅速发展。干细胞由于具有自我更新能力和多向分化潜能的特性，运用干细胞移植治疗帕金森病成为可能，极具发展前景和应用价值。
1 神经干细胞的特点
1.1 神经干细胞（NSCs）是一群能自我更新并具有多种分化潜能的细胞，它来源于神经组织并可生成神经组织，在适当条件下可分化成神经元、少突胶质细胞和星形细胞。Ourednik等认为神经干细胞是最适合于中枢神经系统细胞的替代治疗和基因治疗的细胞。
1.2 神经干细胞可直接来源于胚胎成年哺乳动物的脑组织。在补充适量的促有丝分裂试剂如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子或白血病抑制因子后，神经干细胞可在无血清的或含血清的培养液中生长。另一个提高增殖和延长培养时间的方法是，在神经元祖细胞中转染增殖调节基因。V-myc基因可转染神经干细胞，建立长久分化的神经干细胞系。最近研究表明，源于胚胎中枢神经系统各区域的NSCs具有不同的分化潜能，中脑来源的NSCs（mesencephalic neural stem cells，mNSCs）更易于分化为DA神经元，是细胞移植治疗PD的理想细胞源。然而由于机体局部微环境的影响，仅少量mNSCs可在体内分化为DA神经元。
2 影响神经干细胞分化的因素
首先，移植的神经干细胞的分化受其本身内在性质的影响。其次，神经干细胞所处的局部微环境因素和营养因素对神经干细胞的分裂和分化也具有一定的诱导作用。移植干细胞的分化与所处环境的神经类型和神经发育阶段有关。向体外培养的干细胞中加入不同组合的诱导因子如血清、组织提取液、各种细胞因子等，可使神经干细胞继续增值或向不同方向诱导分化。神经干细胞自然分化为多巴胺能神经元的比例只占细胞总数的0.5％～5％，而在一定条件下，神经干细胞向多巴胺能神经元分化的比例甚至可达到80％。一些因子在多巴胺能神经元的分化中起作用。Nurrl和Ptx3等转录因子能够调节神经细胞向多巴胺能神经元分化。胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）是目前发现最强的DA神经营养因子，然而由于血脑屏障和脑组织结构的特点，使其应用受到了限制［3］。
3 神经干细胞移植后的生物学特性
Alcksandrova 等［4］将源于胚胎大鼠和人胚的神经干细胞分别移植于新生及成年大鼠脑内，于移植后1个月应用放射自显影技术观察，发现源于胚胎大鼠的神经干细胞在移植到成年大鼠脑后并未停止发育，它能够继续分裂、迁移，形成神经元和胶质细胞，免疫组化显示它能够表达特异性的神经递质和神经肽。将来源于8～12周胚胎的人神经干细胞，移植前培养两周，然后将其移植入大鼠脑内，于移植后10～20d，光镜下，所有的受体脑内均可见培养的人神经干细胞。成簇的移植细胞位于尾状核、侧脑室、白质、脑皮质，移植的细胞周围可见巨噬细胞，但未见明显的免疫反应。移植细胞的浓度从注射区向周围逐渐减少干细胞中可见有丝分裂细胞，表明在新的微环境下干细胞仍有增殖潜能。大鼠和人神经干细胞移植于成年大鼠脑后，表现相似的生物学行为并分化为神经元和胶质细胞。移植后，两者都可以连续地进行有丝分裂，从移植区迁移至受体脑的周围组织。大鼠脑内移植可作为人神经干细胞发育的生物模型。Brustle等将源于8周人胚的神经干细胞移植入大鼠胚胎脑室，也可见有神经元的分化，移植细胞可以在轴突、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等各个水平广泛整合。
成体中区神经系统中存在神经干细胞，也可以在体外培养扩增后移植到脑内。从成鼠前脑室下带中分离出神经干细胞，然后进行单细胞克隆、扩增、收集，分别移植至大鼠切割海马伞侧和正常侧的海马齿状回中，发现移植至海马齿状回中的神经干细胞能够存活，并可沿正常海马齿状回中固有的神经干细胞迁移路径即颗粒下层迁移。切割海马伞侧海马内存活和迁移的神经干细胞明显多于正常海马内的神经干细胞。提示切割海马伞侧海马齿状回内促进神经干细胞的存活并诱导其迁移、分化的物质增强。移植到小鼠嗅球的室管膜下区的神经干细胞可与该处的神经元发生广泛的整合。将神经干细胞移植入大鼠海马，观察到由神经干细胞分化来的神经元与宿主的神经元形成功能性的突触联系，体外实验也证实了这一点。所以，神经干细胞有望从解剖和功能上对受到损伤或变性的脑组织进行修复。移植的神经干细胞在大鼠脑内表现多巴胺的特性。Villa等［5］报道，应用V-myc转染的人胚神经干细胞，可以建立人神经干细胞系，使体外大量扩增神经干细胞成为可能。
对于帕金森病，产生人多巴胺能神经元是我们治疗的主要目的。胚胎和成年脑组织干细胞均可产生多巴胺能神经元，从而为帕金森病的移植治疗提供细胞来源。在增殖时，这些细胞形成表达中枢神经系统祖细胞标记（nestin）免疫活性的细胞球。在包含有IL-1b，IL-11，LIF和GDNF等分化介质中可形成TH免疫活性的细胞，这些细胞表现为多巴胺能神经元的形态学和功能的特性，包括多巴胺的产生和释放。目前已经培育出分化为酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞比例达98%的单克隆神经干细胞系。这些细胞可进一步扩增，可在液氮中储存，复苏后可以重新扩增。这些单克隆细胞系移植后可产生更高的多巴胺水平。源于人胚胎中脑的神经干细胞也可移植于被毁损的大鼠脑内，成功地恢复多巴胺水平。
利用神经干细胞作为基因治疗的载体是一种新兴的方法。在体外将外源基因导入神经干细胞，再经过培养、扩增，导入脑内，可以广泛用于中枢神经系统变性疾病及肿瘤的治疗。应用单个或多个外源基因对神经干细胞进行修饰，使其携带补充外源性多巴胺基因及营养因子基因，然后导入脑内，可用于帕金森病和阿尔茨海默病的治疗。植入的神经干细胞受局部微环境的影响，在植入部位分裂增殖为相应的神经细胞，补充和替代受损的细胞并与宿主的局部细胞整合，建立功能性突触联系；另一方面，外源基因在移植部位表达，发挥治疗作用。Park等将NT-3（神经营养素-3）转染神经干细胞，发现体外培养时分化为神经元的比例可达90%，移植到梗死灶后，有20%的细胞可向神经元方向分化，移植到缺血半暗带后，向神经元方向分化的比率可达80%。Ryu等［6］将TH联合GTPCH-1基因修饰的C17.2系NSC移植到PD鼠模型纹状体中，发现NSC能够很好的存活、迁移和分化，并能明显地改变动物行为。Kim等采用TH联合GTPCH-1基因修饰的永生化系mNSC（HB1.F3）移植治疗PD，能改善动物行为，并在移植区有大量的TH阳性细胞表达，表明NSC是基因治疗PD的有效理想载体。研究发现孤儿核受体（Nurr1）基因可促进NSC系如C17.2分化为DA神经元，减少其分化为胶质细胞的比例。Nurr1基因修饰后的胚胎干细胞分化为DA神经元的比例可从15%增至50%。这些神经元能表达中脑特异性的标志物，包括TH，Ret，Pitx3，Enl；而且将这些神经元移植到6-羟基多巴胺大鼠模型脑内可产生功能性整合，并出现行为学改善。因而Nurr1基因的移植可通过增加外源性DA神经元的数量对PD起治疗作用。O’KeeffeFE等［7］过度表达Pirx3于NSCs中，然后暴露于E11，这导致多巴胺能神经元细胞分化的明显增强，再植入6-羟基多巴胺毁损帕金森病大鼠脑内，导致明显运动功能恢复。另外，有大量Girkz阳性NSC起源的A9神经元在移植周围。这证明给予正确的信号，NSC能诱导成多巴胺能神经元。Li等通过腺病毒载体将Nurr1转染于NSC后，移植到6-羟基多巴胺大鼠模型脑内，发现其比单纯NSC移植治疗PD的病理学行为学改善更明显。胶质源性神经营养因子（GDNF）是目前发现针对DA神经元的一种最有效和特异性的神经营养因子。Liu等发现将表达NTN的C17.2-NSC植入PD模型鼠纹状体，移植细胞能够存活、分化，保护DA神经元，抵制6-羟基多巴胺对DA神经元的毒性并能改善动物旋转行为，其保护效果可持续4个月以上。褪黑素（MT）具有重要的免疫调节作用。Sharma等［8］应用MT联合C17.2-NSC移植治疗PD模型，发现对PD模型损害侧黑质纹状体的TH免疫反应有明显保护作用。目前，免疫调节蛋白或神经保护因子联合NSC用于细胞移植后免疫应答的调节也是PD细胞移植治疗的研究热点。
