复方红豆杉联合化疗与内分泌耐药分析

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摘要目的：评价复方红豆杉联合化疗治疗内分泌耐药晚期乳腺癌的疗效。方法：回顾性分析２０１７年７月—２０２０年６月宁波市中医院肿瘤科收治的３０例内分泌耐药晚期乳腺癌患者临床数据，所有患者化疗同时口服复方红豆杉，记录近期临床疗效、治疗前后中医症状积分、生存质量（ＫＰＳ）评分、Ｔ细胞亚群检测结果。结果：３０例患者近期有效率为５６７％；治疗后中医症状积分低于治疗前（Ｐ＜００５），生活质量改善率为６３３％。结论：复方红豆杉联合化疗治疗内分泌耐药晚期乳腺癌患者效果良好，可改善患者临床证候和生存质量。

关键词:晚期乳腺癌；复方红豆杉；内分泌耐药；化疗；生存质量

雌激素依赖型晚期乳腺癌一线首选内分泌治疗，常用药物有芳香化酶抑制剂（ＡＩ）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和雌激素受体拮抗剂氟维司琼。新型药物ＣＤＫ４／６（细胞周期蛋白依赖性激酶４／６）抑制剂联合上述常规药物可明显提高内分泌治疗的疗效［１］。ＡＩ或氟维司琼联合ＣＤＫ４／６抑制剂为２０２１年ＣＳＣＯ指南推荐用药［１］。内分泌治疗复发后疾病快速进展，化疗仍是合适的选择。应用中西医结合方法不断提高肿瘤内科治疗疗效是本院肿瘤科多年来的坚持。近年来本科室使用全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师洪善贻教授经验方———复方红豆杉配合化疗治疗内分泌治疗耐药晚期乳腺癌患者，本文收集２０１７年７月—２０２０年６月临床数据进行回顾性分析，报道如下。

１临床资料

１.１一般资料

３０例患者均为２０１７年７月—２０２０年６月宁波市中医院肿瘤科收治的经内分泌治疗后进展、接受化疗的乳腺癌患者，年龄３５～７０岁，平均（５３６５±８３２）岁；其中肺转移１０例，肝转移１０例，脑转移１０例；病理类型均为浸润性导管癌，化疗用ＸＴ方案者１５例，ＧＴ方案者１５例。

１.２诊断标准

西医诊断标准与临床分期符合《临床肿瘤内科手册》［２］乳腺癌诊断标准和分期。中医辨证依据《中医虚证辨证参考标准》［３］为气虚证：表现有乏力、气短、少言、自汗。

１.３纳入标准

１）符合西医诊断标准与中医辨证标准；经病理学检查确诊乳腺癌，ＨＲ（＋），ＨＥＲ２（－），影像学确诊为Ⅳ期［２］，有肝、肺、脑一处或多处转移；２）曾接受过手术及含蒽环类辅助化疗；３）转移后经内分泌治疗后进展，适合行化疗者；４）肝、肾、心脏功能正常；５）预计生存期≥３个月，卡氏评分［２］≥６０分；６）年龄３５～７０岁；７）无结核病史。

