曲妥珠单抗药物临床研究

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[摘要]曲妥珠单抗作为靶向药物的一种，是Her-2基因突变阳性这一人表皮生长因子的特异性抑制剂，它因特异性强，不良反应轻微等益处，在Her-2基因突变阳性的乳腺癌患者的治疗过程中体现出了较好的治疗效果，使患者总体生存率得到延长。本文将从该药物化学理化性质、化学药理作用、化学作用机制、临床应用四个方面对其在乳腺癌中的研究进展进行论述

[关键词]曲妥珠单抗；靶向药物；临床应用；不良反应；乳腺癌；Her-2基因突变阳性

1曲妥珠单抗药物化学成分理化性质及特点

曲妥珠单抗：它是首个以Her-2作为靶点的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，化学分子式：C10H14N6O5，分子量：298.25536，其化学活性成分是曲妥珠单抗，为白色至淡黄色冻干粉末剂。对其采取稀释的方法配制成无色或淡淡黄色澄清或微乳光颜色的溶液，溶液制作时严格遵循无菌操作，配置完毕的溶液可以使用好多次，保证其浓度为21mg/mL，pH值约为6.0。已经配备结束的溶液超过28天后不能应用果断丢弃，禁止继续应用。供给乳腺癌患者静脉输注时应用，切记一定禁止静脉推注或静脉快速注射防止出现危险。输注前临床医护人员也应先目测观察有无颗粒产生和变色点异常现象。在输液过程中对于有自觉不适症状的乳腺癌患者应及时前去询问患者给予调缓输注输液速度的同时也应格外留意这类患者，以免出现严重不良后果。另外这一靶向药物在配伍时还应注意使用聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋未观察到本品失效。不能拿5%的葡萄糖溶液来配伍，因为其可致使蛋白发生聚集反应。在稀释液中其含有1.1%苯甲醇的20mL灭菌注射用水(以下称稀释液)。溶剂为：灭菌注射用水，包含1.1%苯乙醇作为防腐剂，均为无色液体。其赋形剂包括：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，a,a-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。其次，曲妥珠单抗它是在无菌培养基中的哺乳动物中国仓鼠卵巢细胞CHO所产生的，在这一个过程中包括特定的杀灭病毒和消灭去除这两步操作步骤[1]。研究人员们在这一处理阶段过程中分别用的是亲和色谱法以及离子相互交换两种方法。

2曲妥珠单抗药物化学药理作用

本药品主要适应症为Her-2基因突变阳性的早期乳腺癌患者和转移性乳腺癌患者。治疗Her-2基因突变阳性的早期乳腺癌患者时针对于患者已在外科行手术切除治疗、并采取蒽环类化学治疗药辅佐化疗和行放射治疗之后的单药辅助治疗，或者说是给予多柔比星脂质体联合环磷酰胺两种药物相结合的化学治疗方案然后后续添加本品和白蛋白紫杉醇组合连结起来辅助更好的为患者治疗。另外，治疗转移性乳腺癌患者时作为单一药物治疗该患者在继往治疗过程中已经接受过一个或者多种化学治疗方案的转移性乳腺癌。在应用本药品治疗前，一定要进行Her-2检测，因为Her-2基因突变阳性是一个至关重要的靶点，通过静脉输注给药。对于乳腺癌患者依然选择21天一周期的用药策略，初始采用剂量为8mg/kg，随后按6mg/kg，轮回期限为21天。后续继续重复6mg/kg，患者在接受用药时临床医生工作者应严格将输注时间掌握在90分钟为宜。另外如果患者在第一次用药时无不良反应发生那么在以后治疗过程中临床医生可以将输注时间掌握在30分钟。考虑到曲妥珠单抗具有心脏毒性副作用，建议在准备给患者应用前告知乳腺癌患者先行心脏彩超检查观测左室射血分数(LVEF)，并且在治疗过程中，也需要动态密切监测[2]。当心脏彩超检查完毕提示左室射血分数(LVEF)相对于还未进行治疗前绝对值下降≧16%时，停止使用本药品至少4周，并且嘱咐患者每4个星期前往门诊做心脏彩超一次，确保乳腺癌患者在积极接受治疗过程的同时保证其安全性。

