眼睑鳞状细胞癌的临床研究进展分析

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关键词：眼睑；鳞状细胞癌；流行病学；发生机制；临床表现；诊断；治疗；预后

在亚洲国家，眼睑鳞状细胞癌（squamouscellcarcinoma，SCC）占眼睑恶性眼睑肿瘤的8%～12%，是继基底细胞癌、睑板腺癌之后第三常见的眼睑恶性肿瘤[1-2]。但它更具侵袭性、发展快、病程短，是一种潜在的致命性疾病，具有相当高的病死率和发病率，易侵入眼眶和颅内并转移到淋巴结和远处器官。研究显示，肿瘤发生区域淋巴结转移的概率为10%～20%，甚至高达25%[3]。鳞状细胞癌往往由日光性角化病进展而成，紫外线照射是最重要的恶变因素。60岁以上的老年人是发病的高危人群，病变多见于下眼睑和内眦，由于临床表现各异，很容易被误诊为其他恶性肿瘤，往往需要通过组织病理检查进行鉴别诊断。莫氏显微手术是眼睑鳞状细胞癌的首选治疗手段，辅以放射治疗，目的是彻底切除眼睑肿瘤，降低复发率。由于眼部位置特殊，集功能与美观于一体，一旦病情进展会对视力和容貌造成不可逆转的影响。若能早期发现并给予及时治疗，可以很好地保留视力和美观，且有效减少转移率和病死率，改善患者预后。

1流行病学

在国内研究中，鳞状细胞癌的构成比各家报道不一。但可以肯定的是，南方地区远高于北方，这可能是因为南方日照时间较长，从事农业的人数更多有关[4]。王琳艳等[5]统计了7910例南方地区眼部肿瘤的病理结果，是近年来样本量最大的病理分析，研究发现鳞状细胞癌位于眼睑恶性病变第三位，占比为12.3%，该结果略低于约10年前陈荣家等[6]统计的13.4%。在北方地区，根据顼晓琳等[7]的最新大样本病理分析，SCC位于眼睑恶性肿瘤第四位，比第三名的淋巴瘤低了约4%。与早年北方地区统计结果相比，构成比从8.02%下降至5.00%，下降幅度明显[8]。值得注意的是，不论南方或北方地区，SCC的构成比相较10年前均有下降，这可能是因为：①SCC与其他眼睑肿物较为相似，早年对病理诊断不够重视，误诊率高；②部分眼睑皮肤的SCC是从结膜转移而来，从组织学上鉴别来源较为困难，所以部分结膜的SCC也被统计在内；③近年来，免疫组织化学标记物的应用使得黏膜相关淋巴瘤的确诊率上升，导致SCC构成比相对减少。目前淋巴瘤已经超过鳞状细胞癌，成为北方地区第三位眼睑恶性肿瘤[7,9]。发生于眼睑的SCC属于皮肤癌，同其他皮肤癌一样，紫外线辐射是主要危险因素。SCC的发病与日照时间和皮肤深浅有关，白种人中发病率相对较高[10]。随年龄增长，SCC发病率升高，国内平均发病年龄为61.9岁，早于白种人的73.7岁[11]。这可能是因为我国从事农业生产的人群较多，需要长时间户外活动，暴露在紫外线下会增加发病风险。还有研究发现，累积的长时间日照跟鳞状细胞癌有更密切的关系，比如需要连续暴露在阳光下的职业，即总紫外线照射越多，发生SCC可能性越大，而间歇性强阳光照射会增加基底细胞癌发展的风险，比如假期去海边冲浪、晒日光浴等[12]。

2发病机制

TP53和细胞周期依赖性激酶抑制基因（cyclin-dependentkinaseinhibitor2A，CDKN2A）被认为是头颈鳞状细胞癌最易突变的基因，约有72%的样本出现TP53突变，22%的样本出现CDKN2A突变[13]。在正常细胞中，TP53在DNA修复和细胞的生长凋亡过程中起重要作用，它编码的蛋白质p53是迄今为止发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因。当DNA受损时，TP53被激活，通过与基因启动子结合诱导下游信号通路，增加mRNA的转录，从而诱导细胞生长停滞或凋亡，这对防止DNA受损的细胞或具有肿瘤转化潜力的细胞增殖有重要意义[13]。突变的TP53会促进角化细胞的异常增殖，可以进展到日光性角化病或自行消退，这取决于是否进一步暴露于紫外线和/或患者是否处于免疫抑制状态。一旦日光性角化病或乳头状瘤形成，它是否会进展再次取决于是否有进一步紫外线暴露。有研究显示，在10～25年内日光性角化病转化为鳞状细胞癌的风险为5%～20%[14]。进一步的紫外线照射会导致RAS和其他基因突变，丧失FAS配体，丧失正常的细胞凋亡，细胞克隆性增殖，导致真正的恶性转化[15]。从组织学上讲，整个过程可以分为两步：第一步是从日光性角化病到原位癌的进展，即从部分表皮到全层异常增生；第二步随着肿瘤进一步发展，基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和其他物质导致基底膜被破坏，肿瘤扩散到真皮层，在组织学上演变为浸润性SCC。

