研究生药物相互作用分析课程的实践

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[摘要]当前药学研究生教育中存在过于注重精细化的实验方向问题，导致药学专业研究生对药物发现的起点-药物靶点作用理论认识不足。针对这一现状，我们在研究生中开设了药物靶点相互作用分析课程，探索通过一系列教学方法、教学设计等加强学生对药物靶点知识体系的认识和理解，帮助学生更加深刻地理解即将从事的药物研究工作，培养真正能将实验成果转化为有益于人民健康的药学人才。

[关键词]药学；研究生教育；药物靶点

药学是一门以药物研发和指导临床用药需求为导向、多学科融合的交叉性学科[1]。近年来，我国药学专业研究生人数不断增长，药学专业培养体系逐步合理，药学教育质量稳步提高，为我国药学学科发展和新药研发事业输送了大批合格的教学和科研人才。药学专业自身的特殊性和复杂性，决定了对药学研究生培养具有更高的要求。现有的研究生教学不能完全适应学科快速发展和新药研发的重要需求，其中，较为突出的问题就是大多数药学研究生在3年的培养期间只能专注做某一个方向的单一对象或单一方法研究开发，缺乏对商品市场上药物、作用机制和在研状况的深入认识和正确理解，对所从事的药学科研工作片面地理解为科研论文的发表。我们通过在军医大学开设面向各个学科的研究生一年级的药物靶点相互作用分析课程，试图探索解决以上所述问题的方法，整个探索过程，我们分为课前准备(前)、教学实施(中)、教学反思(后)三个阶段展开。

1课程开始前的准备

1.1明确教学对象

依托于我中心大型仪器共享平台及多年的药物分析实践经验，2021年我中心新开设了研究生前沿课程-药物靶点相互作用分析课程。该课程面向的是药学、医学、麻醉、生物学等专业的一年级研究生，设置为不超过50人的小班课。在课程开始之前，为方便课堂文献研读和汇报考查，需将学生分成10组，并收集他们具体所属学科、专业、导师等信息，方便进行课程的实时反馈和后期优化。

1.2学情分析

初步的信息统计发现，选择这门课的学生大多是医药、生命科学相关专业的研究生。在此之前，他们已经完成了本科阶段全面系统的专业知识体系的学习，对很多基础课程，比如有机化学、无机化学、生物化学、生理学、病理学、分子生物学等均具有扎实的基础。我们开设药物靶点相互作用分析课程，试图尝试从药物靶点的角度综合各个学科知识，理清其中的逻辑框架，便于研究生了解药物作用的途径和发挥疗效的机制。

1.3教学设计安排

我们通过集体备课的方式，确定课程设置为10次课，每次4个学时且均为理论课。在综合考量了本中心仪器平台的条件下，将课程主题分别设计为：(1)基于生物色谱的药物-靶点相互作用分析，其重难点在于生物色谱的特点及相关分析技术的应用；(2)基于系统生物学的药物靶标筛选分析，其重难点在于代谢组学的研究方法、模式识别方式；(3)基于表面等离子共振的药物-靶点相互作用研究，其重难点在于表面等离子共振的亲和力分析；(4)天然活性产物靶标蛋白的鉴定，其重难点在于逆向策略和正向策略的研究路线和靶点鉴定辅助技术；(5)基于生物质谱的非标记药物靶标鉴定分析，其重难点在于生物质谱特点、一般结构以及非标记药物靶标鉴定方法；(6)基于核磁共振的药物靶标相互作用分析，其重难点在于蛋白质-配体相互作用强度及涉及的化学交换反应类型、用NMR谱型识别化学交换反应类型并评估相互作用强弱的方法、用于研究蛋白质-配体相互作用的生物NNR技术及其实例；(7)基于网络药理学的复杂体系药物靶标相互作用分析，其重难点在于分子对接方法、化学相似性方法以及数据库查询方法获取中药有效成分的靶点；(8)基于标记探针的药物靶标鉴定分析，其重难点在于实验设计和优化；(9)药物靶点的生物学验证，重难点在于药物靶点验证的原理及适用范围以及激光共聚焦和免疫沉淀技术在药物靶点验证中的应用；(10)文献汇报。这9个主题分别由不同的具有相关经验的老师主讲，让学生从多维度、多方法深刻理解药物作用的机制以及与靶点相互作用的模式。基于以上课程主题，在开课之前我们确定了教学标准及教学计划，将教学要素有序地进行安排布置、优化。老师们分别基于自己的主题，撰写各自的教案，并互相取长补短、精益求精，以求达到最好的教学效果。