3曲妥珠单抗药物化学作用机制

曲妥珠单抗该化学药物，它是人类的一种单克隆抗体，可通过结合细胞外的Her-2邻膜表面部位来激活一系列的信号传达通路，进而抑制Her-2依赖性恶性肿瘤细胞的增长繁殖与生存存活，减少正常免疫细胞的凋亡以进一步维持人体免疫调节平衡[3]。Her-2是表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶家族(EGFR，也称为Erbb)的成员，位于17q21的c-erbB2基因编码的有酪氨酸激酶活性的一种跨膜糖蛋白。Erbb受体是发育中的胚胎和成体组织中细胞增殖和分化的重要介质，它们不恰当的激活导致乳腺癌的发展与其严重程度息息相关，Her-2的固定构象，类似于配体激活状态，并显示Her-2在没有直接配体的情况下与其他Erbb受体相互作用捆绑。Erbb受体由约630个氨基酸组成的胞外区域组成，包含4个氨基酸结构域，分别为两个结构域单元的串联重复序列、一个膜跨区和一个胞质酪氨酸激酶[4]。配体与细胞外区结合，引起受体二聚化和细胞质激酶活化，进而导致下游信号通路的自体磷酸化和启动。当配基与相应受体相结合表达后，酪氨酸激酶也就可能被同源或不同源二聚体来诱导激活发生作用。HER2受体的胞外部位其他受体格外有所不同，前者有一种类似配基处于活跃状态的一种结构形象，在配基基因损伤缺陷的情况下允许其形成二聚体，当受体一旦被启动，信号传导通路一系列级联反应就可促进肿瘤细胞的长大和提高其存活。曲妥珠单抗靶向药正因本身带有的抗原具有这种可以特异性相结合的着位点，可与Her-2受体的胞外近膜区域结合，从而防止胞内酪氨酸激酶产生活化。其机制主要是通过阻碍Her-2受体二聚体的形成、受体通过内部消化作用被破坏增多、抑制胞外部位的脱落而完成。再者，激活自身抗体依赖的细胞毒性效应，杀灭肿瘤细胞抑制其活动。另外，本品还可通过下调血管内生长因子，抑制乳腺癌恶性肿瘤内组织血管及细胞的倍数生长。

