中药治疗紧张性头痛的临床研究

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摘要：系统收集中药治疗紧张性头痛（ＴＴＨ）临床研究的现有证据，评价中药治疗紧张性头痛临床研究的现状。方法：计算机检索国家知识基础设施数据库（ＣＮＫＩ）、中国学术期刊数据库（ＣＳＰＤ）、中文科技期刊数据库（ＣＣＤ）、中国生物医学文献数据库（ＣＢＭｄｉｓｃ）、ＥＭｂａｓｅ、ＰｕｂＭｅｄ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、Ｗｅｂｏｆｓｃｉｅｎｃｅ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｇｏｖ和中国临床试验注册中心共１０个数据库，检索时限为建库至２０２０年１０月，纳入有关中药治疗ＴＴＨ的临床研究，采用证据图方法呈现临床研究的证据分布情况。结果：共纳入４７１项临床研究，其中随机对照试验３７８项，非随机对照试验４１项，队列研究１项，病例系列研究５１项，文献总发表数量在总体上随时间变化呈增长趋势，但呈“锯齿状”波动；方法学质量评价结果显示目前中药治疗紧张性头痛的临床研究质量较低；中药治疗紧张性头痛对总有效率、安全性事件、头痛持续时间、头痛强度、头痛发作频率、焦虑抑郁量表关注度较高，对经济学指标及远期预后指标关注较低。疗程集中在１５～３０ｄ。结论：目前中药治疗ＴＴＨ的临床研究质量较低，未来需要开展更多高质量的临床研究为中药治疗ＴＴＨ提供更充分的证据。

关键词　紧张性头痛；中医；中药；证据图；临床研究；研究现状；质量评价

紧张性头痛（ＴｅｎｓｉｏｎｔｙｐｅＨｅａｄａｃｈｅ，ＴＴＨ）主要表现为头部两侧的轻度、中度的压迫性、紧箍样疼痛，日常活动如走路或爬楼梯一般不加重头痛，常无恶心、呕吐，可伴随畏光或者畏声。ＴＴＨ是最常见的原发性头痛，在ＧＢＤ２０１６（ＴｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｊｕｒｉｅｓ，ａｎｄＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＳｔｕｄｙ２０１６）调查的３２８种疾病中，ＴＴＨ是仅次于龋齿和潜伏性结核感染的第三大常见疾病，全球的患病率为２３６％～２９０％［１］。ＴＴＨ降低患者的生命质量，减少出勤天数，造成较大的经济负担［１３］。ＴＴＨ对情绪、睡眠、精神等影响极大，ＴＴＨ患者伴有焦虑或抑郁情绪比非头痛患者更为普遍，持续不缓解的ＴＴＨ使得中年以上人群并发心脑血管的风险增加［４６］。中药治疗ＴＴＨ具有一定的优势，随着近年来对ＴＴＨ的关注度增加，中药治疗ＴＴＨ的临床研究逐渐增多，但尚无对该领域现有证据的梳理和总结。证据图是以表格或图形为主要呈现形式的一种新型证据综合研究方法，通过系统收集相关研究领域的现有证据进行深入分析，全面展示研究领域取得的证据、进展及存在的问题［７８］。本研究采用证据图方法，较为直观地呈现中药治疗ＴＴＨ的临床研究的证据分布，为下一步临床研究的开展提供方向。
1.资料与方法

1.1文献来源　本研究所依托课题为中医药循证医学项目“脑病中医药优先主题设置与循证研究实施方案设计”（ＺＺ１３０２４３）。基于该课题，通过计算机检索国家知识基础设施数据库（ＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＣＮＫＩ）、中国学术期刊数据库（ＣｈｉｎａＳｃｉｅｎｃｅＰｅｒｉｏｄｉｃａｌＤａｔａｂａｓｅ，ＣＳＰＤ）、中文科技期刊数据库（ＣｈｉｎｅｓｅＣｉｔａｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅ，ＣＣＤ）、中国生物医学文献数据库（ＣｈｉｎａＢｉｏｌｏｇｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣＢＭ）、ＥＭｂａｓｅ、ＰｕｂＭｅｄ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ｗｅｂｏｆｓｃｉｅｎｃｅ数据库，并查询ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｇｏｖ和中国临床试验注册中心（ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＲｅｇｉｓｔｒｙ，ＣｈｉＣＴＲ）两大临床试验注册系统，搜集中医药治疗ＴＴＨ的中英文文献，建立了中医药治疗ＴＴＨ数据库。检索时限均从建库至２０２０年１０月。