１.４排除标准

１）患第二肿瘤者（原发）；２）凝血功能障碍者；３）恶液质者；４）出现胸腹水者。

２方法

２.１治疗方法

采用下列两种方案之一化疗。①ＸＴ：卡培他滨片（国药准字Ｈ２００７３０２４，上海罗氏制药有限公司，５００ｍｇ／片）１ｇ／ｍ２口服，每天２次，Ｄ１～１４；多西他赛注射液（国药准字Ｈ２００２０５４３，江苏恒瑞医药股份有限公司，２０ｍｇ／支）７５ｍｇ／ｍ２或紫杉醇（白蛋白结合型）（国药准字Ｈ２０１８３０４４，石药集团欧意药业有限公司１００ｍｇ／支）２６０ｍｇ／ｍ２，静脉滴注，Ｄ１。②ＧＴ：吉西他滨注射液（国药准字Ｈ２００３０１０４，江苏豪森药业股份有限公司，２００ｍｇ／支）１ｇ／ｍ２，静脉滴注，Ｄ１、Ｄ８；多西他赛注射液７５ｍｇ／ｍ２，静脉滴注，Ｄ１。上述方案以２１ｄ为１个周期；发生白细胞下降予重组人粒细胞集落刺激因子治疗，血小板下降予重组人血小板生成素治疗，呕吐恶心予昂丹司琼或帕洛诺司琼治疗。全部患者接受２～８个周期化疗，每２周期ＣＴ评价发现进展则停止化疗。化疗首日起予中药复方红豆杉口服，组成：红豆杉８ｇ，土贝母３０ｇ，冬凌草３０ｇ，薏苡仁３０ｇ，白术２０ｇ，党参２０ｇ，玫瑰花１０ｇ，橘核１０ｇ，日１剂，本院煎药房煎制成５００ｍＬ，分两次服，治疗期间不间断。

２.２疗效标准

２.２.１近期临床疗效评价标准参照ＲＥＣＩＳＴ１１［４］，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。客观有效＝完全缓解＋部分缓解。临床受益＝完全缓解＋部分缓解＋稳定。化疗前与化疗第２周期后行ＣＴ（飞利浦Ｂｒｉｌｌｉａｎｅｅ６４）胸、腹检查评价疗效［４］。２.２.２中医证候疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［５］。症状积分比＝（治疗前中医症状总积分－治疗后中医症状总积分）／治疗前中医症状总积分×１００％。显效：积分比大于７０％；有效：积分比小于７０％大于等于３０％；无效：积分比小于３０％。２２３生活质量疗效评价标准参照《实用肿瘤内科治疗》［６］，显著改善：ＫＰＳ评分增加≥２０分；改善：ＫＰＳ评分增加≥１０分且＜２０分；稳定：ＫＰＳ评分变化在１０分内；下降：减少＞１０分。

２３观察指标及检测方法

２.３.１中医症状评分化疗前与化疗第２周期后按《中医虚证辨证参考标准》［３］中气虚证辨证，根据症状重、中、轻、无分别计３、２、１、０分。２３２生活质量评分化疗前与第２周期后用Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ（ＫＰＳ）［７］功能状态评分标准行生活质量评价。２.３.３Ｔ淋巴细胞亚群化疗前与第２周期后用流式细胞仪检测Ｔ淋巴细胞亚群（ＣＤ＋３、ＣＤ＋４、ＣＤ＋８），计算ＣＤ＋４／ＣＤ＋８。

２.４统计学方法

应用ＳＰＳＳ２２０软件行数据分析，计量资料以均数±标准差（ｘ±ｓ）表示，行ｔ检验。以Ｐ＜００５为具有统计学差异。

３结果

３.１近期临床疗效

３０例患者中完全缓解１例，部分缓解１６例，稳定１０例，进展３例，客观有效率５６７％，临床受益率９００％。

３.２中医证候疗效

３０例患者中，显效１７例，有效１１例，无效２例，总有效率为９３３％。治疗２个周期后症状积分低于治疗前（Ｐ＜００５），见表１。

３.３生活质量疗效

３０例患者中，显著改善９例，改善１０例，稳定６例，下降５例；总改善率为６３３％。治疗２个周期后ＫＰＳ评分为（８２５１±３４７）分。见表２。注：与治疗前比较，∗Ｐ＜００５