4 前景与展望
神经干细胞移植治疗帕金森病目前已成为一种研究和治疗的方向，但对其分子机制、免疫排斥、移植诱导产生的运动等问题还需进一步研究。目前大部分结论都是基于动物实验的结果，能否在人类身上得到类似或更好的结果还尚未可知，在实用性、技术、神经生物学等方面存在一些问题。但随着分子生物学、基因工程技术的发展和对神经干细胞及帕金森病治疗研究的深入，特别是近来对移植诱导产生的运动的鉴定以及分化至多巴胺能神经元的新方法的出现［9］，有望对神经干细胞移植治疗帕金森病的研究产生更好的推动作用。
参考文献
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所谓早期干预，一种是初级预防，对所有人群进行检测或普遍性地干预，或是针对可能的病因例如分娩甚至妊娠并发症进行预防，这种方法特异性小。另一种是针对高危人群。本文主要介绍第二种早期干预。早期干预主要涉及到以下二个问题：如何识别高危人群及如何进行有效合理的干预。目前相关研究所用的干预方法主要是社会心理和药物干预，本文对精神分裂症的早期药物干预综述如下。
1 引言
精神分裂症是一个病因未明的慢性精神疾病，多起病于青壮年，有三大主要症状：阳性症状、阴性症状和认知功能的损害。患者均有不同程度的社会功能损害，而且治疗效果及预后均不尽人意，给家庭和社会带来了极大的负担。因此很多研究者都设想对精神分裂症进行早期干预是不是会取得更好的疗效和预后。目前已经有越来越多的相关的证据支持这一假设。在临床上大部分患者都是在出现了明显的症状才到医院诊治。越来越多的证据发现在精神分裂症发作之前，绝大多数患者已经有一段时期的前驱症状，并且伴随着大脑神经生物学的变化及认知功能的下降。这段时间被称为“未经治疗的精神病阶段（The duration of untreated psychosis ，DUP）”。DUP是Crow于1986年对120例首发精神分裂症患者随访2 a，发现治疗前期间超过1 a的患者初次出院后的复发率明显增高，首次提出精神分裂症的预后与精神病治疗前期间有关［1］。Bottlender等对58例精神分裂症患者随访15 a后发现：排除其他与长期预后有关的因素外，第1次住院前的DUP时间仍然与阴性症状、阳性症状和大部分精神病性症状呈负相关［2］。另外，DUP与认知功能的关系也有相关的报道［3～5］。Wyatt’s复习了21个对照研究后发现在第一或第二次住院治疗时，接受了抗精神病药物治疗的患者的愈后要比在发病早期未接受治疗的患者要好。有人认为精神分裂症的疾病过程特点是前几年认知功能进行性下降，2 a～5 a后便进入一个稳定的、不可逆的阶段。因此有很多研究者已将焦点集中在早期治疗上。并且，现在有一种观点认为精神分裂症的认知功能的损害和阴性症状是在阳性症状之前出现的，而这两个方面是影响预后的关键。因此，从理论上来讲早期干预将会对预后产生非常积
2 如何识别精神分裂症的高危人群
目前还没有一个很确定的识别方法，遗传学方法是众所周知的一种发现高危人群的办法，但是遗传度仅有11%～37%［6］，这样就会存在很大的假阳性率，而且会引起很多伦理学的问题，尤其是那些未成年的有前驱症状的人群。而选择临床学的方法灵敏度和特异度就相对高一些，但也只是要疾病的过程已经开始，识别才有可能。目前大部分早期干预研究用的识别方法主要有两种概念：高危因素方法和基本症状方法。下面介绍一下这两个标准。
2.1 高危因素标准［7］
目前常用于发现高危人群的方法，尤其是用于药物干预研究中，它包括三个标准：轻微精神病性症状（Attenuated positive symptoms APS）：包括奇特的思维内容或者牵连观念，怀疑心，夸大，知觉障碍或者幻觉和怪异的行为或者打扮。最少要有上述一个症状并且每周出现多次或者在一个特定的时间内持续1 w，这个特定的时间各研究中规定的时间不一样，在3 mo～1 a之间。短暂的精神病性症状（The brief limited intermittent psychotic symptoms BLIP）:类似于DSMIV中短暂性精神病中的定义（幻觉，妄想和思维形式障碍），症状在1 w内自行缓解。状态和性状危险因子标准包括：精神状态的改变或者是大体功能量表（GAF）最近减少至少30分，再加上一个以上的以下危险因子：一个以上的一级亲属被诊断为DSMIV中任意一种精神障碍，或者是分裂型人格障碍。高危因素标注已在很多早期干预研究中得到应用，41%的符合该标准的12 mo后发展为急性精神病［8］。这个术语的特点是，它并不意味着一定会患精神分裂症这样的疾病，而是提示他们现有的心理状态，使得他们有患精神分裂症的风险，这个术语比前驱症状更保守，这个概念肯定了我们对精神分裂症的理解存在局限性，而且避免了“假阳性”的病例导致的伦理学问题。另一方面，他们是参与高危人群模式的受试者是自愿的。他们意识到了精神方面的变化和功能方面的改变。因此虽然存在假阳性，但是他们都是所有需要得到帮助的“病例”。
2.2 基本症状
是指轻微的，常常是能够自我感觉到的一些知觉或者是认知方面的一些缺陷，在波恩早期认知研究中，在基线的时候，如果66项波恩基本症状评估量表中最少有1项症状存在的话，那最后患精神分裂症的几率是78%。平均时间为4 a。最后诊断为精神分裂症的患者中最少25%有这些症状，阳性率大于70%。其中反映信息处理障碍的症状的10个基本症状的阳性率和特异性高，且假阳性率低（大概是在1.9%～7.5%）。这一套症状构成了“早期前驱症状”主要部分。［9］
2.3 分裂质
精神分裂质是Meehl在1962年提出的，将它用来描述精神分裂症的遗传易感性，他们是精神分裂症的未患病的生物学亲属，分裂质人群最终可能会发展成为分裂型人格障碍或精神分裂症，这主要取决于环境因素。40年过去了，研究发现分裂质可能是一种临床结果。现在认为分裂质具有以下特点［10］：第一，具有精神病性症状或体征；第二，具有阴性症状，例如孤僻，退缩和异常的情感体验。神经心理学缺陷：注意力、记忆力和执行功能有不同程度的受损，分裂质是大脑功能轻度异常综合症。
3 目前早期干预的相关研究
目前关于精神分裂症的早期干预的方法主要包括心理治疗和药物治疗，本文主要介绍药物治疗方面的研究进展。
3.1 PACE研究［11］
个人评估和危机评估服务（PACE）是第一个精神分裂症早期干预的研究。是澳大利亚墨尔本的一个临床服务机构。这是一个随机试验，利用高危因素标准筛选59例受试者，将其分为两组，其中一组服用低剂量利培酮合并认知行为治疗(特殊干预组)，另一组作为对照组，仅做一些必要的基本干预。均干预并观察6 mo，停止干预后继续随访6 mo。结果发现特殊干预组发展为精神病的比率较对照组小（分别为9.7%和5.7%，P＜0.05）。但是在观察的后期这个差异便不再是以前那么明显，因为在后期特殊干预组发展为精神病的病例数增多。但是对这些资料的前瞻性分析发现完成了特殊干预组的治疗的受试者比对照组转化为精神病的比率低。但是这种干预的效果有多大，是利培酮引起的，还是认知行为治疗引起的，或者是两者的相互作用还不清楚。PACE研究在其他很多国家都做过，并且也发现对这些高危人群进行干预是有效的［12］。
3.2 PRIME研究［13］