1.4教学目标

通过该课程的学习，我们希望学生了解药物研发的完整过程以及目前热门靶点和在研药物的情况，掌握药物-靶点相互作用鉴定的传统和前沿方法，并创新性的运用这些方法引入到自己的课题研究中，从而在未来的药物研发相关工作中培养自己科学的药物发现思维。

2教学过程中的策略

2.1以经典药物的发现做课程导入，吸引学生兴趣

[2]药物和靶点的概念以及相互作用理论本身比较简单枯燥，在实际课堂教学中，我们通过以大家耳熟能详的经典药物导入，来激发学生的兴趣，提高他们的课堂参与度。比如我们通过经典解热镇痛抗炎药—阿司匹林为例，它的发现和研究历程让学生认识药物作用的机制和靶点的概念。阿司匹林的发现最早可追溯到19世纪49年代，最初，作为消毒防腐剂使用的苯酚，它的作用用途相当于我们现在使用的福尔马林。随着化学工业的发展，1860年，经柯尔伯-施密特(Kolb-Schmitt)反应，对苯酚进行结构改造，获得了邻羟基苯甲酸。由于从柳树树皮中分离的水杨苷的苷元在体内经过水解及氧化代谢后可转化为邻羟基苯甲酸，因此，邻羟基苯甲酸也叫水杨酸。水杨酸具有抗炎杀菌的效果，但局部刺激性比较大，一般外用居多。为改善水杨酸胃肠耐受性差的问题，德国拜尔公司于1896年通过醋酐乙酰化的方法，屏蔽了其化学结构中的酚羟基，以减少刺激性，获得了乙酰水杨酸，在研究过程中发现，乙酰水杨酸对于牙痛患者具有意外的止痛效果，为此，拜尔以阿司匹林作为乙酰水杨酸的商品名称上市销售。虽然阿司匹林的解热阵痛抗炎作用很早就为人所熟知，但是其发挥作用的药理作用的本质直到1971年才被解开。乙酰水杨酸阻断的是前列腺素合成通路中的环氧合酶，又称为COX。我们从前列腺素合成通路中可以知道，细胞损伤后释放的磷脂酶A2，转化为花生四烯酸，花生四烯酸在COX的作用下生成PGH2，这是一种前列腺素。之后，在各种前列腺素合成酶的作用下，产生具有致炎、致疼痛、以及产生体温升高的各种类型的前列腺素。从信号通路上可以看到，如果能够阻断COX的活性，就能够阻断花生四烯酸到PGH2的过程，而下游各种产生炎症、疼痛及发烧的前列腺素的合成都会收到影响。在阿司匹林发挥解热镇痛以及抗炎作用的原因所在，当然，这也是目前市场上非甾体类抗炎药所共同具有的作用机制。而被阿司匹林所抑制的环氧合酶就是我们今天所谓的阿司匹林的药物靶点。由此，过渡到靶点的概念，通过设问-目前家里老人常用的“三高”药物对应的靶点类型？引申到目前市场上在售药物的靶点类型和研究现状，进而激发学生内在的兴趣和求知欲。

2.2以科学奇才的故事，阐述药物靶点理论的发展历程

在整个药物靶点相互作用课程中，涉及到很多技术方法的发明、突破，通过讲述这些科学家的科学思维和科学精神，加深学生对相关方法技术的理解。比如瑞典科学家PehrEdman(1950年)通过Edman降解测序法实现了对蛋白质一级结构的测序，并沿用至今。2002年诺贝尔化学奖授予85岁的美国科学家约翰·芬恩(JohnB.Fenn)、43岁的日本科学家田中耕一(KoichiTanaka)和64岁的瑞士科学家库尔特·维特里希(KurtWuthrich)，以表彰他们发明了对生物大分子进行识别和结构分析的方法，他们在质谱离子化模式上的突破，使如今基于蛋白质组学筛选靶标成为可能。为了阐明靶点理论诞生的“前世今生”，我们按照时间线，给学生讲述了德国医学家PaulEhrlich这一科学奇才的辉煌人生。19世纪末，PaulEhrlich博士毕业后在一家医院从事染色工作，他对白血球进行鉴别染色，创立了著名的三元酸染色法，并提出嗜酸性白血球、嗜碱性白血球和嗜中性白血等术语。以杰出的染色工作为起点，PaulEhrlich后来转向免疫学的科学研究。1908年，因对免疫学的贡献他获得诺贝尔生理与医学奖。另外，他发明了第一个能够有效治疗梅毒的药物-砷凡纳明，被公认为是化学疗法之父。除了在免疫学和化学的杰出成就外，他更为人所知的是提出了一套侧链理论，该理论认为药物通过作用于人体细胞上面的侧链，发挥疾病治疗的作用，这就是我们今天所看到的靶点概念的雏形。1900年，他将侧链理论进一步完善成为了受体的概念，当药物只与病原体上有，但是人体宿主细胞上没有的受体发生相互作用的时候，就能够实现只攻击病原体而对健康人体组织细胞不会产生不良作用的目的，这也是将药物称为“魔法子弹”(MagicBullet)的起源，由此延伸出靶点理论的概述。从PaulEhrlich传奇的人生历程中，激发学生内在的科学热情，让学生理解科学研究中坚持创新的重要性，进而让他们在人文精神和理性逻辑间自主吸收科学养分。