1.2检索策略　检索采用主题词与自由词结合的方式，中文检索词包括：“紧张性头痛”“肌收缩性头痛”“心因性头痛”“压力性头痛”“应激性头痛”“心理肌源性头痛”“普通头痛”“原发性头痛”“特发性头痛”“中医药”“中医”“中药”“中成药”“中草药”“草药”“方药”等。英文检索检索词包括：“ＴｅｎｓｉｏｎＴｙｐｅＨｅａｄａｃｈｅ”“ｔｅｎｓｉｏｎｈｅａｄａｃｈｅ”“ｔｅｎｓｉｏｎｔｙｐｅｈｅａｄａｃｈｅ”“ＴｅｎｓｉｏｎＶａｓｃｕｌａｒＨｅａｄａｃｈｅ”“ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃＨｅａｄａｃｈｅｓ”“Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ”“ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ”“ｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ”“Ｃｈｉｎｅｓｅｄｒｕｇ”“Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ”等。该数据库按照研究类型及干预措施等对文献进行系统分类。本研究纳入的文献均直接来源于以上建立的中医药治疗紧张性头痛数据库。

1.3纳入标准　纳入中药制剂（包括中药汤剂、中药单药、中药提取物、中成药等，药物使用方式不限，口服、注射、外用等均可）治疗ＴＴＨ相关临床研究，包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列研究、横断面研究。

1.4排除标准　重复发表的文献；会议摘要；无法获取全文的文献。

1.5文献筛选及数据提取　成立ＴＴＨ文献梳理小组，共有７名研究成员，分为２个小组独立进行文献的筛选及数据提取，遇到分歧通过讨论或者咨询第三方研究员协助判断。将初检的文献导入ＮｏｔｅＥｘｐｒｅｓｓ３２０软件进行汇总，排除重复的文献、阅读文献题目和摘要剔除不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，确定最终纳入的文献，建立数据提取表。数据提取表内容包括：作者信息、发表年份、发表杂志、研究类型、研究对象、疾病西医诊断标准、中医证候、总样本例数、干预类型、干预类型及具体干预措施、疗程、结局指标名称及测量方法、不良反应、不良事件、随访情况、脱落及失访情况。
1.6文献质量评价ＴＴＨ文献梳理小组的７名研究成员分为２个小组独立进行文献的质量评价，遇到分歧通过讨论或者咨询第三方研究员协助判断。按照研究类型的不同采用相应的文献质量评价方法进行质量评价。

1.6.1随机对照试验　采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ偏倚风险评估工具对纳入的文献进行方法质量学评价，主要包括：１）随机序列产生；２）分配隐藏；３）对研究者和受试者实施盲法；４）研究结局盲法评定；５）结局数据的完整性；６）选择性报告研究结果；７）其他潜在偏倚。对纳入的研究进行以上７个条目的评价，做出高风险、偏倚风险不确定和低风险的判断。

1.6.2非随机对照试验　采用非随机对照方法学评价指标，共有１２个评价项目，每个项目评分范围为０～２分，０分表示文献中没有报告，１分表示文献报告过但不充分，２分表示文献报道较为充分［９１０］。

1.6.3队列研究及病例对照研究　使用纽卡斯尔渥太华量表进行文献质量评价［１１］。该量表包括３个维度，８个条目，从研究人群选择、组间可比性、结果／暴露因素测量３个维度进行评价，使用☆代表分值，其中组间可比性对应的条目２颗☆，其余每个条目１颗☆，满分为９颗☆，５～９颗☆为相对高质量的文章。１６４　病例系列研究　目前尚无公认的评价病例系列研究的质量评价工具。本研究采用加拿大卫生经济研究所（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈＥｃｏｎｏｍｉｃｓ，ＩＨＥ）病例系列研究的质量评估清单进行质量评价，该清单包括８个领域，２０个条目，研究者主要从研究目的、研究类型，研究人群、干预与联合干预、结果测量、统计分析、结果与结论、利益冲突和资金来源８个领域进行评价，做出“是”“不清楚”“否”的判断［１２１３］。