PRIME（Prevention through risk identification ，management and education ）即通过对危险因素的确定、管理和教育来对精神分裂症进行早期干预。这个试验是将高危受试者分为奥氮平和安慰剂组，对他们进行为期1 a的治疗，并在随后的1 a随访。29例安慰剂受试者中10例转变为精神病（34.5%），而31例接受奥氮平治疗的受试者中有5例（16.7%）发展成精神病。尽管奥氮平组减少了50%的转化率，但是这个差异没有统计学上的差异，或许是这个研究的样本量太小，降低了它的效度。这个试验的横向资料发现奥氮平组与安慰剂组比较在精神症状方面有改善，在8 w后有明显的效果（P＜0.05）。但是在这个时期，奥氮平组有明显的体重增加，两组体重增加平均为4 Kg和0.3 Kg（P＜0.05）。
3.3 GRNSLIPS干预试验［14～16］
德国的精神分裂症研究网络短暂性精神症状的干预目的是减轻前驱症状，避免社会功能受损，阻止或延缓其发展成为精神病。它是一个多中心的、随机、开放、三阶段的研究。它用于筛选干预对象的标准是高危人群标准。但是与前面两个研究不同的是，仅包括轻度的阳性症状和短暂的精神病性症状，而没有包含状态/素质标注。受试者将随机分为阿米舒必利和非药物组，进行为期2 a的治疗。2004年7月，四个大学组成的多中心筛查了1756例受试者，其中有270例符合入组标准。统计分析结果发现阿米舒必利不仅能改善轻度的阳性症状，还能改善阴性症状和抑郁症状及大体功能。
3.4 精神分裂症未患病亲属的早期干预［17～19］
精神分裂症未患病的生物学一级亲属的早期干预是Ming T. Tsuang， William S. Stone等在美国哈佛大学做的一个开创性的研究。他们首次将“分裂质”定义用于早期干预。将达到分裂质入组标准的受试者接受为期6 w的低剂量利培酮治疗试验（从0.25 mg·d-1开始，逐渐加量至2.0 mg·d-1），此期间，他们每周要进行副作用评估，治疗的临床效果和神经心理学的评估，6 w后大部分临床和神经心理学测验被重复。他们首先报道了4例患者的治疗效果，其后又完成了另外2例，其中5例受试者在6 w治疗后都在一项严格的听觉注意测验中的成绩有明显提高，阴性症状减少，有3例的阴性症状减少明显，有2例一般，副作用为轻度到中度，无1例因此中断治疗，但有为减轻不适而减量者。与其他受试者不同的那例没有疗效的受试者的IQ分在认知能力的边缘状态。这是一个初次探索的研究，还需要进行双盲、大样本的对照研究。
4 讨论
自精神分裂症早期干预被首次提出已有几十年，但是目前还没有突破性的结论，仍然存在很多问题。首先，对于高危人群的定义还没有一个统一的标准，是依据临床症状还是要同时借助一些生物学的标记还有待讨论。既往的大部分相关研究基本上用于识别早期精神分裂症的标准都是围绕临床表现，例如前驱症状或类似的症状。这种方法的灵敏性和特异性不是很高，因此存在假阳性的风险，这样就会引起一些相关的伦理学问题。最近利用将分裂质引入精神分裂症的早期干预是一个创新。精神分裂症的预防关键之一是辨别反映致病的病原学进程中的异常表现，意思是除了评估临床症状，也需要评估那些与最终引发精神分裂症的病原学进程中的临床症状相近的功能障碍。实际上，前驱症状在信度上一个显著的缺陷是它们通常只反映了病原学进程中相对微弱的影响，这与它们缺乏与预后有特殊性的相关有关将这个概念用于精神分裂症的早期干预可能会有较大的突破。而分裂质这个定义与临床表现定义的高危人群的不同之处正在于这里，它能够预测到与我们所知的精神分裂症的神经生物学特征一致的神经心理学、神经影像学或心理生理学发现。但是对于分裂质的效度还需要得到证实。第二，针对高危人群如何进行安全有效的早期干预还值得探索，由于第二代抗精神病药副作用小，而且认为对认知功能和阴性症状有很大的作用，所以目前被认为是最有可能作为早期药物干预的，奥氮平、和利培酮均被用过，但对于最佳剂量和这些药物效果的评价标准各有不同，还缺乏多中心的、大样本的对照研究，另一方面是否有潜在的副作用，例如引起代谢方面问题也没有得到评价。
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篇7
关键词 早期应激，抑郁，行为，神经内分泌。
分类号B845
临床研究发现，早期创伤性应激事件与成年期抑郁症的发生密切相关。例如，有早期创伤性经历（如丧亲、长期与父母分离以及儿童期受虐或忽视）的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂症等精神疾病的发病率显著高于正常人群[1,2]。 早期应激与抑郁症发生的相关性显著高于近期的应激事件与抑郁症的相关性[3,4]。此外，儿童期经历创伤性事件的抑郁症患者表现出抑郁症状更为严重、首发年龄相对较小、病程多迁延、反复发作和常用的抗抑郁药物显效性明显降低等临床特点[5]。这些临床资料提示：抑郁症发生的易感性存在个体差异，其中早期创伤性经历是导致成年期抑郁症易感性增加的高风险因素之一。此外，实验室研究也表明了早期环境应激能诱导啮齿和灵长类动物成年期的抑郁表现[6]。但是，发生于生命早期的应激事件通过何种途径或机制对抑郁症的发病产生长期的影响，目前尚不清楚。为探讨抑郁症的发病机制,为其预防和干预提供一定的依据,现将有关早期应激与抑郁症的动物模型建立、研究方法及其神经生物学机制的研究进展综述如下。
1 用于建立抑郁动物模型的早期应激模式
利用早期应激建立抑郁动物模型的基本思路是在动物出生后的发育早期阶段给予应激刺激，然后在成年期测量动物与抑郁相关的行为及生理反应的改变。
以大鼠为例，仔鼠与母鼠和同伴的关系构成了影响其早期发展的主要环境因素。目前最常用和研究最多的早期应激模式―早期分离应激就是在此基础上建立。早期分离应激的一般方法是在哺乳期（一般为出生后的0~21d）将母鼠和幼鼠分离一段时间。分离的类型有两种，一种是母婴分离（Maternal Separation, MS），分离的方式既可以将母鼠移出放入隔离笼而幼鼠不受干扰，也可以将幼鼠移出放入隔离笼而母鼠不受干扰。这种应激的特点是幼鼠保持群养，只是与母鼠分离。另一种强度更大的应激称为早期剥夺（Early Deprivation, ED），即幼鼠不但与母鼠而且与其他的幼鼠隔离。在早期分离应激模型建立过程中，必然包括与人类的躯体接触以及转移操作本身的影响，因此控制组的设置变得十分重要。根据研究的目的，控制组一般分为两类，一类称为早期处置控制组（Early Handling, EH），即动物经历类似应激组但时间很短暂（一般少于15min）的转移操作；另一类称为单纯控制组(No Handling, NH)，即除了日常清洁工作，不受其它因素干扰[7]。
2 早期应激对成年大鼠抑郁行为的长期影响
抑郁行为的核心症状是缺乏、习得性无助或行为绝望。此外，还有一些其它的行为症状，比如食欲不振/过度，活动量减少等。
2.1缺乏
缺乏是指对奖赏自身和奖赏水平变化的敏感性降低。甜味溶液（最常用蔗糖水）对大鼠是一种有效的奖赏。通常采用应激前后糖水饮用量和糖水偏好指数来评价缺乏的程度。但单一浓度的糖水饮用量或偏好指数不能完全反映出应激前后大鼠对奖赏水平变化敏感性的差别，因而不同糖水浓度的对比实验往往被采纳。一般来说，糖水浓度与大鼠饮用量间呈现一个倒U型的反应曲线。当糖水浓度处于曲线升支段，随着糖水浓度增加，饮用量相应增多，称为正性对照，反之为负性对照；大鼠的峰值饮用量的糖水浓度处于7%~15%w/v。通过比较正性对照和负性对照测试中糖水的饮用量，可以检测大鼠对奖赏物奖赏水平高低改变的敏感性。在缺乏情况下，对正性对照的反应及对负性对照的反应敏感性都降低。这与人类研究报道的抑郁患者对食欲刺激物的反应性降低类似。在上述测试方法中，大鼠都可以随意接近和舔吸糖水，因此没有区分大鼠对奖赏物的获得动机（wanting）和偏好程度（liking）的差别。进一步评价大鼠获得奖赏的动机的模式是经典的操作性条件化模式。在这一模式中，动物通过压杆获得糖水奖赏物，压杆次数反映了动物获得奖赏的动机强度。