３.４治疗前后

Ｔ细胞亚群检测结果治疗后较治疗前Ｔ细胞亚群变化不显著。见表３

４讨论

近年来激素受体阳性晚期乳腺癌患者使用内分泌治疗获得了很好的疗效，但内分泌治疗耐药后，疾病进展迅速甚至出现有症状的内脏转移，仍需化疗［１］，但化疗疗效瓶颈多年来无法突破；而这类患者往往体质虚弱，气虚证候明显，不能耐受多次化疗。以中西医结合方法提高疗效是本院肿瘤科研究的重要课题。应用中医药可显著改善患者气虚证候，提高患者生活质量，从而使患者更好的耐受化疗。乳腺癌在中医学中有“乳石痈”“乳岩”等称谓。明代医家张景岳指出：“凡脾胃不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。洪善贻教授是第３批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，２０１８年全国名老中医药专家传承工作室建设项目专家，临床诊治乳腺癌经验丰富。洪善贻教授认为本病以肝郁脾虚为本，气滞、痰凝、湿热、癌毒为标。因虚致实，常呈虚实夹杂之证。法随证立，方从法出，复方红豆杉以红豆杉、土贝母、冬凌草为君，三者皆为化痰解毒抗癌之要药，味苦、性微寒，消瘕聚、化癥积；薏苡仁为臣，清湿热、泄浊毒；橘核、玫瑰花伍用党参、白术，疏肝理气健脾共为佐使。全方紧扣乳腺癌病机，攻邪不伤正，养正不留邪，攻补兼施，共奏健脾疏肝、行气化湿、消痰解毒之功。方中多味中药均具有抗肿瘤成分，如土贝母皂苷可抑制乳腺癌细胞增殖［８］；冬凌草甲素可诱导细胞凋亡、并降低肿瘤细胞端粒酶活性［９］；薏苡仁含多糖葡聚糖及酸性多糖Ⅱａ、Ⅱｂ，具有抗补体作用［１０］；白术、党参可增强免疫力，提高自然杀伤细胞活性与巨噬细胞吞噬能力［１０］；橘核中柠檬苦素类物质、玫瑰花中香茅醇和丁香油酚均具有抗癌活性［１１］。前期本课题组研究证实上述药物组方通过Ｗｎｔ／β－连环蛋白（Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ）信号通路干预乳腺癌细胞增殖的机制与抑制瘤体中β－连环蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）表达、上调Ｅ－钙粘蛋白（Ｅ－ｃａｄ）表达，下调波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）表达有关［１２］；配合化疗治疗晚期三阴性乳腺癌疗效好于单纯化疗［１３］。晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后治疗总体疗效不容乐观。有临床研究显示，化疗对于晚期乳腺癌近期有效率为３２６％～４３０％［１４］，中位无进展生存期（ＰＦＳ）５８～７２个月［１５］。本观察中近期疗效高于以往临床研究，治疗后乏力、气短、少言、自汗中医症状积分低于治疗前；证明复方红豆杉能提高化疗疗效，改善中医症状，提高患者生活质量。本回顾性研究不足之处在于入组病例较少，今后还需进一步扩大样本量，深入挖掘更多疗效相关因素。

参考文献

［１］中国临床肿瘤学会指南工作委员会．乳腺癌诊疗指南［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２０２１：２８０－２８２，５４０－５４２．

［２］石远凯，孙燕．临床肿瘤内科学手册［Ｍ］．６版．北京：人民卫生出版社，２０１５：４２５－４３０．

［３］沈自尹，王文健．中医虚证辨证参考标准［Ｊ］．中国中西医结合杂志，１９８６，６（１０）：５９８－５９８．

［４］杨学宁，吴一龙．实体瘤治疗疗效评价标准———ＲＥＣＩＳＴ［Ｊ］．循证医学，２００４，４（２）：８５－９０，１１１．

［５］郑筱萸．中药新药临床研究指导原则（试行）［Ｍ］．北京：中国医药科技出版社，２００２：２１５－２１６．

［６］周际昌．实用肿瘤内科治疗［Ｍ］．２版．北京：北京科学技术出版社，２０１６：２８０－２８２，５４０－５４２．

作者：董晶 施航 陆宁 单位：浙江中医药大学附属宁波市中医院肿瘤科