1.7证据分布结果分析　使用ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２０１６软件对纳入文献进行统计分析。应用图表结合文字方式描述研究数量及特征。使用折线图表示文献的年度发表趋势，饼图、条形图及百分条图表示各类别的比例分布情况，气泡图展示证据分布情况。

2.结果

2.1文献检索结果　共检索到１９０４２篇文献，去除重复后得到１０９６８篇，阅读题目和摘要后得到１４０８篇文献，阅读全文后最终纳入合格文献４７１篇。文献筛选流程见图１。

2.2临床研究基本信息及年度发表趋势　本研究共纳入４７１篇文献，包括４７１项临床研究，其中随机对照试验３７８项，非随机对照试验４１项，队列研究１项，病例系列研究５１项，其中随机对照试验为发表数量最多的研究类型，其发表数量远远高于其他研究类型。纳入文献的主要来源为期刊论文，达４０８篇，其次为学位论文５１篇，会议论文１２篇。见图２。中药治疗ＴＴＨ的临床研究总发表数量在总体上随时间变化呈增长趋势，但呈“锯齿状”波动，文献最早发表于１９８６年，１９８６—１９９９年文献发表数量较少，２０１０—２０１６年发表文献较多，其中２０１６年发表文献最多，达４５篇。随机对照试验的发表趋势与临床研究文献总发表数量大致相同，呈波动性增长趋势，随机对照试验最早发表于１９９２年；非随机对照试验及病例系列研究发表数量相对较少，非随机对照试验发表数量较为平稳；病例系列研究随时间变化有小范围的波动，但大致呈增长趋势。见图３。图３　中药治疗ＴＴＨ的文献年度发表趋势　　注：ＲＣＴ为随机对照试验；ＣＣＴ为非随机对照试验；ＣＳ为病例系列研究

2.3纳入的临床研究方法学质量评价　对纳入的３７８项随机对照试验进行方法学质量评价：１）在随机序列产生上，９６项研究（２５４０％）评价为低偏倚风险，其中８４项采用随机数字表，９项采用计算机软件产生随机序列，３项使用抽签法；４０项研究（１０５８％）评价为高风险偏倚，其中３５项采用就诊顺序，２项根据患者意愿进行分组，３项按照住院号或门诊号；２４２项研究（６４０２％）仅提及“随机”字样，未具体描述随机序列产生方法，评价为偏倚风险不明确。２）关于分配隐藏，３项研究（０７９％）按照住院号或门诊号分组，评价为高风险偏倚；３７５项研究（９９２１％）未提及分配隐藏，评价为偏倚风险不明确。３）关于盲法，所有研究均评价为偏倚风险不明确，其中１５项研究仅提及“盲法”字样，未具体描述实施方式；３７６项研究均未提及盲法。４）关于数据完整性，３３项研究（８７３％）评价为低偏倚风险，其中１５项研究报告无失访病例，１８项研究报告了病例失访情况及失访原因；其余３４５项研究（９１２７％）未具体报告病例失访脱落情况，评价为偏倚风险不明确。５）在选择性报告研究结果上，９２项研究（２４３４％）未在研究结果中报告研究方法中列出的结局评价指标，评价为高风险偏倚；因所有研究均未进行临床研究方案注册，余２８６项临床研究（７５６６％）均评价为偏倚风险不明确。其他偏倚来源不清楚，评价为偏倚风险不明确。见图４。　在纳入的４１项非随机对照试验中，所有研究均未对纳入患者的连贯性、终点指标客观性、预期数据的收集、样本量估算进行报告。１）对于研究目的，２６项研究（６３４１％）报告较为充分；２）关于终点指标的选择，１７项研究（４１４６％）报告的结局指标较能恰当地反映结局指标；３）对于随访时间，４项研究（９７６％）在研究方法中报告随访时间，但未给出随访时的数据，余３７项研究（９０２４％）均未报告随访情况；４）在失访率上，１项研究（２４４％）失访率低于５％，余４０项研究（９７５６％）均未报告失访情况；５）在观察组与对照组是否同步的评价上，２９项研究（７０７３％）的２组是同期进行的，１２项研究（２９２７％）未报告该条目；６）对于组间基线，３２项研究（７８０５％）报告对照组和观察组基线可比，９项研究（２１９５％）未报告；７）在统计分析上，２３项研究（５６１０％）根据研究类型进行正确的统计分析，１８项研究（４３９０％）对统计分析方法的报告不充分。见图５。本研究仅纳入１项队列研究［１４］，在研究人群的选择上，受试者均来源于门诊病例，暴露因素的确定方法采用固定的档案记录，研究开始前尚无预期事件发生；研究在设计和统计分析时未考虑２组间的可比性；对于结果测量，研究者在评价前未规定随访时间，未具体描述受试者的失访情况。最终评价结果为３颗☆，质量较低。对纳入５１项病例系列研究进行方法学质量评价：１）对于研究目的，２７项研究（５２９４％）报告清楚；２）对于研究类型，２５项研究（４９０２％）有计划前瞻性地收集病例，仅有１项研究（１９６％）为多中心病例收集，１项研究（１９６％）连续性纳入患者；３）在研究人群的选择上，４９项研究（９６０８％）较为清楚地描述了患者的特点，１２项研究（２３５３％）明确报告了纳入与排除标准，仅有２项研究（３９２％）对纳入患者的病情进行阐述；４）在干预措施上，５０项研究（９８０４％）较为清楚地描述了干预措施，８项研究（１５６９％）描述了联合干预措施；５）对于结局测量，３９项研究（７６４７％）事先确定结局指标及标准，２０项研究（３９２２％）较为合理地测量了结局指标，１９项研究（３７２５％）在干预前后测量了结局指标，所有研究均未报告对结局评价人员实施盲法情况；６）在统计学检验应用上，仅１６项研究（３１３７％）较为详细地描述了统计学检验且应用合理；７）在结果与结论上，只有５项研究（９８０％）描述了随访时间及随访数据，２项研究（３９２％）报告了随访情况，９项研究（１７６５％）报告了不良事件发生；８）对于利益冲突和资金来源，只有１项研究（１９６％）报告了利益冲突和资金来源。见图６。