在早期应激对缺乏的影响的研究中，往往采用多种母婴分离应激（出生后1~21d，12h/d或3h/d的母婴分离；出生后5~20d随机给与10次，6h/d的母婴分离），研究一致发现MS成年大鼠的糖水饮用量和糖水偏好指数与NH和EH大鼠相比并没有差别[9]。然而，不同糖水浓度的阳性对照和负性对照实验则发现，MS成年大鼠正性对照实验的糖水饮用增加量以及负性对照实验糖水饮用减少量均低于EH大鼠，表明MS大鼠对奖赏水平变化的敏感性或不同奖赏水平的比较能力受损[7]。
在以糖水为奖赏物的操作性条件化训练中，研究发现抑郁的大鼠获得糖水的意愿更低，压杆次数仅仅是控制组的1/4。如果要求大鼠压杆达到一定次数才能获得奖赏，则抑郁大鼠压杆超过7次就会完全放弃，而控制组大鼠的平均压杆数目达到18次，表明抑郁大鼠获得奖赏的动机缺乏或降低[10]。在早期剥夺对成年雄性Wistar大鼠条件化压杆行为影响的研究中，Pryce等也发现在每天一次2h水剥夺，连续4d的条件性操作训练中，ED大鼠压杆次数比NH大鼠减少了50%，但在动物可以自由接近和饮用糖水时，二者的糖水饮用量没有差别。即便在很短的2h水剥夺条件下，ED对成年大鼠条件化操作行为的影响也十分明显，因此此行为的差异是由于获得糖水的动机减弱所致，并非饥渴因素引发。此外，当糖水可以直接获得时，ED并不减少糖水饮用量，也提示这是一种动机不足造成的缺乏行为。进一步的药物干预实验发现，氟西丁可以逆转ED大鼠降低的操作性条件化反应[11]。
上述研究表明，早期应激并不影响成年大鼠糖水偏好的自然行为（糖水的消耗量没有改变），但是早期应激导致其获得糖水奖赏的动机明显减弱。
2.2 习得性无助与行为绝望
“习得性无助”是当个体受到无法逃避的应激刺激（如电击），随后产生的逃避或回避有害刺激的行为欠缺，但在同等的可以逃避的应激刺激下则不产生行为欠缺。习得性无助行为的测定包括两个阶段，第一阶段是“无助”的诱发训练，即给与习得性无助（Learned Helplessness, LH）组动物不可逃避的足底电击，对照组动物放在相同的电击笼中，但不给与电击；第二个阶段是在条件化电击箱中测定LH组大鼠与对照组的行为差异。条件化电击箱由带门的隔板分成相同的两部分。其中在一侧箱进行条件刺激（声音或灯光）和非条件刺激电击的条件化训练。每次训练先给与光/声音信号，随后给与电击刺激。检测的行为包括三种，即逃避失败（动物在信号呈现期未能穿越障碍进入无电击侧）、逃避行为（动物对信号刺激无反应但电击后进入无电击侧）、回避行为（动物在条件信号呈现期进入无电击侧回避电击）。结果发现，经受不可逃避电击的动物逃避/回避失败次数显著高于控制组动物。在无助诱导前一周的抗抑郁治疗可以明显减弱这种行为欠缺[12]。
在有/无不可逃避电击刺激两种情况下，ED、NH和EH成年大鼠的习得性无助行为存在明显差异。雄性Fischer大鼠在经历不可逃避的电击刺激后，ED大鼠逃避失败次数明显高于NH和EH大鼠；但在无电击刺激情况下，三组大鼠逃避失败的次数和比例是类似的。这表明ED的成年大鼠表现出更明显的习得性无助行为倾向。不可逃避电击后14d的药物干预表明，氟西丁可以降低ED的作用。但其他采用Wistar大鼠的研究并没有得到上述结果，提示早期应激对习得性无助行为的影响可能存在动物种系的差别[13]。
“强迫游泳测试”通常用于测定行为绝望。该模型包括第一次强迫游泳训练和第二次行为测试（游动距离和漂浮不动时间）。实验中大鼠首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动的状态，这种状态称为“行为绝望”。行为绝望反映了个体在应对尝试无效后形成的放弃应对的行为表现。研究发现，第一次强迫游泳训练时ED和NH成年Wistar大鼠的游动距离和游动时间没有差异。但是在第二次行为测试期，ED大鼠的游动距离明显低于NH大鼠，而漂浮时间明显多于NH大鼠，表明ED成年大鼠具有行为绝望的高易感性[14]。
上述研究表明，早期应激不影响首次应激情境下成年动物的行为反应，但早期应激导致成年动物的应激应对能力受损，对应激事件更容易发展出次级的应对无能或无助的抑郁特征行为。
2.3 其他抑郁行为
MS对大鼠的一般发育过程，如睁眼（评价发展迟缓的一般测定）没有影响。对体重增长也没有决定性的影响，虽然抑郁患者常常出现体重降低，但一部分人则出现体重增加。活动量减少和疲乏感是抑郁患者经常描述的感觉。动物实验发现MS成年大鼠的基础活动水平没有变化，但对新异物体的旷场运动反应减弱[6]。
3 早期应激对成年大鼠抑郁相关神经内分泌反应的影响
抑郁症患者体内的多种生理反应异常。值得注意的是，在经历早期应激的成年大鼠身上也能观察到某些类似的生理改变，提示早期应激可能影响成年抑郁发生的病生理过程。
3.1 早期应激对神经递质系统的长期影响
临床研究表明，抑郁症患者中枢多种神经递质系统的功能出现部位特异性的改变。例如，纹状体多巴胺（DA）释放减少，同时突触后DAD2受体的密度代偿性的升高；前额叶皮质的5-羟色胺（5-HT）系统功能低下，脑内5-HT含量不足；海马和脑脊液中去甲肾上腺素（NE）水平升高等。
早期应激成年大鼠的上述神经递质系统的功能也表现出类似的改变。例如，早期应激导致腹侧纹状体DA功能的持久改变[15]。由于DA是大脑“奖赏系统”的重要成分，因此这一结果提示，DA可能是影响早期应激所致成年大鼠行为动机减弱的因素之一。MS成年大鼠与控制组相比，正中隆起、前扣带回和前额叶皮质的酪氨酸阳性神经纤维明显减少，腹核细胞5-HT释放量减少，并对5-HT再摄取抑制剂反应迟钝，提示MS可导致持久的5-HT功能障碍。相关研究采用高效液相方法检测习得性无助大鼠不同脑区的单胺类（包括多巴胺，去甲肾上腺素和5-HT）含量。结果表明，预先经过不可逃避电击刺激大鼠内侧额皮质，腹侧海马的5-HT水平明显低于预先未经过不可逃避电击刺激大鼠，而二者在所检测脑区的多巴胺和去甲肾上腺素及其代谢物的水平是类似的，提示早期应激所致大鼠对厌恶性刺激的应对能力受损可能通过5-HT介导[13]。5-HT功能障碍可能与促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）过度分泌有关。因为有证据表明，CRF可抑制腹核的5-HT递质的释放,导致5-HT功能降低[16,17]。此外，早期应激还能导致大鼠成年期NE活动增强，且这种改变与抑制性的GABA/BZ 系统活动降低有关[18,19]。MS成年大鼠脑的前皮质和杏仁核区及蓝斑的GABAA受体和构成GABAA受体的组成部分CBZ受体的浓度降低以及杏仁基底核和杏仁中央核及前额叶的BABAA受体结合力降低，GABAA通路受损造成生理及应激条件下大鼠去甲肾上腺素能系统激活增强[20]。
除神经递质外，早期应激大鼠的某些神经肽类和神经激素，如脑源性神经营养因子（BDNF）、CRF和神经类固醇类活动改变可能也参与了抑郁的病理机制。最近的一项研究发现，早期应激大鼠下丘脑和梨状皮质的神经类固醇脱氢表雄酮及其硫酸酯含量升高与其旷场活动量减少副相关[21]。
3.2 早期应激对HPA轴的长期影响
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进是公认的抑郁症神经内分泌改变。首先，抑郁患者HPA轴及其分泌的激素，包括CRF、促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素的基础水平升高；其次，在应激条件下HPA轴的反应性增强，表现在激素反应更强烈和更持久。一般认为，这与HPA轴对糖皮质激素的负反馈抑制作用减弱有关。