3临床和病理表现

眼睑SCC最常见的部位是下眼睑（39.3%），其次是内眦（24.3%）和上眼睑（16.8%）[16]。临床典型表现为轻微隆起的结节，上覆角化的鳞屑或溃疡，溃疡边缘高起，参差不齐，向深度发展时溃疡呈火山口样，边缘饱满，甚至外翻。肿瘤表面可有感染，散发奇臭。眼睑边缘的病变最初可能类似于睑缘炎的表现。仅凭临床表现SCC很难与其他恶性肿瘤进行鉴别，但仍有迹可循。基底细胞癌边缘多为内卷，肿瘤表面可有色素沉着，而鳞状细胞癌的溃疡多为外翻，边缘很少含有色素[17]。鳞癌多发于下睑，睑板腺癌多发于上睑；鳞癌病变较浅，睑板腺癌病变较深，大多数因肿瘤的弥漫增生使眼睑高度肥厚变形，而皮肤和结膜完整不破，这是它与鳞状细胞癌的显著不同点。上述特点仅为SCC典型病变特征，实际上SCC临床表现各异，仅凭病灶特征很容易误诊。在SULLIVAN等[15]的研究中，只有62.7%的病灶在术前被正确识别，而51个病灶中有15个一开始被认为是基底细胞癌。当对病变性质高度怀疑时，应尽早决定是否对此类病变进行活检。眼睑SCC若不及时处理，很可能侵袭眶内导致眶尖综合征等，临床表现包括上睑下垂、眼球固定、瞳孔扩大、眼球突出、视力障碍、上睑皮肤感觉障碍等，晚期可转移至颅内，出现中枢神经受损的症状和体征[18]。眶内转移是眼睑恶性肿瘤的一个严重并发症，在眼睑SCC中的发生率约为5.9%，通常表现为眼球运动受限[19]。有3%～14%的SCC会侵犯神经，而基底细胞癌只有不到1%，这也体现了鳞状细胞癌侵袭力更强的特点[20]。有些患者在就诊时即表现出侵犯神经的表现，如疼痛、麻木、上睑下垂、三叉神经痛等[21]。眼睑SCC患者从起病至确诊平均需要6个月时间，而基底细胞癌就诊时平均病程约22个月[11,22]。由此，我们也可以发现SCC比基底细胞癌发展更快、病程更短的特点。SCC最常见的病理类型是高度分化（48.7%）和中度分化（35.1%）[23]。研究发现，在所有组织学亚型中，中度分化的SCC与亚临床肿瘤播散相关性最大，即肿瘤的实际扩散范围和临床所示的皮损大小存在差异[23]。高度分化的肿瘤细胞与成熟的鳞状上皮细胞十分相似，在癌巢的中央可出现层状的角化物，称为角化珠。低分化的肿瘤细胞形态原始，细胞核不规则，可见非典型有丝分裂，很少见到成熟的类鳞状上皮细胞和角化珠[24]。病理学是诊断眼睑恶性肿瘤中重要的一环，SCC的诊断一般采用苏木精及伊红染色，但是低分化肿瘤细胞不易辨认细胞来源，需要经过免疫组化来确认其是否来源于上皮[13]。