4曲妥珠单抗治疗

Her-2基因突变阳性乳腺癌临床应用乳腺癌是现阶段女性同胞中最常见的癌症，也是目前世界癌症中导致死亡的主要原因。乳腺癌现在被认为是一种多种拥有属性的疾病，包括各种生物因素和相关的临床结果。肿瘤细胞中是否有人类表皮生长因子受体-2(Her-2)和激素受体表达决定了治疗过程和预后[5]。从生物学角度来看，乳腺癌Her-2基因突变阳性的患者，预后并不可观，并且更有可能转移[6]。就目前来看Her-2基因突变阳性的女性乳腺癌患者被认为是一种侵袭性亚型的癌症，具有较高的复发率和较差的结果，但Her-2靶向治疗的发展提供了治疗选择。曲妥珠单抗靶向治疗药物是人源化的单克隆抗体，针对Her-2胞外区域的不同区域。在第三阶段试验中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛的联合使用，与曲妥珠单抗、安慰剂和多西他赛相比，中位无进展生存期(mPFS；18.7个月，95%CI，17~22)有了显著改善(12.4个月，10~14；危害率[HR]，0.69；95%CI，0.59~0.81)Her-2阳性转移性乳腺癌(mbc)患者中位生存期(57.1个月vs40.8个月；HR，0.69；0.58~0.82)，无化疗或生物治疗[7]。在疾病进展过程中，患者可以使用抗体药物结合物(ADC)曲妥珠单抗(T-dm1)进行治疗，这是标准的二线治疗[8]。T-dm1包含3.0~3.6分子的曲妥珠单抗，一种微管抑制剂，通过不分裂的硫醚连接剂与曲妥珠单抗结合[9]。T-dm1的安全性和有效性已经作为二线治疗或以后的两个三期临床试验进行了测试[10]。在关键的emilia试验中，与帕妥珠单抗、拉帕替尼和卡培他滨联合用药相比，T-dm1能显著改善局部晚期Her-2阳性或转移性乳腺癌患者的mPFS(9.6个月vs6.4个月；HR，0.65；95%CI，0.55~0.77；p＜0.001)和MOS(30.9个月vs25.1个月；HR，0.68；0.55~0.85；p＜0.001)，并且无新增的不良反应出现。这均证明了与继续单抗治疗相比，双抗联用可在二线治疗中有更大的获益。研究发现，Her-2这一基本信号通路的启动可抑制雌激素受体(ER)的表达水平，它在降低表达水平的同时反而增加雌激素受体(ER)的磷酸化作用，即使在缺乏雌激素存在的情况下仍可继续运转；而Her-2另一种介导雌激素受体(ER)信号通路激活的方式则是在干扰雌激素受体(ER)与其共抑制子相互作用的情况下，同时招募雌激素受体(ER)的共激活子，从而达到激活ER介导的转录通路的目的[11]。在细胞水平的研究中，学者们将Her-2靶向阻滞剂转染于对三苯氧胺抵抗的人体中与机体共存的乳腺癌恶性细胞，发现这种内分泌抵抗作用得到了翻转，因此从而证明了Her-2这一传导通路在乳腺癌细胞产生内分泌耐药性中发挥了极其重要作用[12]。由此可见，不仅是Her-2基因的过度表达可诱发形成内分泌的耐药，研究表明雌激素受体(ER)同样可通过下游信号通路增加Her-2的抗药性。之所以给予采用内分泌药物支持治疗对于身患Her-2分子分型基因突变阳性的乳腺癌患者是因为雌激素受体(ER)信号传导路径与Her-2基因突变阳性这一条信号途径之间存在着错综复杂的作用关系。而且至关重要的是，如果研究者们恰在相同统一时间内同时阻断并扰乱雌激素受体(ER)与Her-2相关的信号途径，那么就极有可能足以将内分泌的药物治疗所造成产生的耐药特性给完美克服[13]。在现如今的临床医生实际工作当中习惯于采用组合药物的方式给予乳腺癌人群患者适宜的治疗方案。比如说将芳香化酶抑制剂与曲妥珠单抗靶向药联合采纳起来治疗Her-2基因突变阳性晚期乳腺癌，经研究数据表明，来曲唑联合曲妥珠单抗治疗Her-2基因突变阳性晚期乳腺癌的总有效率为26%，临床收益率为52%；另外，研究人员表示在给予两组患者曲妥珠单抗联合阿那曲唑片与单用阿那曲唑片治疗后，两种药物相结合治疗组的临床总获益率对于单用一种药物治疗组更具有略胜一筹的效果。临床上就目前那些已经明确确诊诊断为Her-2基因突变阳性的乳腺癌女性患者，以曲妥珠单为首要基础的外加联合化学辅助治疗手段无疑依旧是现临床工作人员们常常选择的治疗方案。第二种治疗Her-2基因突变阳性乳腺癌的单克隆抗体，帕妥珠单抗，其关键点在于对于控制并阻碍Her-2基因突变阳性和Her-2基因突变强阳性发生不同源二聚体化发挥出了较强的优势性，并且其与曲妥珠单抗之间相互掺和来弥补各对方的不足，两者之间的相互作用对于Her-2基因突变阳性的女性乳腺癌患者可进一步产生更有效更强大的双重抑制作用扩大两者之间共同的优势从而使其对患者的益处发挥到极致。然而对于患者来说更为可观的一点是因为帕妥珠单抗的分子结构相对于曲妥珠单抗来讲可以说是沧海一粟，其由于分子结构渺小的缘故这就使得可以突破血-脑屏障进行自由顺利出入，因此对于那些晚期女性乳腺癌且已有脑转移伴随症状的患者来说是一福音，常常是临床乳腺癌脑转移患者的第一选择靶向治疗化学药物。另外针对于那些及早发现早期就确诊Her-2基因突变阳性的乳腺癌患者，帕妥珠单抗仍然备受欢迎选择此药给予适当处置同样获得了良好一致的评价。研究发现，对于在早期就确诊的Her-2基因突变阳性的乳腺癌女性患者，在确保安全下选择曲妥珠单抗药物治疗的基础上辅佐帕妥珠单抗靶向药临床疗效明显高于曲妥珠单抗靶向药物自身或者说曲妥珠单抗联合白蛋白紫杉醇的临床疗效，然而在积极配合临床医生接受治疗的患者即使出现轻微的不良反应也不至于令人过于紧张担忧，整体治疗效果可见显著。再者当乳腺癌患者只是单纯确诊诊断乳腺癌而还未发生伴随其他部位的转移比如脑转移时，那么及早给予应用帕妥珠单抗这一靶向药还可以在很大程度上阻断其向中枢神经的蔓延进展，不仅更加显著的的提高乳腺癌患者的疗效而且还可以帮助患者拥有更长远的生存期限来维持家庭的完整，同时也使患者拥有更好的心态去接受挑战并在抗癌路上走的更远[14]。经结果证实，在不论期别的早晚在自身伴有Her-2基因突变阳性的乳腺癌患者中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗相辅相成强强联合治疗方案越来越彰显着不可逾越的一线地位。

5小结

现阶段，曲妥珠单抗药物不仅在控制早期乳腺癌恶性肿瘤方面应用普遍，而且还用于治疗转移性乳腺癌等，疗效显著且不良反应相对较少。考虑到曲妥珠单抗具有心脏毒性这个副作用，因此我们在临床使用过程中不能随意增加药物剂量甚至缩短输注时间。恰当使用曲妥珠单抗是相对安全的，凡事皆具两面性，药物亦如此，长期使用曲妥珠单抗也会引发许多不良并发症，目前对于曲妥珠单抗所致的心脏毒性反应以及耐药性还没有更为有效的筛选和处置方法，因此对乳腺癌患者要进行及时个体化密切关注和监护。由此可见，曲妥珠单抗在临床实际应用中充分发挥重大作用的同时还仍需专家学者们进一步探索研究，避免耐药性的过早产生及不良反应的发生，以期进一步更好的指导临床。

作者：何新梅 刘媛媛 单位：佳木斯大学附属第一医院放化疗科