而早期应激能够导致成年大鼠的HPA轴功能持久亢进。在出生后2~14天被迫每天与母鼠分离3小时的幼鼠成年后,其血液、脑脊液和中缝核区的CRF浓度较NH成年鼠偏高，而且在下丘脑的室旁核区CRFmRNA的表达增加[22]。另一项研究发现，MS成年大鼠血液内的ACTH和皮质酮（CORT）水平高于NH成年大鼠；且在束缚应激条件下，MS成年大鼠的下丘脑CRF反应和垂体ACTH反应更强烈和更持久，这与应激诱导的垂体前叶CRF结合率降低有关。而Paroxetine，一种选择性较弱的5-HT重摄取抑制剂能够逆转由MS诱导的成年大鼠HPA轴活动的改变[23]。但是其它研究采用早期剥夺应激则得到不同甚至矛盾的结果。例如，早期剥夺对Wistar大鼠基础和束缚应激条件下的ACTH和CORT水平都没有影响，但ED成年Fischer大鼠对束缚应激的CORT反应弱于NH大鼠[24]。这些结果提示，早期应激对HPA轴反应的作用受应激类型和大鼠种系等多种因素的复杂影响。那么早期应激引起的HPA轴变化是如何诱导成年动物的抑郁行为，目前的研究认为继发于HPA轴功能亢进的海马损伤在其中发挥关键性作用。
3.3 早期应激对成年大鼠海马结构和功能的影响
海马是参与HPA轴负反馈调节的高位中枢。应激性海马损伤与血中糖皮质激素持续升高之间是密切的互为因果的关系。一方面，海马是糖皮质激素受体表达最高的脑结构。长期高水平的糖皮质激素能诱导海马细胞萎缩、凋亡和齿状回颗粒细胞的生成受损。另一方面，海马通过释放抑制性的GABA递质来抑制下丘脑室旁核（PVN）释放CRF，进而抑制HPA轴应激反应。海马受损使其抑制作用减弱，从而导致糖皮质激素产生脱抑制而造成海马细胞的进一步损害[25]。
在正常生理发育过程中，在大鼠出生后的2~15d内，HPA轴处于低反应期。一般认为，发育早期的脑处于快速发展阶段，对应激的敏感性高，应激容易导致脑发育的组织性改变，因此HPA轴的低反应具有适应性保护作用。相反，在此期间应激诱导的糖皮质激素水平升高可能破坏脑的结构和功能的形成并产生明显而持久的行为效应[26]。已有的研究结果一致表明，早期应激对海马发育的急性和长期影响至少通过三种结构可塑性方式介导：神经元萎缩、神经毒性和神经发育。在出生后头3周的母婴分离应激诱导的糖皮质激素升高首先造成海马神经元齿状分支数目和长度可逆性减少，更持久的应激导致神经毒性―海马神经元，尤其是CA3区的神经元萎缩，海马体积减小。此外，海马齿状颗粒细胞神经发育降低也造成海马体积减小。海马齿状颗粒细胞是少有的在成年期仍然保持增殖的神经细胞。早期应激明显抑制成年大鼠这一区域的颗粒细胞的增殖反应，且这种作用是糖皮质激素依赖的[27]。此外，BDNF在早期应激诱导的海马结构损伤中的作用也引起人们的关注。研究表明，海马结构和功能的改变与海马BDNF表达下调密切相关，神经营养因子（NGF）表达低下与糖皮质激素过度分泌及由此继发性释放的兴奋性氨基酸（EAAs）的协同作用有关[28]。
4 小结
综上所述，早期应激对大鼠抑郁相关行为的影响取决于应激条件、动物种系、性别等多种因素的作用。已有的研究表明，早期应激对大鼠抑郁相关行为的影响具有特异性。早期应激并不影响动物的本能行为，也不影响首次应激情境下的本能行为。但早期应激确实对行为动机和应激应对等认知相关的行为产生影响。早期应激减弱动物获得奖赏的行为动机，另外，早期应激导致成年动物的应激应对能力受损，对经历的应激事件更容易发展出习得性无助和行为绝望的抑郁行为。这些研究表明早期应激对成年动物抑郁行为产生一种潜在的易患病素质或易感倾向的影响，且这种影响是长期的，甚至是终生的。相关的神经生物学机制研究表明，多种神经递质、神经肽类物质、神经营养因子，HPA轴，海马损伤等参与了这一影响过程，具体的作用机制有待于进一步的探讨。
早期应激与抑郁易感性的研究具有重要的理论和应用价值。探讨早期应激对成年动物抑郁相关行为的长期影响及其神经生物学机理，有助于促进对这类流行的精神疾病病因机制的理解以及新的抗抑郁药物开发，进而促进对抑郁发生的早期发现和干预。
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篇8
原发性小头畸形指妊娠期间脑组织发育小于正常值。继发性小头畸形指脑组织在孕期发育正常，而出生后发育受限。目前的研究认为原发性小头畸形是因神经元产生时分裂减少致数目减少，继发性小头畸形是指在神经元分化过程中其足突连接和树突数目的减少所致。进一步研究发现小头畸形与遗传也有一定的关系，本文将对小头畸形的影响因素进展进行综述。
1 定义
小头畸形以头围减小定义，并进而认为系个体脑组织容量的明显减少所致。临床上诊断小头畸形是指枕额径比同龄同性别者小3个标准差，而股骨长度在正常值的2个标准差之内，常伴有智力低下的一种疾病［1］。因为人类大脑55%由大脑皮质构成，而小头畸形的个体大脑皮质明显减少，而且大部分发育迟缓，从而导致智力低下［2］。小头畸形发病率低，国内外报道均少。自从Mochida和Walshi首次总结小头畸形以来，随着时间的推移，在此领域的研究已有了令人兴奋的进步［3，4］。
2 小头畸形的分类
将小头畸形分为原发性和继发性对理解小头畸形的病因是有帮助的。原发性小头畸形指妊娠期间，脑组织发育明显小于孕周的正常值；继发性小头畸形指脑组织在孕期发育正常，而出生后发育受限导致小于正常。目前的研究认为原发性小头畸形是因神经元产生时分裂减少致数目减少；继发性小头畸形是指在神经元分化过程中其足突连接和树突数目的减少所致。前者多发生在孕32周前（神经元发生主要在胎龄21周时），表现为神经细胞的减少；而后者发生在出生后（突触连接和髓鞘的形成发生在出生后），表现为神经元突触连接减少或神经元数目正常而其活性降低［5，6］。
3 小头畸形的成因
3.1 非遗传因素 原发性小头畸形的病因主要是非遗传因素，有学者对106例小头畸形患者统计各影响因素比例：早孕感染［7］（尤其是弓形虫感染）20.75%、新生儿缺氧缺血性脑病16.98%、新生儿颅内出血10.78%、早产12.26%、染色体异常7.55%、脑膜炎脑病5.66%［8］，此外意外的脑外伤、感染梅毒以及孕妇大量酒精的摄入等也是影响因素［9，10］。而由于暴露于酒精而引起胎儿神经细胞的减少的情况也涉及重要的遗传因素（如一氧化氮合酶的活性）［11］，从而对可能具有胎儿酒精综合征（可能导致智力发育障碍和小头畸形）危险的高危妊娠的识别有重要的社会健康意义。
3.2 遗传因素 进一步研究发现小头畸形与遗传也有一定的关系，本文将重点讲述小头畸形的遗传因素。神经细胞的发生：所有的胎儿中枢神经系统细胞均来自假复层神经上皮细胞。这些新生的神经细胞逐渐迁移到一定的位置并开始形成具有功能的突触。这些神经细胞的先行者经历两次有丝分裂，第一次有丝分裂发生在神经上皮，为神经上皮细胞的均衡分裂，随后再发生一次不均衡分裂，从而使神经细胞成倍增加。因此改变可分裂的神经上皮细胞的数量是增加最终的神经细胞数量的最有效方法。在神经元的发生过程中，那些未能与靶细胞或靶组织建立连接的神经元都在一定时间死亡，研究发现β-catenin在神经元的连接建立方面具有重要的作用。其在大鼠体内的过表达能导致鼠出生时脑体积明显增加。这些均提示β-catenin在神经元分裂的控制中发挥了重要的作用。转录因子在神经元的发生中也发挥了重要的作用。例如，最近发现的激活转录因子5（ATF5），一种碱性亮氨酸拉链转录因子，能阻断神经上皮细胞的分裂［12］。