2.4研究人群类型及并发症研究　纳入的４７１项临床研究中，３４０项（７２１９％）未区分ＴＴＨ类型，１０８项（２２９３％）纳入慢性ＴＴＨ，１５项（３１８％）纳入频发性ＴＴＨ，８项（１７０％）纳入反复发作性ＴＴＨ患者（包括偶发性ＴＴＨ和频发性ＴＴＨ）。见图７。　　关于并发症的研究较少，有３３项为ＴＴＨ并发症的临床研究。其中ＴＴＨ合并焦虑抑郁的研究最多（１７／３３，５１５２％），其次是ＴＴＨ合并抑郁（６／３３，１８１８％）。见图８。

2.5样本量分布情况　４７１篇文献有４７０篇文献报告了样本量，１篇未报告样本量。在随机对照试验中，样本量为５１～１００例的临床研究所占比例最多（２４２／３７７，６４１９％）；在非随机对照试验中，受试者样本量多为５１～１００例（２１／４１，５１２２％）；在病例系列研究中，样本量≤５０例占比例最多（２８／５１，５４９０％）。见表１，图９。

2.6中药干预类型分布　中药干预类型包括中成药和中药汤剂两大类别，中成药研究２０７项，中药汤剂研究２６４项。在中药汤剂研究中，中药汤剂单用研究最多（１５３／４７１，３２４８％），其次为中药汤剂联合西药（５２／４７１，１１０４％）。本研究共纳入１９５个中药汤剂，其中半夏白术天麻汤、柴胡疏肝散、归脾汤、柔筋方、丹栀逍遥散研究较多。在中成药研究中，中成药联合西药研究最多（９７／４７１，２０５９％），其次为中成药单用（７３／４７１，１５５０％）。本研究共纳入５９个中成药，出现频次≥６次的中成药从高到低依次为养血清脑颗粒、头痛宁胶囊、丹珍头痛胶囊、乌灵胶囊、天舒胶囊、天麻素注射液、正天丸、逍遥丸、二十五味珊瑚丸、都梁软胶囊。中药干预类型分布见图１０。常见中成药及中药汤剂（频次≥３次）分布见图１１。