2.3充分利用多媒体手段，调动课堂气氛

整个课程中，关于靶标鉴定方法较多，容易造成混淆。我们在PPT授课的基础上，结合板书，讲明鉴定原理，并适时的加入一些动画、视频，让学生更直观地感受这些鉴定方法地差异。比如，在讲基于生物色谱的药物-靶点相互作用分析课程时，生物色谱分为亲和色谱、细胞膜色谱、常规色谱。在讲各类色谱的原理时，我们就播放一个生物色谱的动画，让学生快速掌握色谱结合方式。又比如，在讲Edman降解测序技术时，由于其步骤繁琐，我们通过在板书将操作流程简图简单画出，并结合动画，阐明该方法采用了一系列化学反应来去除并鉴定在多肽链N端，即具有游离α-氨基的氨基酸残基。当序列中的下一个残基得以暴露，再进入同下一轮化学反应，重复该过程可揭示多肽的完整序列信息。让学生基于步骤和原理讨论该方法的优缺点，以充分调动教学力量，烘托课堂气氛。

2.4汇报考查

每组学生在课堂文献研读的基础上，自己上网查阅文献、搜集资料，查找所在学科领域的高水平论文，用5~10分钟时间简要介绍背景，重点介绍其中有关药物-靶点相互作用的方法、原理、结果等，最后简要讲述未来在自己科研课题中的应用可能性。通过汇报考查，让学生总结自己课堂所学，并结合科研课题的实际情况加以应用。

3教学反思

3.1创新驱动下的药学研究人才培养

随着中国医药产业逐渐从仿制药领域向创新药物领域转型，创新型药学人才成为医药企业健康稳定发展的迫切需求[3]。药物靶点相互作用研究生课程教学，一方面，可以培养学生了解前沿药物的研究现状，树立理论联系实际应用的意识，引导学生更加注重科研成果的可转化性，确定具有科学意义的科研方向。另一方面，该课程也是打通药学二级学科间的贯通渠道，不再将学生框定在药理学、药物化学、药物分析学等二级学科框架下，为培养他们成为优秀的药学研究或管理人才奠定基础。综上，进行药物靶点相互作用课程的教学，不仅有利于学生从多角度理解药物研究、打破学科定势，前瞻性地全面了解药物开发过程，也有利于培养他们的合作意识和创新精神。

3.2问题反馈

通过课堂反应和学生反馈，我们也发现，使用纯理论的方式进行该门课程的教学仍存在一些问题，比如①课时长，授课内容多，学生难以快速消化吸收；②学生感兴趣的点有所差异，老师无法及时捕捉到学生的需求；③课堂文献研读时间较短，难以理解文献中的亮点工作的科学内涵。对于以上问题，我们也在反思，如何讲好一门学科交叉背景下的药物靶点相互作用分析课程，这是一场漫长的探索过程，希望这个探索过程与教育模式、教学设计、科学问题等共同前进，来适应新时代教育、教学、科研、临床的要求。

参考文献

[1]柯博文．基于转化医学理念的药学研究生教学[J]．药学教育，2021，36(2)：41-44．

[2]姚倩，郭晓强，漆文胜，等．基于药物发现史的课程思政在《药物化学》教学中的应用[J]．广东化工，2021，48(15)：318-319．

[3]马俊杰，黄坤，倪欣，等．以培养创新型人才为导向的药物化学课程教学[J]．药学教育，2020，36(2)：37-40．

[4]张妍，李根林，李宁，等．基于中医药文化基因传承的“课程思政”建设研究[J]．教育教学论坛，2019(52)：48-49．

[5]刘燕莉，杨涓，刘涛．药学研究生“课程思政”设计及实施效果研究—基于“CPU大讲堂”个案分析[J]．药学教育，2019，35(6)：40-44．

[6]韩健，赵帼英，黄卓，等．香港高校药学研究生教育的特点及启示药学教育[J]．药学教育，2021，37(5)：6-10．

作者：郭丹丹 吕狄亚 王辉 陈啸飞 单位：海军军医大学药学院药物分析测试中心