3.3 常染色体病性原发性小头畸形（recessive primary microcephaly,MCPH） MCPH个体出生时表现为头围明显减小和智力障碍，而无其他神经生物学异常［13］。脑扫描显示整个脑减小，影响严重的主要为大脑皮质。导致MCPH的两个基因为microcephalin和abnormal spindle in microcephaly （ASPM）［14］，这些基因的突变就导致截短的蛋白产生，从而导致小头畸形的产生，但突变的位置与小头畸形的严重程度无关［15］。进而提示ASPM蛋白的功能缺失是导致MCPH的原因。这两个基因均表达在哺乳动物胚胎和胎儿大脑神经上皮细胞。
3.4 染色体断裂综合征 染色体断裂综合征是多组遗传性疾病，表现为DNA损伤后修复不完善，这种由DNA损伤累积而引起的染色体损伤可在显微镜下发现。小头畸形可发生在一些染色体断裂综合征如：Bloom综合征（主要由重组Q蛋白的突变引起）和Nijmegen断裂综合征［16，17］。Seckel综合征也是1个例子，通常体重＜1.5kg，发生不成比例的小头畸形［18］。
3.5 代谢性疾病 许多先天性代谢疾病与继发性小头畸形有关，但很少和原发性小头畸形有关。常染色体病MCPHA以进行性小头畸形和预期寿命缩短为特征，其发生与SLC25A19基因的一个氨基酸被替代从而使其失去活性有关［19］。MCPHA引起大脑发育异常的原因是线粒体的DNA合成功能受到抑制，从而导致能量不足。
3.6 继发性小头畸形综合征 （Rett综合征）主要特征为继发性小头畸形，此类患者在出生6~18个月开始，发病前的头的大小和神经功能均正常，随着疾病的进展，与大脑发育障碍一致的行为衰退也表现出来，并导致智力障碍和频繁抽搐。这一疾病通常发生在女性，其原因是X连锁的MeCP2基因发生突变所致［20］。近来研究显示MeCP2基因在建立和维持神经元功能方面具有重要的作用。
3.7 神经细胞迁移异常病变 这类疾病是指神经元在神经上皮发生时是正常的，但在随后转移到中枢神经系统的正确位置并发挥作用的神经元比例不足［21］。以下这类疾病会发生小头畸形，如reelin突变通常发生原发性小头畸形，而Miller-Dieker综合征通常发生于继发性小头畸形，但其发生头围减小的原因尚不清楚。这类疾病通过核磁共振可诊断。此外，小头畸形的遗传性原因还可从进化方面分析［22］。
总之，与小头畸形发生相关的神经性病变陆续被发现，每种表型均因少量的基因功能障碍所致。随着对这些基因的识别和对神经发育过程的认识增加，对小头畸形的认识将进一步增加。
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篇9
【关键词】 躯体疾病；焦虑抑郁症状；临床特征；诊治
躯体疾病伴发的抑郁焦虑情绪日益受到关注。研究表明［1］综合性医院尤为普遍，同时存在着对抑郁、焦虑症状的识别困难以及在药物剂量、用药时程、用药选择不当等诸多问题。本文通过复习文献，对躯体疾病伴发抑郁焦虑症状的临床特征及诊治简要综述如下。
1 流行病学及有关因素
焦虑抑郁作为负性情绪广泛存在于一般人群中，特别是老年人群和躯体疾病患者,多见于生活事件的精神创伤后。在慢性、严重的躯体疾病：如心脑血管疾病、血液病、肾病、肿瘤等疾病，在病程的各个阶段中均可产生焦虑、抑郁情绪。因此，在综合医院的门诊以及住院的病人中普遍存在着焦虑、抑郁情绪。吴文源［2］等研究显示：躯体疾病可伴发不同程度的抑郁和焦虑症状，且在不同疾病间有阶梯变化趋势，抑郁症状以肿瘤疾病最为严重，其次是血液病、内分泌疾病、心血管疾病、肾脏疾病，呈显著性差异；焦虑分数的总体差异则未达到显著性变化；焦虑症状的精神性焦虑因子分以肿瘤疾病最高，躯体性焦虑因子分以内分泌最高。余展飞［3］等对造血系统恶性肿瘤病人身心障碍的调查中显示焦虑为68%，抑郁为70%，与非肿瘤的内科其他病人及正常人相比，有明显差异。并认为造血系统恶性肿瘤病人确实存在明显的身心障碍，对造血系统恶性肿瘤病人的发生、发展及预后可能起一定的作用。北京任桂英［4］等研究显示：糖尿病胰岛素治疗的患者70%以上、饮食控制的患者40~50%存在不同程度的抑郁和焦虑， 而对照组仅为2.7%，说明糖尿病患者抑郁及焦虑症状的发生率较高。重症抑郁亦显著影响着15~22%的冠心病患者，心肌梗塞后患者约有45%伴有轻型或重型抑郁，均明显的增加了冠心病的严重程度及其死亡率［5］。Cassem和Hackett随机统计CCU病房心脏病患者，约80%出现焦虑，58%出现抑郁症状［6］。总之，在躯体疾病中，无论是心脑血管病、肿瘤以及其他各科疾病，都不同程度的伴有焦虑、抑郁症状。而抑郁、焦虑症状的分布特征也反映了不同躯体疾病由于本身病情特点不同而产生特有的情绪障碍，因此必须引起临床各科医生的高度的重视。
2 抑郁、焦虑症状产生的原因
2.1 生物学因素躯体疾病后抑郁症状的发生机制解释尚不统一，有人认为是纯心因性反应，但多数学者倾向于生物学机理起重要作用。研究证实［7］，情绪抑郁有一定的神经生物学基础，其中最主要的是大脑5羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质的含量减少，同时与下丘脑垂体肾上腺轴的内分泌调节失调有关。躯体疾病后抑郁症病人的去甲肾上腺素和5羟色胺神经递质低下，可能为躯体疾病的损害破坏了去甲肾上腺能神经元和5羟色胺神经元及其通路，使这两种神经递质低下，从而导致抑郁。
2.2 心理、社会、环境因素
2.2.1对疾病预后的认识许多躯体疾病缺乏根治的方法，使病人对疾病产生恐惧，担心会危及生命、致残、造成终身痛苦；另外病人还必须时刻注意饮食、检测血糖、血压、长期服用药物，特别是注射胰岛素、放化疗等等；病情控制不良会产生恐惧和悲观的情绪，尤其是已有慢性并发症的患者，由于生活及劳动能力下降，给患者带来沉重的精神负担；这些都极大地降低了患者的生活质量。
2.2.2 疾病因素疾病作为应激源本身也会产生心因性焦虑、抑郁，且焦虑、抑郁可作为疾病本身的症状存在，如脑瘤、甲亢等。不少资料认为甲亢或甲亢危象时最突出的精神症状就是焦虑［6］。
2.2.3 患者本身的因素患者的性格、年龄、性别、文化程度、既往疾病史、家族史等均对情绪产生影响。另外患者对医院的环境的适应情况，特别是住院环境和家里的环境有一个突变，使病人感到不安、抑郁、甚至恐惧心理。同时，治疗费用的增长给患者家庭带来较重的经济负担，也使患者产生沉重的心理压力。
3 抑郁、焦虑的临床表现
躯体疾病所致精神障碍可表现为各种各样的情感障碍，包括类躁狂状态；焦虑状态；抑郁状态；情绪不稳等。综合文献资料及临床实践证实，在出现的各种情感障碍中，以焦虑状态和抑郁状态居多，且焦虑症状更为突出。
3.1 焦虑的临床表现与典型的广泛的焦虑状态或惊恐发作不同，焦虑症是无原因的预见性焦虑，而躯体疾病引起的焦虑核心是躯体疾病，主要表现为：（1）焦虑不安、紧张恐惧，怕自己的病是不治之症，怀疑医生的诊断不准确、检查不细致，并为此多方求治；（2）思维内容集中在病上：对周围的人和事漠不关心，注意力不集中，记忆力下降。谈话内容几乎不离开自己的疾病，向别人详述自己的病痛，寻求支持与同情；（3）焦虑的躯体症状包括：睡眠障碍：早醒、失眠、多梦、入睡困难；消化道症状：食欲差、恶心、呕吐；还可出现心血管系统、呼吸系统症状，各种疼痛症状及植物神经系统症状，情绪不稳定等等。以上症状常被误认为是躯体疾病本身的症状或伴随其他躯体疾病的症状，因而延误焦虑症状的治疗。
3.2 抑郁的临床表现躯体疾病引起的抑郁，患者表情愁苦、不愿与人交谈、不愿谈自己的病、活动少、反应缓慢。但与典型的抑郁症比较有明显区别，如自杀的想法少见，自责、自罪者少见，心境低落随躯体疾病的病情变化而变化，甚至随医生的处治方法的改变而改变。可能与患者躯体疾病的生理病理基础密切相关，也可能是对躯体疾病的强烈心理应激。一定程度上，这些特点还与患者的个性倾向等密切相关。