2.7中药治疗方案疗效评价　中药治疗ＴＴＨ的结局指标评价主要包括以下几个类别。１）症状体征：头痛特征如头痛程度、疼痛目测类比视觉模拟评分法（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅ，ＶＡＳ）评分、疼痛数字评分法（ＮｕｍｅｒｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ，ＮＲＳ）评分、头痛持续时间、头痛发作次数、头痛指数、头痛积分、头痛天数、急性止痛药使用天数；精神与行为症状量表如匹兹堡睡眠质量指数（ＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈＳｌｅｅｐＱｕａｌｉｔｙＩｎｄｅｘ，ＰＳＱＩ）量表、焦虑自评量表（ＳｅｌｆｒａｔｉｎｇＡｎｘｉｅｔｙＳｃａｌｅ，ＳＡＳ）、抑郁自评量表（ＳｅｌｆｒａｔｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ，ＳＤＳ）、汉密顿抑郁量表（ＨａｍｉｌｔｏｎＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ，ＨＡＭＤ）、汉密顿焦虑量表（ＨａｍｉｌｔｏｎＡｎｘｉｅｔｙＳｃａｌｅ，ＨＡＭＡ）；伴随症状如颅周肌肉压痛、烦躁易怒、失眠；总有效率。２）生命质量：生命质量测定量表（ＷＨＯＱＯＬ）、症状自评量表（ＳＣＬ９０）、健康调查表（ＳＦ３６）、生命质量核心量表（ＱＬＱＣ３０）、偏头痛特异性生命质量问卷（ＭｉｇｒａｉｎｅＳｐｅｃｉｆｉｃＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＭＳＱ量表）、头痛影响测验（ＨｅａｄａｃｈｅＩｍｐａｃｔＴｅｓｔ，ＨＩＴ）、疼痛行为评估量表。３）中医病证：中医证候积分、中医证候疗效。４）安全性事件：实验室安全性指标（如血常规、尿常规、便常规、肝肾功、心电图）、不良反应、不良事件。５）理化检查：经颅多普勒超声（ＴｒａｎｓｃｒａｎｉａｌＤｏｐｐｌｅｒ，ＴＣＤ）、血液流变学指标（如血浆５羟色胺水平、血浆甲硫脑啡肤测定、血浆一氧化氮水平、血清钾离子等电解质水平度、血小板聚集率、红细胞聚集指数等）、肌电图检查。６）经济学评估：治疗费用、成本效果比值。７）远期预后：复发率。常见中成药和中药汤剂（出现频次≥３次）的疗效证据评价情况见图１２～１３。由气泡图可以看出，常见中成药治疗ＴＴＨ的临床研究对总有效率、安全性事件、头痛持续时间、头痛发作次数、焦虑抑郁症状量表、ＶＡＳ评分、ＮＲＳ评分关注较多，对生命质量、远期预后、经济学指标的关注相对较少；在常见中药汤剂治疗ＴＴＨ的临床研究中，总有效率、安全性事件、头痛指数、焦虑抑郁症状量表、头痛持续时间、中医病证、ＶＡＳ评分关注较多，远期预后、经济学指标关注相对较少，二者均对总有效率、安全性事件、头痛持续时间、头痛强度、头痛发作频率、焦虑抑郁量表的头痛特征指标关注度较高，对经济学指标、远期预后的关注较少。图１２　中成药治疗ＴＴＨ临床研究证据分布　　注：横坐标表示临床研究结局指标，纵坐标表示中成药名称，圆圈大小表示评价该中成药结局指标疗效的文献数量图１３　中药汤剂治疗ＴＴＨ临床研究证据分布　　注：横坐标表示临床研究结局指标，纵坐标表示中药汤剂名称，圆圈大小表示评价该中药汤剂结局指标疗效的文献数量

2.8疗程分布情况　纳入４７１项临床研究中，明确报告研究疗程的有４３７项。气泡图和百分条图显示随机对照试验、非随机对照试验和病例系列研究的疗程均以１５～３０ｄ为主，其次是５～１４ｄ，在所有报告疗程的临床研究中，疗程最短的为５ｄ，最长的为９０ｄ。具体见图１４～１５。