4治疗

一般来说，对于直径＜2cm的低危SCC病变，需要4mm的边缘切除以达到95%的清除率；对于直径＞2cm的低危病变，需要6mm的边缘切除以达到同样的结果。对于具有高危特征的病变，直径＜1cm的病变则需要4mm的切缘，1～1.9cm的病变需要6mm，＞2cm的病变需要9mm[25]。此外有学者建议应同时切除皮下脂肪，因为至少有30%的SCC侵入到皮下脂肪水平[26]。对于全身其他区域的皮肤癌来说，这些指南可能是恰当的，但眼周区域皮肤组织宝贵，应通过术中快速冰冻病理学检查来实现更小的手术切除范围，尽可能保留眼部组织。早在1992年，ROWE等[27]便提出对于高风险SCC，未进行边缘评估的手术切除等传统手术方式是不可取的。无论肿瘤部位、大小、组织学分化程度、是否侵犯神经、既往治疗如何，莫氏显微手术（Mohsmicrographicsurgery，MMS）的局部复发率均低于非MMS治疗，治愈率更高。莫氏显微手术是一种通过冰冻切片进行边缘评估的切除方法。虽然这种手术进行时间较长，但结果可靠，能保证肿瘤组织完全切除，还能最大程度保留未被侵犯的正常组织，为眼部缺损的重建提供基础[25]。刘延等[28]通过莫式手术发现3例切缘存在可疑肿瘤细胞，扩大切除并行冰冻切片检查，直至切缘未见肿瘤细胞。术后随访均未发现眼睑肿物复发，随访时间为（17.4±11.5）个月。如今莫氏显微手术是公认的首选治疗方法。澳大利亚的一项多中心研究表明，眼睑SCC患者在接受MMS术后近5年的复发率约为4%。这项研究全面地涵盖了提示眼睑SCC预后不良的特征，包括复发史、病灶大于2cm、位于内眦、低分化、神经浸润等[23]。鉴于这些高风险特点，5年复发率如此之低无疑令人欣喜。放射治疗也是眼睑SCC治疗方案中重要的一环。对于肿瘤可能侵犯眼内或眼眶组织的可疑患者，应考虑术后辅助性放射治疗。尤其建议显微镜下发现神经周围浸润的患者进行术后放射治疗，即使患者缺乏神经病变的临床症状或体征[19]。术后放射治疗可以达到杀死残余癌细胞的目的，但同时也会伤害眼周正常细胞的活性。DONALDSON等[29]。学者认为对于皮瓣移植的患者，术后放射治疗可能导致移植失败[19]。在放射治疗期间和之后，可以给患者服用一些药物以改善微循环和营养神经，这也可以减少与放射治疗有关的并发症。眶内转移是一种罕见的并发症，发生率约为5.9%，如果及早发现，可以通过眶内剜除术彻底清除癌灶，预防中枢神经系统播散。在DONALDSON等[19]的研究中，眶内转移的3例患者经此手术效果良好，术后9、42、87个月均无复发。眶内剜除术能很好地清除侵入眶内的癌细胞，但此术式有显著弊端，即无法保证患者的面部美观，给患者造成一定的心理阴影，严重影响生活质量。在治疗眼睑恶性肿瘤时，眼科医生既要将患者的生命放在第一位，也要考虑患者的个人需求。

5预后

金书红等[30]研究了42例眼睑鳞状细胞癌患者的临床特征和组织病理标本，发现肿瘤复发率与病程和肿瘤T分类呈正相关，其中T分类与眼睑SCC患者的生存率相关，级别越高，病死率越高。这是因为高级别T分类的肿瘤侵袭性较强，不仅浸润周围组织的范围广，往往还会发生周围神经浸润（perineuralinvasion，PNI）。PNI是一种提示预后不良的迹象，治疗时建议考虑术后辅助放疗[19]。SUN等[31]研究发现，肿瘤侵犯神经后不仅增加复发率，而且更易发生局部淋巴结和远处转移，预后较差。虽然肿瘤沿神经扩散发生率不高（3%～14%），仅有30%～40%的患者会表现出临床症状，大部分发展隐袭[20,32]。这就需要眼科医师保持警惕，必要时及时通过病理和影像学协助判断，因为这是预测患者预后的重要参考依据。SCC好发于下睑，但下睑单发肿瘤的患者存活率往往好于上睑和内眦。ANNEMARIE等[11]发现，上睑内侧及内眦区域的肿瘤更容易发生淋巴结转移，致死率也更高。这与一些学者的临床发现相似，他们发现累及泪阜、结膜或泪道系统的SCC复发率较高[30]。分析原因有：①下睑作为眼睑肿瘤最好发的部位，更早被临床医生注意到，上睑的肿瘤发展较为隐袭，容易被忽视；②侵袭泪阜、结膜或泪道的肿瘤容易缺少包膜和清晰的边界，肿瘤细胞可能会在肿瘤边缘扩散，为手术彻底切除增加了难度。对眼科医生来讲，应仔细检查上睑内侧隐匿的病变，尽早发现和治疗。另外，有研究发现男性更易发生淋巴结转移和复发[11]。这可能与更多男性从事暴露在阳光下的职业有关。而且女性往往更关心自己的美观，在疾病早期便前来就诊，这可能是女性患者预后较好的原因。但在金书红等[30]的研究中肿瘤解剖部位和性别与复发无显著相关性，考虑该结果差异可能主要由研究样本数不足所致。

6小结

眼睑SCC是一种相对罕见但可能致命的疾病，致残率和病死率在眼睑恶性肿瘤中相对较高。如果能早期发现并得到充分治疗，可以有效改善预后。鳞状细胞癌的临床表现不尽相同，准确诊断往往依赖于病理组织学检查。因此，对于眼睑出现的任何可疑病变，应及时进行切除或活检。眼科医师应告知所有眼睑SCC患者复发和转移的风险，并推荐他们定期随访检查。最重要的是通过尽量减少阳光照射，预防此病发生，特别是在儿童和青少年时期，这样能最大限度地减少发病率[19]。

作者：郭祈涵马建民单位：首都医科大学附属北京同仁医院首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科学与视觉科学重点实验室