3.3 焦虑、抑郁共病的临床表现患者的焦虑、抑郁症状常合并存在，多表现为各种躯体不适症状、情绪不稳定、易悲伤，想死又怕死的心理状态。
4 诊断及漏诊原因
躯体疾病引起的焦虑、抑郁依据《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD3）应归属应激相关障碍［8］，亦有人把其归为躯体疾病所致精神障碍［6］或器质性心境（情感）障碍、器质性焦虑障碍［9］。
起病的原因有：（1）应激源：异乎寻常的应激生活事件，可立即产生急性应激反应；持续性、不愉快环境（包括患有或可能患严重躯体疾病）可导致适应障碍。（2）个体的易感性在适应障碍的发生与表现形式上起较大的作用。因此诊断时，必需认真对待症状的形式、内容、严重程度，既往病史和人格特点及应激性事件，如果没有应激刺激就不会出现障碍；而应激刺激弱，或者不能证实时间上的联系，就不能做出诊断。
在综合医院中躯体疾病伴发的焦虑、抑郁往往被漏诊，可能原因为：（1）单一诊断原则一元论：有些临床医师习惯于给病人做单一诊断，一旦躯体疾病诊断成立，且经检查证实，便忽略了焦虑、抑郁问题。（2）躯体症状为主诉的抑郁焦虑 部分躯体疾病后抑郁可导致抑郁焦虑的躯体化，分散了内科医师的注意力。（3）对抑郁、焦虑的认识不足，重视不够及对精神科检查和量表不熟悉是造成漏诊的又一主要原因。
5 治疗及预后相关问题
临床上不论是什么躯体疾病引起的焦虑、抑郁状态，尤其是达到了中、重度严重程度，在积极治疗原发病的基础上，原则上都应给予抗焦虑和抗抑郁治疗。但由于患者所患躯体疾病、年龄不同，各种药物的作用机制、代谢过程等不同，因此合理选择抗焦虑和抗抑郁药物十分重要。
5.1 药物治疗 （1）苯二氮艹[]卓类药物:苯二氮艹[]卓类药物为最常用的抗焦虑药，可广泛用于呼吸系统以外的各种躯体疾病所致的焦虑状态，临床常用地西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、三唑仑、罗拉等。多用半量或常规剂量，可短期或间断服用。临床经验认为，阿普唑仑治疗躯体疾病所致的焦虑是相对安全和有效的；而三唑仑只宜短时间使用，因其易于使某些老年人出现意识障碍、影响病人的认知功能且停药后易于出现反跳性焦虑和失眠［6］。（2）丁螺环酮［10］为芳香族哌嗪类特异性的抗焦虑药，作用于海马处5HT1A受体及DA受体，下调5HT的功能，从而发挥抗焦虑作用。其抗焦虑作用强且安全，且不影响认知功能、无镇静催眠、肌肉松弛、药物依赖等副作用，亦不诱导或抑制肝药酶、不抑制呼吸，可用于各种躯体疾病所致的焦虑状态。（3）β受体阻滞剂及二苯甲烷类：心得安、氨酰心安等禁用于哮喘或某些呼吸系统疾病所致的焦虑状态，但因其对糖代谢影响小，可用于糖尿病患者所致的焦虑状态。（4）三环、四环类抗抑郁剂：三环、四环类抗抑郁剂不仅抗抑郁作用强且有一定的镇静、抗焦虑、催眠等作用，因而常用于治疗各种躯体疾病所致的抑郁、焦虑状态。为减少副作用，应根据患者的躯体疾病及年龄特点调整剂量。（5）5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）类抗抑郁剂： SSRIS类抗抑郁剂无抗胆碱能及心血管副作用，可用于治疗轻、重度躯体疾病所致的抑郁状态，特别是帕罗西汀［11］和西酞普兰。西酞普兰是SSRIS较强的一种［12］，对其他神经递质及其受体的影响较小，不影响认知和精神运动，尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需要多种药物合用者。因其在SSRIS中对肝脏细胞色素P450酶的影响最小，因此几乎没有药物禁忌［13］，适合抑郁症短期和长期的治疗。（6）其他 对轻度躯体疾病所致的抑郁状态患者，可使用黛安神［14］、美舒郁等药物。另外还可试用氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、舒必利等［6］。
5.2 心理治疗心理治疗能有效的缓解心理障碍，将过分集中于自身症状的注意力转移向外界，从而切断情绪障碍与躯体症状之间的恶性循环。并使患者能适应各种刺激，积极地工作和生活，避免了心理障碍对躯体长期的负面影响，从根本上控制症状及预防复发。有研究显示［15］，心理健康教育对高血压伴发的焦虑有良好的疗效。龙金亮等［16］也认为相应的社会心理干预措施有利于患者的康复。
5.3 抑郁、焦虑症状对躯体疾病的影响躯体疾病所致的抑郁焦虑症状多随躯体疾病的消长而消长，并随躯体疾病的康复而消失，二者呈近似的“平行”关系。这是躯体疾病所致精神障碍的临床特点之一。同时抑郁、焦虑症状对躯体疾病可产生一定的影响：（1）导致躯体疾病症状扩大及躯体、社会功能缺陷。焦虑抑郁症状可能会直接加重部分躯体疾病的症状，并反过来加重精神障碍造成恶性循环。（2）导致患者对慢性疾病心理调节机能障碍。焦虑抑郁症状严重影响患者对疾病的认识及态度。（3）对躯体疾病产生直接的病理、生理、生化作用：情绪低落、抑郁、焦虑虽是一种心理表现，但长期存在会对患者的生理、社会功能等产生不良影响。研究发现［17］，抑郁和焦虑可能降低人体的免疫功能（如IgA和IgM下降）、生理活动减慢、社会工作和生活能力下降、致慢性疾病的康复延缓、患者反复就诊及医疗费用支出增加。另外，焦虑抑郁症状使躯体疾病的症状复杂化、治疗困难。少数患者因严重的焦虑或抑郁而出现意外，因而应重视并及时发现处理躯体疾病出现的焦虑抑郁症状。
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篇10
[关键词] 基底前脑；巢蛋白；胆碱能神经元
[中图分类号] R329 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）01-48-03
[Abstract] To summarize the achievements of nestin immunoreactive neurons in basal forebrain and to explore the future research direction.To study the literature of nestin immunoreactive neurons in basal forebrain，especially to analyze and review the literature of recent five years.Nestin immunoreactive neurons in basal forebrain，which is a subset of cholinergic neurons and may be a kind of functional status of cholinergic neurons but not be neonatal neurons.Nestin of neurons doesn't originated from neural precursor cells，but has expressed after neuronal differentiation.Therefore，cholinergic neurons in basal forebrain could be classified into nestin immunoreactive neurons and negative neurons，the effect of nestin expression on the neuronal function of basal forebrain is worthy of in-depth study.