3.讨论

本研究应用证据图方法呈现中药治疗ＴＴＨ的临床研究文献发表质量与数量、研究人群类型及并发症研究情况、样本量分布、中药干预类型、结局指标评价及疗程分布情况，展现了中药治疗ＴＴＨ领域的研究概况。下文分别从中药治疗ＴＴＨ的临床研究文献质量评价结果、中药干预类型、结局指标评价及疗程分布结果进行讨论，以期为未来研究的开展提供借鉴。

3.1纳入研究的文献质量评价　中药治疗ＴＴＨ的临床研究质量较低，主要表现在以下几个方面：１）随机分配的误用。正确的随机分配方法可以保证组间的均衡性，是临床试验设计的关键［１５］。本研究纳入的随机对照试验绝大多数对随机分配方法的使用不当，６４０２％的研究仅提及随机未具体描述随机序列产生方法，２５４０％的随机对照试验使用了错误的方法产生随机序列，９９２１％的研究未提及随机分配隐藏，０７９％的研究使用错误的方法进行分配隐藏，以上均导致一定的选择偏倚。２）盲法使用不当。盲法可以一定程度上避免研究者及受试者的主观影响，所有的研究均未具体描述对研究者和患者的盲法实施情况，在头痛特征、中医病证、生命质量等主观性结局指标评价上均未使用盲法，可能会存在夸大干预疗效的问题，降低研究的真实性［１６］。３）对临床试验进行方案注册的认识不足。本研究纳入的所有临床研究均未对临床试验方案进行注册，可能存在阴性结果和不明确的结果未报告的情况，导致一定的发表偏倚［１７］。４）缺乏对随访数据的报告。在纳入的研究中，仅有７６４％的临床研究清楚地报告了随访时间及数据，１２１０％的研究仅在研究方法中提及随机时间，未在结果中报告随访数据，而大部分临床研究未设计随访，无法证实中药的远期疗效。５）对失访和脱落情况报告不足。由于受试者的失访脱落造成的数据缺失可能对试验结果的可信度产生一定的影响［１８］。在本研究中，仅有４０３％的研究对失访和脱落的病例进行了详细的报告，但是未对缺失数据进行处理；４４６％的研究对失访病例的原因报告不充分；８８１％的临床研究未描述失访脱落情况。６）样本量的估算。样本量的设计，是中医临床研究必须考虑的关键要素之一［１９］。正确的样本量估算可以提高研究结果的准确性和可重复性，一定程度地避免假阳性或者假阴性的结果［２０］。在纳入的４７１项临床研究中，仅有５项提及样本量的估算［２１２５］，且均来源于学位论文，其中４项使用了正确的计算方法［２２２５］。

3.2中药治疗ＴＴＨ的干预类别　中药治疗ＴＴＨ的类别中，以中药汤剂研究数量最多。本研究得到１９５个治疗ＴＴＨ的中药汤剂，但是单个中药汤剂的研究数量相对较少，并且由于中药汤剂的特色化差异，进行证据整合分析较为困难，故目前尚无中药汤剂治疗ＴＴＨ的系统综述出现，这也在一定程度限制了中药汤剂的发展［２６］。中成药也是中药治疗ＴＴＨ的重要分类之一，本研究得到养血清脑颗粒、头痛宁胶囊是治疗ＴＴＨ最常用的２种中成药。养血清脑颗粒，功善养血平肝，活血通络，临床可用于血虚肝旺所致头痛；头痛宁胶囊，功善熄风涤痰，逐瘀止痛，临床可用于偏头痛，紧张性头痛属痰瘀阻络证。中华中医药学会发布的最新版指南中也推荐这２种中成药用于治疗ＴＴＨ［２７］。然而指南中对这２种中成药的推荐强度较低（头痛宁胶囊：证据级别Ｃ，弱推荐。养血清脑颗粒：证据级别Ｄ，弱推荐），说明中成药治疗ＴＴＨ的临床研究质量有待提高。中西药联用研究占所有研究的３１６３％，研究的重点在于验证药物的有效性和安全性问题［２８］。在本研究的中西药联用研究中，６４４３％的研究未报告安全性事件，忽视了联合用药的安全性问题，将不利于联合用药的应用和推广。

3.3中药治疗方案的疗效评价　本研究使用气泡图较为直观地呈现了常见中药治疗ＴＴＨ临床研究的疗效证据分布，发现中药治疗ＴＴＨ的临床研究对总有效率、安全性事件关注较高，对经济学指标及远期预后指标关注较低。疗效指标的使用缺乏规范性。总有效率为出现频次最多的结局指标，该指标为复合指标，疗效评价标准为自拟或者参考其他文献制定［２９３３］，描述较为笼统且具有一定的主观性，这降低了疗效评价的准确性［３４］。安全性事件的报告不规范，纳入的临床研究对于不良反应的报告仅局限于有和无，而对不良反应的发生情况、处理措施及预后关注较少，因此不能提供准确的安全性证据［３５］。纳入研究对经济学指标及远期预后关注度不够，ＴＴＨ为慢性反复发作性疾病，对社会经济造成较大负担，但目前的研究难以验证中药治疗ＴＴＨ的社会经济学优势和长期疗效，未来还需要更多相关的临床研究进行不断地探索［３］。

3.4纳入研究的疗程分析　纳入的４７１篇文献中，３４篇文献未明确报告疗程，这严重降低了研究结果的可靠性。疗程在药物治疗过程中不可或缺，不可忽视，疗程的长短直接影响药物的疗效［３６］。关于中药治疗ＴＴＨ最佳疗程，目前尚无文献报道。欧洲头痛联合会（ＥｕｒｏｐｅａｎＨｅａｄａｃｈｅＦｅｄｅｒａｔｉｏｎ，ＥＨＦ）发布《头痛初级保健管理》［３７］，对ＴＴＨ的疗程提出建议：为了防止药物疗程不够导致疗效不好，似乎无效的干预措施不应该过早停止，可最少使用２～３个月；疗效较好的干预药物，一般治疗６个月后可以停药，有时也需要根据实际治疗效果延长干预时间。国际头痛协会（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＨｅａｄａｃｈｅＳｏｃｉｅｔｙ，ＩＨＳ）临床试验小组委员会发布的ＴＴＨ药物试验指南中推荐预防性用药疗程应≥３个月［３８］。但从本研究的研究结果来看，中药治疗ＴＴＨ的临床研究可能存在疗程不充足的问题，７１％的临床研究治疗ＴＴＨ的疗程集中在１５～３０ｄ，仅有４％的临床研究疗程为６１～９０ｄ。

3.5对未来的展望　本研究对未来中药治疗ＴＴＨ的临床研究提出如下建议：１）重视临床研究质量，正确使用随机分配、盲法，提前进行临床研究方案的注册，按照不同的研究类型进行样本量的估算［３９４０］。２）重视临床研究的规范报告，按照中药复方临床试验报告规范（ＣＯＮＳＯＲＴＥｘｔｅｎｓｉｏｎｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＦｏｒｍｕｌａｓ，ＣＯＮＳＯＲＴＣＨＭＦｏｒｍｕｌａｓ）［４１］、非随机研究报告规范（ＴｒａｎｓｐａｒｅｎｔＲｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓｗｉｔｈＮｏｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄＤｅｓｉｇｎｓ，ＴＲＥＮＤ）［４２］、观察性研究报告规范（ＳｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇｔｈｅＲｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｉｅｓｉｎＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ＳＴＲＯＢＥ）进行研究的规范报告［４３］。３）在结局指标设计上，重视经济学指标及远期预后指标方面的研究；在结局指标的报告上，尽量避免只报告复合结局指标，同时设置结局测量者盲法，减少由于主观因素导致的信息偏倚［４４］。４）重视疗程对疗效的影响，探索最合适的用药疗程［４５］。

4.结论

中药较为广泛地用于治疗ＴＴＨ，但是在临床研究的设计和报告上存在一定的问题，因此可以获得高质量的证据较少，限制了中药治疗ＴＴＨ的临床应用与推广。未来需要开展更多规范的高质量临床研究，为中药治疗ＴＴＨ提供更充分的证据。

参考文献

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作者:魏竞竞 樊雪鸣 朴京泽 宫晓 陈文洁 郭春莉 梁晓 申伟 张允岭 单位:中国中医科学院西苑医院 北京中医药大学研究生院