[Key words] Basal forebrain；Nnestin；Cholinergic neurons
基底前脑存在着一群巢蛋白免疫阳性神经元，这群神经元受到越来越多人的关注，现将其研究进展综述如下。
1 基底前脑的组成及神经元概况
基底前脑是指位于端脑内侧面靠近脑表面一些的灰质结构，主要包括隔核、斜角带核、杏仁核、Meynert基底核和腹侧基底核等[1]，与脑的其他区域没有明确的界线。其中内侧隔核和斜角带核共同组成隔-斜角带复合体（medial septum and diagonal band complex，MSDB）。MSDB含有胆碱能神经元、γ-氨基丁酸能神经元、谷氨酸能神经元在内的多种神经元。这些神经元中胆碱能神经元数目最多，对其功能的研究也较深入，认为其与学习记忆功能有关，老年性痴呆患者MSDB的胆碱能神经元明显减少[2-4]。
2 基底前脑有一群巢蛋白免疫阳性神经元
巢蛋白（nestin）是Ⅵ型中间丝蛋白，由胚胎期
神经前体细胞一过性表达，神经元的分化后停止表达，被其它中间丝蛋白代替。巢蛋白常作为神经前体细胞的特异性标记物，广泛应用于体内外的神经前体细胞鉴定[5]。在正常成年脑组织中，巢蛋白主要在具有神经发生功能的部位、血管内皮细胞以及激活的神经胶质细胞中表达[6]。
最近发现成年大鼠MSDB和成人的基底前脑区域都有一个连续的巢蛋白免疫反应阳性（nestin-immunoreactive，nestin-ir）的细胞带。Nestin-ir细胞特异性地分布于MSDB，能表达神经元特异性稀醇化酶和神经元特异性白[7-8]，但不表达胶质纤维酸性蛋白，而且其大小及形态均与成熟的神经元类似，因此认为此类细胞是成熟神经元[9]。
最初的实验结果提示基底前脑的nestin-ir神经元是一类独立于胆碱能神经元、GABA能神经元及谷氨酸能神经元之外的神经元[8-9]。MSDB的nestin-ir神经元能发出纤维到海马、丘脑及前额叶皮质[9-10]。大鼠MSDB的nestin-ir神经元数量、胞体面积与大鼠的认知功能密切相关[11]。
3 基底前脑nestin-ir阳性神经元研究的新进展
近年，对基底前脑nestin免疫阳性神经元的研究又取得了一些新的进展，如对nestin-ir阳性神经元的化学属性进行了进一步研究；对nestin-ir阳性神经元电生理特征进行了初步研究；对nestin-ir阳性神经元来源及可塑性进行了探索。
3.1 Nestin-ir阳性神经元的化学属性鉴定
最初的研究认为nestin-ir阳性神经元是位于基底前脑的一类独立于胆碱能神经元、GABA能神经元及谷氨酸能神经元之外的独立的神经元。但Guo等[12]使用免疫荧光双标及激光共聚焦检测技术发现，基底前脑的nestin-ir阳性神经元几乎全部与胆碱能神经元双标，约占胆碱能神经元的50%。使用单细胞RT-PCR及电生理特征检测，也证实基底前脑的nestin-ir阳性神经元属于胆碱能神经元[13]。Hendrickson等[14]的实验也证实基底前脑的nestin神经元是胆碱能神经元。
3.2 Nestin-ir阳性神经元的电生理特征
使用膜片钳全细胞记录技术与单细胞RT-PCR技术证实MSDB的巢蛋白阳性细胞具有典型的成熟神经元的动作电位，从电生理的角度证实了此类细胞为成熟的神经元。巢蛋白阳性神经元表现出慢放电神经元特征，而不是快放电（faster-firing）和簇状放电（cluster-firing），因而从电生理特征上也证实验巢蛋白阳性神经元是胆碱能神经元而不是GABA能神经元和谷氨酸能神经元，巢蛋白阳性神经元是胆碱能神经元的一个亚型[12]。与巢蛋白阴性的胆碱能神经元相比，巢蛋白阳性的胆碱能神经元具有较大的超极化激活的内向电流（Ih）及较大的兴奋性突触后电流。提示巢蛋白阳性和阴性的胆碱能神经元在学习记忆过程中可能具有不同的功能[13]。
3.3 Nestin-ir阳性神经元发育神经生物学
Guo等[15]通过免疫荧光双标的方法研究了基底前脑巢蛋白、胆碱乙酰转移酶（choline acetyl transferase，ChAT）和小清蛋白（parvalbumin，PV）阳性神经元在出生后的表达模式。发现ChAT在出生后1天即开始表达，而PV在较晚出现，约在出生后16天开始表达。巢蛋白在出生后9天开始表达，并在出生后的整个发育过程中与同一区域的部分ChAT阳性神经元重叠。研究结果进一步提示巢蛋白阳性神经元是胆碱能神经元的一个亚群，但巢蛋白阳性和阴性的胆碱能神经元有不同的出生后表达模式。神经元内的巢蛋白不是直接来源于神经元前体细胞，而是在神经元分化后再表达的。
3.4 巢蛋白阳性神经元的来源探索
为探索基底前脑巢蛋白免疫阳性神经元的来源，朱丹青等[16]研究了巢蛋白免疫阳性神经元与5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷（EdU）阳性细胞、巢蛋白免疫阳性神经元与双皮质素（doublecortin，DCX）阳性神经元的关系。发现EdU阳性细胞主要分布于海马齿状回及侧脑室的室管膜及室管膜下区的细胞，在内侧隔核、斜角带核等区域无明显的EdU阳性细胞，巢蛋白免疫反应阳性神经元与EdU阳性细胞无共定位表现。巢蛋白免疫反应阳性神经元与双皮质素阳性神经元之间无双标。由于EdU是胸腺嘧啶核苷的类似物，能在细胞增殖期替代胸腺嘧啶渗入正在复制的DNA分子中[17-18]，而DCX只在新生的神经元中表达。因此，实验提示基底前脑巢蛋白免疫反应阳性神经元不是新生的神经元，可能是成熟胆碱能神经元的一种功能状态。可能是巢蛋白表达使胆碱能神经元产生了特殊的功能。通过腹膜腔给大鼠连续注射BrdU（75mg/kg）28d，在基底前脑的NESs中未发现BrdU免疫阳性，但在大鼠的SVZ、吻侧迁移流及SGZ检测到BrdU强阳性，也说明基底前脑的NENS不是新生神经元[14]。
3.5 巢蛋白阳性神经元纤维投射及损伤研究
赵宇红等用快蓝注射法追踪基底前脑巢蛋白阳性神经元向嗅球的纤维投射及嗅神经损伤对基底前脑巢蛋白阳性神经元影响，发现约53.6%的基底前脑胆碱能神经元投射到嗅球，MS及vDB的巢蛋白阳性神经元在嗅神经损伤后具有代偿功能[19]。嗅神经元损伤后巢蛋白阳性神经元数目的下降要缓慢于巢蛋白阴性神经元。提示与巢蛋白阴性神经元相比，巢蛋白阳性神经元对于损伤有更强的耐受性。Yu等[20]的研究则提示，巢蛋白阳性神经元对于秋水仙碱的损伤有更强的耐受性。但Hendrickson等[13]的研究则发现巢蛋白表达对192-皂草素引起的神经损伤无保护作用。因此，需要更多的研究来证实巢蛋白表达对神经元功能的影响。
4 展望
最新的研究改变了当初对于巢蛋白阳性神经元化学属性的认识，证实了基底前脑巢蛋白阳性细胞是成熟的神经元，属于胆碱能神经元。这种神经元具有较大的超极化激活的内向电流和兴奋性突触后电位，可能在学习记忆过程中具有不同的功能。神经元内的巢蛋白不是直接来源于神经前体细胞，而是在神经前体细胞分化后再表达的。巢蛋白阳性神经元也不是新生神经元，而是胆碱能神经元的一种功能状态，可能是巢蛋白表达使胆碱能神经元产生了特殊的功能，使其具有更强的神经可塑性。虽然我们对巢蛋白阳性神经元有了一定的了解，但仍有很多迷团需要打开，特别是巢蛋白表达对神经元功能的影响，以及我们能否通过调控基底前脑神经元巢蛋白的表达来改变神经元的功能，改善学习记忆等。
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